CN103751092A

CN103751092A - 一种盐酸沃尼妙林肠溶性固体分散体及其制备方法与应用

Info

Publication number: CN103751092A
Application number: CN201310750979.XA
Authority: CN
Inventors: 汤有志; 刘雅红; 陈良柱
Original assignee: South China Agricultural University
Current assignee: South China Agricultural University
Priority date: 2013-12-30
Filing date: 2013-12-30
Publication date: 2014-04-30
Anticipated expiration: 2033-12-30
Also published as: CN103751092B

Abstract

本发明属于动物专用抗菌药制剂技术领域，公开了一种盐酸沃尼妙林肠溶性固体分散体及其制备方法与应用。制备方法具体步骤为将盐酸沃尼妙林与肠溶性载体共溶于有机溶剂中，以溶剂法制得混合液产物，再用旋转蒸发仪去除有机溶剂，研磨过筛得盐酸沃尼妙林肠溶性固体分散体。按照本发明制备方法所得的盐酸沃尼妙林肠溶性固体分散体，可用于制备动物专用抗菌药预混剂。本发明制备方法原料成本低、生产设备简单，工艺操作简单，制得的盐酸沃尼妙林肠溶性固体分散体性质稳定、均匀性好、流动性大、无刺激性气味、无吸湿性，在酸性介质中释放量少，在缓冲盐介质中几乎能完全释放。

Description

一种盐酸沃尼妙林肠溶性固体分散体及其制备方法与应用

技术领域

本发明属于动物专用抗菌药制剂技术领域，具体涉及一种盐酸沃尼妙林肠溶性固体分散体及其制备方法与应用。

背景技术

盐酸沃尼妙林(Valnemulin)是截短侧耳素类(Pleuromutilin)衍生物，是继泰妙菌素后的又一种截短侧耳素类动物专用半合成抗菌药。盐酸沃尼妙林抗菌活性强，临床上用于治疗畜禽的感染性疾病，对猪支原体肺炎具有优异的防治效果，是治疗畜禽支原体病的首选药物。Norvatis公司的产品Econor于1999年获欧盟批准上市，被列为兽用处方药，用于预防治疗由猪肺炎支原体引起的猪地方性肺炎和由猪痢疾螺旋体感染引起的猪痢疾，是欧盟批准的第一个兽用药物预混剂。

盐酸沃尼妙林抗菌谱广，尤其对支原体属和螺旋体属高度敏感，此外其毒性低，不存在环境风险，在动物体内吸收迅速、分布广泛、生物利用度高，与现有抗菌药相比，不易产生耐药性，因而受到世界各国广泛关注。但盐酸沃尼妙林分子中的酰胺键在酸性条件下易水解，稳定性较差，吸湿性极强，不易保存，置于空气中几分钟即吸潮变粘，导致流动性差，影响拌料给药。此外盐酸沃尼妙林有很强刺激性气味，影响动物服药顺应性，给动物疾病防治带来极大不便。因而如何开发出稳定性好、易于保存、适口性好、稳定性高的盐酸沃尼妙林预混剂成为当前研究的重点。

固体分散体指药物以分子、胶态、微晶等形态均匀分散在固态载体物质中所形成的的分散体系。将药物制成固体分散体通常能增加难溶性药物的溶解度和释放速率、控制药物释放，因载体材料对药物具有包蔽作用，药物制成固体分散体后也可掩盖药物的不良嗅味、降低药物的刺激性、提高药物稳定性。以药物的固体分散体为原料制备预混剂，可提高预混剂中药物稳定性、降低预混剂中药物的刺激性气味。

发明内容

为了克服现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种盐酸沃尼妙林肠溶性固体分散体的制备方法，该方法生产周期短，生产成本低，操作简便，所需仪器设备简单；

本发明的另一目的在于提供上述制备方法制备得到的盐酸沃尼妙林肠溶性固体分散体，所述盐酸沃尼妙林肠溶性固体分散体具有较好的流动性，易于混饲给药，此外所述盐酸沃尼妙林肠溶性固体分散体克服了盐酸沃尼妙林适口性差、刺激性气味大、易吸潮水解的缺点；

本发明的再一目的在于提供上述盐酸沃尼妙林肠溶性固体分散体的应用。

本发明的目的通过下述技术方案实现：

一种盐酸沃尼妙林肠溶性固体分散体的制备方法，包括如下步骤：

（1）将盐酸沃尼妙林与肠溶性载体按重量比例混合均匀得到原料混合物；

（2）往原料混合物加入有机溶剂，充分搅拌使原料混合物完全溶解，得到盐酸沃尼妙林与肠溶性载体的混合物溶液；

（3）将步骤（2）所述混合物溶液在室温条件下搅拌，再于旋转蒸发仪减压蒸馏除去有机溶剂，得到固体产物；

（4）将步骤（3）所得固体产物研磨后过药筛，所得粉末状固体即为盐酸沃尼妙林肠溶性固体分散体。

步骤（1）所述盐酸沃尼妙林与肠溶性载体的重量比例为1：（1～9）；步骤（2）所述有机溶剂与所述原料混合物的用量比为每1g原料混合物加入10～20mL有机溶剂。

优选的，步骤（1）所述肠溶性载体为邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基纤维素、II号聚丙烯酸树脂或III号聚丙烯酸树脂中的一种以上；

更优选的，步骤（1）所述的肠溶性载体为II号聚丙烯酸树脂、或II号聚丙烯酸树脂与III号聚丙烯酸树脂重量比为2:1～10:1的混合物。

优选的，步骤（2）所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙醚、三氯甲烷、二氯甲烷、甲醇、乙醇或丙醇中的一种以上；

更优选的，步骤（2）所述有机溶剂为乙醇、或乙醇与二氯甲烷体积比为1:10～10:1的混合溶剂。

优选的，步骤（3）所述搅拌的持续时间为20～48小时；步骤（3）所述减压蒸馏的温度为35～80℃；

更优选的，步骤（3）所述搅拌的持续时间为20小时；步骤（3）所述减压蒸馏的温度为60℃。

优选的，步骤（4）所述药筛为100目药筛。

一种采用上述制备方法得到的盐酸沃尼妙林肠溶性固体分散体。

上述的盐酸沃尼妙林肠溶性固体分散体在制备动物专用抗菌药制剂中的应用；

所述盐酸沃尼妙林肠溶性固体分散体在制备动物专用抗菌药预混剂中的应用。

本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：

（1）本发明的制备方法条件温和，对设备要求不高。

（2）本发明制备方法所需原料总体价格便宜，生产过程中的试剂、原料等对设备腐蚀作用小，能够降低生产成本，具有很大的经济效益和社会效益，符合绿色生态和可持续发展的要求。

（3）本发明制得的盐酸沃尼妙林肠溶性固体分散体性质稳定、均一性好、流动性大、无刺激性气味、稳定性高，克服了盐酸沃尼妙林刺激性大、吸湿性强、空气中放置后流动性差等缺点。

（4）本发明制得的盐酸沃尼妙林肠溶性固体分散体在酸性介质中释放量少，同时在缓冲盐介质中能迅速完全释放，能有效防止口服给药时盐酸沃尼妙林在胃液中的水解。

附图说明

图1盐酸沃尼妙林肠溶性固体分散体在酸性介质中释放盐酸沃尼妙林色谱图。

图2盐酸沃尼妙林肠溶性固体分散体在缓冲盐介质中释放盐酸沃尼妙林色谱图。

具体实施方式

下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。

实施例1

一种盐酸沃尼妙林肠溶性固体分散体，其制备方法如下：

a）将1g盐酸沃尼妙林原料药与1g肠溶性载体进行搅拌混匀，制成药物-载体混合物；所述肠溶性载体为II号聚丙烯酸树脂与III号聚丙烯酸树脂按重量比为10:1配比的混合载体原料；

b）将上述药物-载体混合物加入40mL体积比为1:10的乙醇与二氯甲烷混合的有机溶剂中，搅拌使药物-载体混合物全溶，得到盐酸沃尼妙林与肠溶性载体的混合溶液；

c）将上述混合溶液室温下搅拌20小时后，在旋转蒸发仪上35℃水浴减压蒸馏除去有机溶剂，至有机溶剂挥发完全，得到块状半透明固体；

d）将上述半透明固体研磨后过100目药筛，得到粉末状的盐酸沃尼妙林肠溶性固体分散体，可直接用于预混剂制备。

所制得的盐酸沃尼妙林肠溶性固体分散体在酸性介质中2小时释放度为84.5%；在缓冲盐介质中2小时释放度为91.5%。

实施例2

一种盐酸沃尼妙林肠溶性固体分散体，其制备方法如下：

a）将1g盐酸沃尼妙林原料药与1g肠溶性载体进行搅拌混匀，制成药物-载体混合物；所述肠溶性载体为II号聚丙烯酸树脂与III号聚丙烯酸树脂按重量比为2:1配比的混合载体原料；

b）将上述药物-载体混合物加入20mL体积比为10:1的乙醇与二氯甲烷混合的有机溶剂中，搅拌使药物-载体混合物全溶，得到盐酸沃尼妙林与肠溶性载体的混合溶液；

所制得的盐酸沃尼妙林肠溶性固体分散体在酸性介质中2小时释放度为83.9%；在缓冲盐介质中2小时释放度为83.7%。

实施例3

一种盐酸沃尼妙林肠溶性固体分散体，其制备方法如下：

a）将1g盐酸沃尼妙林原料药与1g II号聚丙烯酸树脂进行搅拌混匀，制成药物-载体混合物；

b）将上述药物-载体混合物加入30mL体积比为1:1的乙醇与二氯甲烷混合的有机溶剂中，搅拌使药物-载体混合物全溶，得到盐酸沃尼妙林与肠溶性载体的混合溶液；

所制得的盐酸沃尼妙林肠溶性固体分散体在酸性介质中2小时释放度为83.2%；在缓冲盐介质中2小时释放度为89.7%。

实施例4

一种盐酸沃尼妙林肠溶性固体分散体，其制备方法如下：

c）将上述混合溶液室温下搅拌20小时后，在旋转蒸发仪上60℃水浴减压蒸馏除去有机溶剂，至有机溶剂挥发完全，得到块状半透明固体；

所制得的盐酸沃尼妙林肠溶性固体分散体在酸性介质中2小时释放度为80.5%；在缓冲盐介质中2小时释放度为98.1%。

实施例5

一种盐酸沃尼妙林肠溶性固体分散体，其制备方法如下：

c）将上述混合溶液室温下搅拌20小时后，在旋转蒸发仪上80℃水浴减压蒸馏除去有机溶剂，至有机溶剂挥发完全，得到块状半透明固体；

所制得的盐酸沃尼妙林肠溶性固体分散体在酸性介质中2小时释放度为81.7%；在缓冲盐介质中2小时释放度为99.2%。

实施例6

一种盐酸沃尼妙林肠溶性固体分散体，其制备方法如下：

a）将1g盐酸沃尼妙林原料药与3g II号聚丙烯酸树脂进行搅拌混匀，制成药物-载体混合物；

b）将上述药物-载体混合物加入60mL体积比为1:1的乙醇与二氯甲烷混合的有机溶剂中，搅拌使药物-载体混合物全溶，得到盐酸沃尼妙林与肠溶性载体的混合溶液；

c）将上述混合物溶液室温下搅拌20小时后，在旋转蒸发仪上60℃水浴减压蒸馏除去有机溶剂，至有机溶剂挥发完全，得到块状半透明固体；

所制得的盐酸沃尼妙林肠溶性固体分散体在酸性介质中2小时释放度为8.7%；在缓冲盐介质中2小时释放度为98.2%。

实施例7

一种盐酸沃尼妙林肠溶性固体分散体，其制备方法如下：

a）将1g盐酸沃尼妙林原料药与9g II号聚丙烯酸树脂进行搅拌混匀，制成药物-载体混合物；

b）将上述药物-载体混合物加入150mL体积比为1:1的乙醇与二氯甲烷混合的有机溶剂中，搅拌使药物-载体混合物全溶，得到盐酸沃尼妙林与肠溶性载体的混合溶液；

所制得的盐酸沃尼妙林肠溶性固体分散体在酸性介质中2小时释放度为10.5%；在缓冲盐介质中2小时释放度为85.0%。

盐酸沃尼妙林肠溶性固体分散体体外释放度试验

一、实验材料

1.主要试剂和药品

盐酸沃尼妙林肠溶性固体分散体(由实施例6制得)，盐酸沃尼妙林原料药，色谱纯乙腈，超纯水，磷酸氢二钠，磷酸二氢钾，盐酸，磷酸钠，磷酸。

2.主要实验设备

岛津LC-20A高效液相色谱仪，20μl平头微量进样器。

二、实验方法

1.盐酸沃尼妙林原料药高效液相色谱检测方法：

色谱条件：C18色谱柱，柱温室温，流动相为乙腈-磷酸盐(45:55)，磷酸盐为6.62mM磷酸氢二钠与63.97mM磷酸二氢钾，流动相配制后以磷酸调pH值至2.5，流速1.0ml/min，进样量20μl，检测波长210nm。

2.盐酸沃尼妙林肠溶性固体分散体体外释放度实验及结果：

以上色谱条件下，盐酸沃尼妙林保留时间为5.2min。

盐酸沃尼妙林肠溶性固体分散体体外释放度试验采用释放介质按2010版《中华人民共和国兽药典》规定配制，酸性介质为0.1mol/L盐酸，缓冲液为0.1mol/L盐酸与0.2mol/L磷酸钠按体积比3:1混合均匀(必要时用2mol/L盐酸或2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.8)。盐酸沃尼妙林肠溶性固体分散体置于释放介质中，均匀搅拌2小时，取样过0.22微米滤膜，注入液相色谱仪。

盐酸沃尼妙林肠溶性固体分散体在酸性介质中释放盐酸沃尼妙林的实验结果如图1所示，盐酸沃尼妙林肠溶性固体分散体在缓冲介质中释放盐酸沃尼妙林的实验结果如图2所示。

由图1及图2结果分析表明：制备的盐酸沃尼妙林肠溶性固体分散体其中的盐酸沃尼妙林在酸性介质中2小时内释放度低于10%，在缓冲盐介质中2小时内释放度高于90%，符合2010版《中华人民共和国兽药典》中对肠溶制剂的指导原则。且所制备的盐酸沃尼妙林肠溶性固体分散体性质稳定，流动性好，无刺鼻性气味。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种盐酸沃尼妙林肠溶性固体分散体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种盐酸沃尼妙林肠溶性固体分散体的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述盐酸沃尼妙林与肠溶性载体的重量比例为1：（1～9）；步骤（2）所述有机溶剂与所述原料混合物的用量比为每1g原料混合物加入10～20mL有机溶剂。

3.根据权利要求1所述的一种盐酸沃尼妙林肠溶性固体分散体的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述肠溶性载体为邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、羧甲基纤维素、II号聚丙烯酸树脂或III号聚丙烯酸树脂中的一种以上。

4.根据权利要求1所述的一种盐酸沃尼妙林肠溶性固体分散体的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述的肠溶性载体为II号聚丙烯酸树脂、或II号聚丙烯酸树脂与III号聚丙烯酸树脂重量比为2:1～10:1的混合物。

5.根据权利要求1所述的一种盐酸沃尼妙林肠溶性固体分散体的制备方法，其特征在于：步骤（2）所述有机溶剂为乙酸乙酯、乙醚、三氯甲烷、二氯甲烷、甲醇、乙醇或丙醇中的一种以上。

6.根据权利要求1所述的一种盐酸沃尼妙林肠溶性固体分散体的制备方法，其特征在于：步骤（2）所述有机溶剂为乙醇、或乙醇与二氯甲烷体积比为1:10～10:1的混合溶剂。

7.根据权利要求1所述的一种盐酸沃尼妙林肠溶性固体分散体的制备方法，其特征在于：步骤（3）所述搅拌的持续时间为20～48小时；步骤（3）所述减压蒸馏的温度为35～80℃；步骤（4）所述药筛为100目药筛。

8.一种根据权利要求1～7任一项所述的制备方法得到的盐酸沃尼妙林肠溶性固体分散体。

9.根据权利要求8所述的盐酸沃尼妙林肠溶性固体分散体在制备动物专用抗菌药制剂中的应用。

10.根据权利要求8所述的盐酸沃尼妙林肠溶性固体分散体在制备动物专用抗菌药预混剂中的应用。