CN101874785A - 盐酸沃尼妙林肠溶微丸的配方及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了盐酸沃尼妙林肠溶微丸的配方及其制备方法。其中盐酸沃尼妙林肠溶微丸的配方中包衣液采用丙烯酸树脂水分散体，并选用水作为溶剂，改变了现有树脂包衣液中选用高浓度酒精作为溶剂的方法，在降低成本的同时，克服了包衣过程中因大量酒精挥发造成对环境的影响的缺点，盐酸沃尼妙林肠溶微丸的制备过程包括盐酸沃尼妙林载药素丸的制备、包衣液的配制以及盐酸沃尼妙林包衣的制备，该方法通过挤出—滚圆工艺程序，解决了流化床一步制粒法颗粒粗糙、疏松，粒径范围大、粉尘多的缺点，本发明制备的微丸粒径均匀且分布范围较窄，有利于包衣液对颗粒的均匀饱和，提高了掩味效果。

Description

盐酸沃尼妙林肠溶微丸的配方及其制备方法

技术领域

本发明涉及动物专用截短侧耳素类抗生素盐酸沃尼妙林的制备领域，尤其涉及盐酸沃尼妙林包衣颗粒的制备。

背景技术

微丸是指直径小于2.5mm的各类丸剂，可根据不同需要将其制备成缓释或控释制剂，也可进一步压制成片剂、胶囊剂等。缓控释微丸作为多单元型给药系统的新成员，以其特有的优越性，成为近年来缓控释制剂研究的热点。与一单元型给药系统(如片剂)相比，微丸具有如下优点：1、体内吸收的个体间差异性小，吸收动力学重现性好；2、生物利用度高，对胃肠道的刺激性小；3、可得到理想的释药速率，达到预期的血药浓度，取得理想的疗效；4、准确预测药物释放动力学，且重现性好；5、适合复方制剂的配伍，改善药物稳定性，提高疗效，降低不良反应，便于质量控制和含量测定。国外对微丸的研究起步较早，目前已开发出了大量质量可靠，疗效确切的产品，如吲哚美辛缓释胶囊。国内对微丸的研究起步则相对较晚，但通过近年来的深入研究，到目前为止，也开发出了不少社会公认的优质产品，如头孢克洛缓释胶囊等。

专利申请号为200910074859.6的中国专利公开了盐酸沃尼妙林包衣颗粒的制备方法，该方法是通过流化床一步制粒，使盐酸沃尼妙林与填充物共同形成粒径在125微米～250微米之间的颗粒，然后再进行包衣，以达到掩盖盐酸沃尼妙林不良药味的目地。但是，由该方法制备的微丸的颗粒粒径范围较广，细粉多，不利于包衣液对颗粒的均匀包合，掩味效果有一定的局限性，并且该方法选用的包衣液制备的盐酸沃尼妙林微丸颗粒在畜禽胃部可以溶解释放，对胃粘膜有强烈的刺激作用，长期使用容易导致胃粘膜充血、溃疡、出血等副作用，且易引起呕吐，厌食等反应，影响畜禽的采食量。另外，该专利中包衣液成膜材料涉及的树脂均需用65％以上的乙醇溶液溶解，实际生产中给环境评估和安全带来较大的影响。

发明内容

本发明提供了一种盐酸沃尼妙林肠溶微丸的配方及其制备方法。

本发明一方面提供了一种盐酸沃尼妙林肠溶微丸的配方，该盐酸沃尼妙林肠溶微丸包括以下组分，

盐酸沃尼妙林载药素丸主辅原料各组分的重量比为：

盐酸沃尼妙林：10％～50％；

淀粉：30％～60％；

微晶纤维素：15％～20％；

羧甲基淀粉钠：5％～10％。

其中盐酸沃尼妙林优选15％，更优选45％。

包衣液各组分占固体物质的重量比为：

丙烯酸树脂水分散体：25％～65％；

柠檬酸三乙酯：5％～8％；

滑石粉：25％～50％；

乳化剂：2％～3％

溶剂为水。

其中，丙烯酸树脂水分散体中甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的比例为5∶5～3∶7，优选甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的比例为5∶5。

该乳化剂可以包括甘油硬脂酸酯、脂肪酸单甘油脂、蔗糖酯、山梨糖醇脂、大豆磷脂、月桂酸单甘油酯和丙二醇脂肪酸酯中的一种或几种组合物，优选甘油硬脂酸酯。

盐酸沃尼妙林载药素丸中还可以进一步包括润湿剂，该润湿剂可以包括甘油。

本发明的另一方面提供了一种制备盐酸沃尼妙林肠溶微丸的方法，包括盐酸沃尼妙林载药素丸的制备、包衣液的配制以及盐酸沃尼妙林包衣过程，盐酸沃尼妙林载药素丸的制备包括以下步骤，按重量比称取主辅原料：

盐酸沃尼妙林：10％～50％；

淀粉：30％～60％；

微晶纤维素：15％～20％；

羧甲基淀粉钠：5％～10％；

其中盐酸沃尼妙林优选15％，更优选45％。

将主辅原料过100目筛并按配方配比混匀，加适量润湿剂制备软材，经孔径0.6mm的机筛板挤出，条状物料置滚圆机内调节转速500r/min～1200r/min和滚圆时间5min～8min，使颗粒完全滚圆，取出素丸烘干，经热处理后筛分出30目～40目间的素丸；

包衣液的配制包括以下步骤，将丙烯酸树脂水分散体：25％～65％加入到占溶液总体积20％的水中，搅均，作为A相，将柠檬酸三乙酯：5％～8％、乳化剂：2％～3％和滑石粉：25％～50％加入到占溶液总体积80％的水中，用高剪切匀浆机20000r/min匀化5min，作为B相；再将B相缓缓倒入A相，慢速搅匀30min，经80目筛网过滤，即得；

盐酸沃尼妙林包衣过程包括以下步骤，将盐酸沃尼妙林载药素丸置于流化床内，进风温度控制在50℃～60℃，当出风温度达到38℃时，开始加入包衣液包衣，直至配方量的包衣液全部用完，包衣过程完成后继续流化干燥20min即得。

其中，丙烯酸树脂水分散体中甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的比例为5∶5～3∶7，优选甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的比例为5∶5。

该乳化剂优选甘油硬脂酸酯、脂肪酸单甘油脂、蔗糖酯、山梨糖醇脂、大豆磷脂、月桂酸单甘油酯和丙二醇脂肪酸酯中的一种或几种组合物，优选甘油硬脂酸酯。。

盐酸沃尼妙林载药素丸中还可以进一步包括润湿剂，该润湿剂优选甘油。

该盐酸沃尼妙林肠溶微丸的粒径为30目～40目，产率为80％～96％。

本发明采用丙烯酸树脂水分散体包衣液对盐酸沃尼妙林肠溶微丸进行包衣处理，是专门针对猪研制的，经包衣后，不仅掩盖了盐酸沃尼妙林的苦味异味，具有防吸湿作用，提高了药物的稳定性。

在包衣液的配方中选用水作为溶剂，克服了现有技术中用树脂进行包衣采用高浓度酒精作为溶剂的缺点，同时降低了成本，最大程度的降低了包衣过程中因大量酒精挥发造成对环境的影响，

而且该药物在猪胃部达到零释放或仅有少量释放，最大程度的减低了因药物刺激引起的厌食、呕吐等不良反应，肠道的靶向释放，提高了药物的生物利用度和药效。

在制备方法方面，通过挤出—滚圆工艺程序，解决了流化床一步制粒法颗粒粗糙、疏松，粒径范围大、粉尘多的缺点，制备的微丸粒径均匀且分布范围较窄，有利于包衣液对颗粒的均匀饱和，使掩味效果提高。

附图说明

图1为不同测定装置对盐酸沃尼妙林肠溶微丸药物释放的影响

图2为不同溶出转速对盐酸沃尼妙林肠溶微丸药物释放的影响

图3为盐酸沃尼妙林肠溶微丸的释放度的影响。

具体实施方式

下面根据具体实施例详细介绍本发明，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。

实施例一：10％盐酸沃尼妙林肠溶微丸的制备

1、盐酸沃尼妙林载药素丸主药及辅料各组分按重量比为：

盐酸沃尼妙林：10％

淀粉：55％

微晶纤维素：20％

羧甲基淀粉钠：10％

2、肠溶包衣液各组分占固体物质的重量比为：

甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的比例：5∶5；30％

柠檬酸三乙酯：5％

滑石粉：25％

甘油硬脂酸酯：3％

纯化水适量。

3、素丸颗粒的制备

将主药及辅料过100目筛并按配方配比混匀，加适量纯化水制备软材，经孔径0.6mm的挤出机筛板挤出，条状物料置滚圆机内调节转速800r/min和滚圆时间6min，使颗粒完全滚圆。取出素丸烘干，经热处理后筛分出30～40目间的素丸。

4、包衣液的配制

将配方量的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯水分散体加入约占溶液总体积20％的水中搅匀，作为A相；将柠檬酸三乙酯、甘油硬脂酸酯和滑石粉加入剩余的水中，用高剪切匀浆机20000r/min匀化5min，作为B相；再将B相缓缓倒入A相，慢速搅匀30min，经80目筛网过滤，即得丙烯酸树脂水分散体包衣液。

5、盐酸沃尼妙林包衣过程

将盐酸沃尼妙林载药素丸置于流化床内，进风温度控制在55℃，当出风温度达到38℃时，开始加入包衣液包衣，直至配方量的包衣液全部用完。包衣过程完成后继续流化干燥20min即得。

实施例二：25％盐酸沃尼妙林肠溶微丸的制备

1、盐酸沃尼妙林载药素丸主药及辅料各组分按重量比为：

盐酸沃尼妙林：25％

淀粉：45％

微晶纤维素：20％

羧甲基淀粉钠：5％

2、肠溶包衣液各组分占固体物质的重量比为：

甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的比例：5∶5；30％

柠檬酸三乙酯：5％

滑石粉：25％

甘油硬脂酸酯：3％

纯化水适量。

3、素丸颗粒的制备

将主药及辅料过100目筛并按配方配比混匀，加适量纯化水制备软材，经孔径0.6mm的挤出机筛板挤出，条状物料置滚圆机内调节转速1200r/min和滚圆时8min，使颗粒完全滚圆。取出素丸烘干，经热处理后筛分出30～40目间的素丸。

4、包衣液的配制

将配方量的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯水分散体加入约占溶液总体积20％的水中搅匀，作为A相；将柠檬酸三乙酯、甘油硬脂酸酯和滑石粉加入剩余的水中，用高剪切匀浆机20000r/min匀化5min，作为B相；再将B相缓缓倒入A相，慢速搅匀30min，经80目筛网过滤，即得丙烯酸树脂水分散体包衣液。

5、盐酸沃尼妙林包衣过程

将盐酸沃尼妙林载药素丸置于流化床内，进风温度控制在60℃，当出风温度达到38℃时，开始加入包衣液包衣，直至配方量的包衣液全部用完。包衣过程完成后继续流化干燥20min即得。

实施例三：45％盐酸沃尼妙林肠溶微丸的制备

1、盐酸沃尼妙林载药素丸主药及辅料各组分按重量比为：

盐酸沃尼妙林：45％

淀粉：25％

微晶纤维素：20％

羧甲基淀粉钠：5％

2、肠溶包衣液各组分占固体物质的重量比为：

甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的比例：5∶5；30％

柠檬酸三乙酯：5％

滑石粉：25％

甘油硬脂酸酯：3％

纯化水适量。

3、素丸颗粒的制备

将主药及辅料过100目筛并按配方配比混匀，加适量纯化水制备软材，经孔径0.6mm的挤出机筛板挤出，条状物料置滚圆机内调节转速600r/min和滚圆时间5min，使颗粒完全滚圆。取出素丸烘干，经热处理后筛分出30～40目间的素丸。

4、包衣液的配制

将配方量的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯水分散体加入约占溶液总体积20％的水中搅匀，作为A相；将柠檬酸三乙酯、甘油硬脂酸酯和滑石粉加入剩余的水中，用高剪切匀浆机20000r/min匀化5min，作为B相；再将B相缓缓倒入A相，慢速搅匀30min，经80目筛网过滤，即得丙烯酸树脂水分散体包衣液。

5、盐酸沃尼妙林包衣过程

将盐酸沃尼妙林载药素丸置于流化床内，进风温度控制在60℃，当出风温度达到38℃时，开始加入包衣液包衣，直至配方量的包衣液全部用完。包衣过程完成后继续流化干燥20min即得。

实施例四：50％盐酸沃尼妙林肠溶微丸的制备

1、盐酸沃尼妙林载药素丸主药及辅料各组分按重量比为：

盐酸沃尼妙林：50％

淀粉：20％

微晶纤维素：20％

羧甲基淀粉钠：5％

2、肠溶包衣液各组分占固体物质的重量比为：

甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的比例：5∶5；30％

柠檬酸三乙酯：5％

滑石粉：25％

甘油硬脂酸酯：3％

纯化水适量。

3、素丸颗粒的制备

将主药及辅料过100目筛并按配方配比混匀，加适量纯化水制备软材，经孔径0.6mm的挤出机筛板挤出，条状物料置滚圆机内调节转速600r/min和滚圆时间5min，使颗粒完全滚圆。取出素丸烘干，经热处理后筛分出30～40目间的素丸。

4、包衣液的配制

将配方量的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯水分散体加入约占溶液总体积20％的水中搅匀，作为A相；将柠檬酸三乙酯、甘油硬脂酸酯和滑石粉加入剩余的水中，用高剪切匀浆机20000r/min匀化5min，作为B相；再将B相缓缓倒入A相，慢速搅匀30min，经80目筛网过滤，即得丙烯酸树脂水分散体包衣液。

5、盐酸沃尼妙林包衣过程

将盐酸沃尼妙林载药素丸置于流化床内，进风温度控制在60℃，当出风温度达到38℃时，开始加入包衣液包衣，直至配方量的包衣液全部用完。包衣过程完成后继续流化干燥20min即得。

为了进一步的解释本发明，以下结合附图和实验数据进行说明。

试验一：盐酸沃尼妙林肠溶微丸释放度测定

1释放度测定条件的选择

1.1释放介质的选择

根据《中国兽药典》2005版二部附录中肠溶制剂释放度测定方法，选取0.1mol/L盐酸溶液和pH6.8磷酸盐缓冲液为溶剂进行盐酸沃尼妙林溶解度试验，以是否满足漏槽条件为指标，进行释放介质的选择。

1.2测定装置的选择

将制得的盐酸沃尼妙林肠溶微丸分别采用《中国兽药典》2005年版溶出度方法中的转篮法与桨法装置，按照《中国兽药典》2005年版二部附录中肠溶制剂释放度测定方法进行盐酸沃尼妙林肠溶微丸释放度测定，以药物的释放情况为指标，进行测定方法的选择。

1.3溶出转速的选择

按照《中国兽药典》2005版二部附录中肠溶制剂释释放度测定法，采用溶出度测定法中的桨法装置，分别设定转速为50r/min、100r/min和150r/min，以药物的释放情况为指标，进行溶出转速的选择。

1.4释放介质的稳定性

取一定量盐酸沃尼妙林原料，分别用0.1mol/L盐酸溶液和pH6.8的磷酸盐缓冲液溶解并稀释成0.8mg/mL的相应样品溶液，置37℃水浴中，于0h、1h、2h、4h、6h和8h进样5μL，记录色谱图峰面积，考察盐酸沃尼妙林在不同pH介质中的稳定性。

2样品释放度测定

2.1酸中释放度测定

采用溶出度测定法，根据《中国兽药典》2005版桨法的装置，量取脱气人工胃液，0.1mol/L盐酸溶液，900mL，加温使溶液温度保持在37±0.5℃，调整转速100r/min，待其稳定后，准确称取盐酸沃尼妙林肠溶微丸600mg，分别置于溶出杯中，开动仪器运转2小时，立即在规定取样点吸取溶液5mL，0.22μm微孔滤膜过滤，弃去初滤液，取续滤液，测定溶出介质中盐酸沃尼妙林的浓度，计算不同时间的累积释放百分率(Q)，计算公式如下：

$Q=\frac{C_{n}V+\underset{i=1}{\overset{n-1}{\mathrm{\Σ}}}{C}_i{V}_i}{W\×P}\×100\%$

C_i、C_n：溶出介质中药物的浓度；V_i：取出介质的体积

V：溶出介质的总体积；W：加入微丸的重量；P：微丸中药物的百分含量。

2.2缓冲液中释放度测定

弃去上述各容器中的酸液，立即加入人工肠液，pH6.8磷酸盐缓冲液，900mL，更换介质在5min内完成，开动仪器继续运转45min，按规定分别于0.25h、0.5h、1h、2h和3h吸取溶液5mL，并即时补充同温同体积的新鲜介质5mL，0.22μm微孔滤膜过滤，弃去初滤液，取续滤液测定溶出介质中盐酸沃尼妙林的浓度，计算不同时间的累积释放百分率(Q)。计算公式如下：

$Q=\frac{C_{n}V+\underset{i=1}{\overset{n-1}{\mathrm{\Σ}}}{C}_i{V}_i}{W\×P}\×100\%$

C_i、C_n：溶出介质中药物的浓度；V_i：取出介质的体积

V：溶出介质的总体积；W：加入微丸的重量；P：微丸中药物的百分含量。

3释放度测定条件选择结果

3.1释放介质的选择

盐酸沃尼妙林溶解度试验结果表明，盐酸沃尼妙林在0.1mol/L盐酸溶液和pH6.8磷酸盐缓冲液中溶解度均大于10mg/mL，满足漏槽条件，溶解度大于1mg/mL，故选择其为释放介质。

3.2测定装置的选择

不同测定装置对盐酸沃尼妙林肠溶微丸药物释放的影响结果见图1。从图1可以看出，转篮法与桨法对包衣微丸释药影响差异不明显。由于本发明中制备的微丸粒径较小，采用转篮法进行溶出试验后，部分微丸容易卡在转篮上，不便于清洗，故本发明采用桨法装置进行盐酸沃尼妙林肠溶微丸释放度的测定。

3.3溶出转速的选择

不同溶出转速对盐酸沃尼妙林肠溶微丸药物释放的影响结果见图2。由图2可知，随着转速的提高，包衣微丸释药有少许加快，但差异不明显，故本发明选择中间转速100r/min。

3.4溶液稳定性

盐酸沃尼妙林在不同pH介质溶液稳定性测定结果见表1和表2。结果显示上述两种样品溶液在8h内稳定性良好。

表10.1mol/L盐酸水溶液稳定性测定结果

表2pH6.8的磷酸盐缓冲液稳定性测定结果

4释放度考察结果见图3。

由图3可知，三个批次盐酸沃尼妙林肠溶微丸在0.1mol/L盐酸溶液中2h内没有溶出，在pH6.8磷酸盐缓冲液中45min内溶出度大于70％。

Claims (10)

1.一种盐酸沃尼妙林肠溶微丸，包括盐酸沃尼妙林载药素丸和包衣液，其特征在于，

盐酸沃尼妙林载药素丸各组分的重量比为：

盐酸沃尼妙林：10％～50％；

淀粉：30％～60％；

微晶纤维素：15％～20％；

羧甲基淀粉钠：5％～10％；

包衣液各组分占固体物质的重量比为：

丙烯酸树脂水分散体：25％～65％；

柠檬酸三乙酯：5％～8％；

滑石粉：25％～50％；

乳化剂：2％～3％

溶剂为水。

2.如权利要求1所述的盐酸沃尼妙林肠溶微丸，其特征在于，所述丙烯酸树脂水分散体中甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的比例为5∶5～3∶7。

3.如权利要求2所述的盐酸沃尼妙林肠溶微丸，其特征在于，所述丙烯酸树脂水分散体中甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的比例为5∶5。

4.如权利要求1所述的盐酸沃尼妙林肠溶微丸，其特征在于，所述盐酸沃尼妙林载药素丸中还可以进一步包括润湿剂，所述润湿剂为甘油。

5.如权利要求1至3择一所述的盐酸沃尼妙林肠溶微丸，其特征在于，所述包衣液中乳化剂为甘油硬脂酸酯、脂肪酸单甘油脂、蔗糖酯、山梨糖醇脂、大豆磷脂、月桂酸单甘油酯和丙二醇脂肪酸酯中的一种或几种组合物。

6.一种制备盐酸沃尼妙林肠溶微丸的方法，包括盐酸沃尼妙林载药素丸的制备、包衣液的配制以及盐酸沃尼妙林包衣，其特征在于，盐酸沃尼妙林载药素丸的制备包括以下步骤，按重量比称取主辅原料：

盐酸沃尼妙林：10％～50％；

淀粉：30％～60％；

微晶纤维素：15％～20％；

羧甲基淀粉钠：5％～10％；

将主辅原料过筛并按以上配方配比混匀，加适量甘油制备软材，挤出，滚圆，取出素丸烘干，经热处理后筛分出素丸；

包衣液的配制包括以下步骤，将重量比为25％～65％的丙烯酸树脂水分散体加入到占溶液总体积10％～30％的水中搅均，作为A相，将重量比如下的各组分：柠檬酸三乙酯：5％～8％、乳化剂：2％～3％和滑石粉：25％～50％加入到余量水中，匀化，作为B相；再将B相缓缓倒入A相，慢速搅匀，过筛，即得；

盐酸沃尼妙林包衣过程包括以下步骤，将盐酸沃尼妙林载药素丸置于流化床内，进风温度控制在50℃～60℃，当出风温度达到38℃时，开始加入包衣液包衣，直至配方量的包衣液全部用完，包衣完成后继续流化干燥即得。

7.如权利要求6所述的制备盐酸沃尼妙林肠溶微丸的方法，其特征在于，所述丙烯酸树脂水分散体中甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的比例为5∶5～3∶7。

8.如权利要求6所述的制备盐酸沃尼妙林肠溶微丸的方法，其特征在于，所述素丸制备过程中滚圆机的转速为500r/min～1200r/min。

9.如权利要求6所述的制备盐酸沃尼妙林肠溶微丸的方法，其特征在于：所述包衣液的配制过程中匀浆机转速为20000r/min。

10.如权利要求6所述的制备盐酸沃尼妙林肠溶微丸的方法，其特征在于：所述盐酸沃尼妙林肠溶微丸的粒径为30目～40目。

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