CN101703464A - 一种高浓度长效多西环素注射液低有机溶媒的制备方法 - Google Patents
一种高浓度长效多西环素注射液低有机溶媒的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种高浓度多西环素注射液采用少量有机溶媒的制备方法，涉及一种高浓度多西环素注射液，所述高浓度多西环素注射液按质量百分比；多西环素、聚维酮、氯化镁、有机溶剂、偏重亚硫酸钠、加注射用水定容；(1)将聚维酮加入适量注射用水中加热至合适温度搅拌至完全溶解制成聚维酮水溶液；(2)将抗氧剂溶解于聚维酮水溶液于步骤1获取物中；(3)再将氯化镁溶解于溶液于步骤2获取物中；(4)将多西环素缓慢加入溶液步骤3获取物，降至温度15-25℃，加入有机溶剂搅拌至溶解完全；(5)加入乙醇胺调节至合适，用注射用水定容等步骤即得；本发明可以使用较少的有机溶媒即配成稳定的高浓度多西环素注射液，节约了生产成本。
Description
【技术领域】
本发明涉及一种高浓度多西环素注射液，特别涉及一种高浓度长效多西环素注射液低有机溶媒的制备方法。
【背景技术】
多西环素注射液是兽用抗生素注射液中使用最普遍的一种，在保证治疗有效的前提下，高浓度注射液由于其具有使用方便的优越性越来越受人们的亲睐，但是目前多西环素注射液普遍存在配制过程使用有机溶媒较高的情况，导致产品成本较高，而高浓度的多西环素注射液，有机溶媒在注射液中的含量则更高。与本专利较为接近的申请号为200810044667.6的专利涉及高浓度的多西环素注射液(以多西环素计10％-25％)，其使用的有机溶媒量为60％-70％，很明显减少有机溶媒的用量使成本得到降低。
参考文件
中国专利200810044667.6。
【发明内容】
本发明的目的在于提供一种高浓度多西环素注射液采用少量有机溶媒的制备方法，本发明人经过多年研究发现，通过加入药用辅料聚维酮和特有的配液顺序能够使用较少的有机溶剂即10-15％的有机溶媒就可以得到稳定、高浓度的多西环素注射液(以多西环素计10-20％)，有效地降低了成本。
本发明提供了一种高浓度多西环素注射液采用少量有机溶媒的制备方法，按质量百分比；
多西环素10～20％
聚维酮5～15％
氯化镁10～20％
有机溶剂10～15％
偏重亚硫酸钠0.2～1.0％
加注射用水定容，也就是余量为注射用水。
配制步骤如下：
(1)将聚维酮加入适量注射用水中加热至合适温度搅拌至完全溶解制成聚维酮水溶液。
(2)将抗氧剂溶解于聚维酮水溶液于步骤(1)获取物中；
(3)再将氯化镁溶解于溶液于步骤(2)获取物中；
(4)将多西环素缓慢加入溶液步骤(3)获取物中，降至温度15-25℃，加入有机溶剂搅拌至溶解完全；
(5)加入乙醇胺调节至合适pH2.5～6.0或7.5～9.0，用注射用水定容，过滤，灌装，灭菌，即得。
所述的高浓度长效多西环素注射液低有机溶媒的制备方法，所述的聚维酮为：PVPK17，PVPK30或PVPK90的任一，其加入量为5～15％(质量百分比)。
所述的高浓度长效多西环素注射液低有机溶媒的制备方法，所述的有机溶剂为：乙醇、丙二醇、2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、甘油甲缩醛、聚乙二醇的任一，其加入量为10～15％(质量百分比)。
所述的高浓度长效多西环素注射液低有机溶媒的制备方法，首先将聚维酮加入适量注射用水中加热至合适温度，温度范围为50-60℃，并且保持该温度直至氯化镁溶解后，加入多西环素搅拌，降温的温度范围为15-25℃；
所述的高浓度长效多西环素注射液低有机溶媒的制备方法，所述的抗氧剂偏重亚硫酸钠用量为0.2～1.0％，优选0.3～0.8％，更优选0.6％。
所述的高浓度长效多西环素注射液低有机溶媒的制备方法，所述的合适的pH值，其范围为2.5～6.0或7.5～9.0；需要说明的是多西环素为两性化合物，在水相较多的情况下，中性条件下几乎不溶解，偏酸或偏碱pH2.5～6.0或7.5～9.0溶解，并且样品稳定。
所述的高浓度长效多西环素注射液低有机溶媒的制备方法，所述的多西环素注射液的浓度，其范围为10～20％(质量百分比)；
所述的高浓度长效多西环素注射液低有机溶媒的制备方法，所述的多西环素注射液配制时使用的原料是采用盐酸多西环素(以多西环素计)折纯加入。
所述用于高浓度长效多西环素注射液低有机溶媒的应用。
所述用于高浓度长效多西环素注射液低有机溶媒的应用为注射液。
所述用于高浓度长效多西环素注射液低有机溶媒的应用适应于猪，注射用量为10～20mg/kg。
由于采用了上述技术方案，本发明具有如下有益效果：
本发明制备方法所得到的多西环素注射液浓度高，质量稳定，尤其是通过该配制方法能够使用较少的有机溶剂(10-15％)配成，有效地克服了现有该产品使用有机溶剂较多(60-75％)成本较高的缺点。
【具体实施方式】
通过下面的实施例可以更详细的解释本发明，本发明并不局限于下面的实施例；公开本发明的目的旨在保护本发明范围内的一切变化和改进；根据本发明的实质对本发明进行的简单改进或等同替换都属于本发明要求保护的范围；除非另有说明；本发明的百分数是质量百分比。
一种高浓度多西环素注射液采用少量有机溶媒的制备方法，其实现途径是将抗氧剂与氯化镁先后溶解于聚维酮溶液中，然后加入多西环素形成镁盐，再加入有机溶剂搅拌至溶解完全，乙醇胺调节至合适pH值后，注射用水定容得到质量稳定的多西环素注射液。
实施例1：制备10％多西环素注射液：
取5gPVPK30溶解于50ml 60℃注射用水中，加入偏重亚硫酸钠0.6g搅拌至完全溶解，加入氯化镁10g，搅拌至完全溶解，缓慢加入多西环素10g，15℃搅拌至混合均匀，加入乙醇10g搅拌至完全溶解，然后用乙醇胺调节pH至8.5，用注射用水定容至100ml，过滤灌封，10ml/支，灭菌，包装即得。
实施例2：制备10％多西环素注射液；
取5gPVPK30溶解于50ml 60℃注射用水中，加入偏重亚硫酸钠0.6g搅拌至完全溶解，加入氯化镁10g，搅拌至完全溶解，缓慢加入多西环素10g，15℃搅拌至混合均匀，加入乙醇10g搅拌至完全溶解，然后用乙醇胺调节pH至7.5，用注射用水定容至100ml，过滤灌封，10ml/支，灭菌，包装即得。
实施例3：制备10％多西环素注射液；
取5gPVPK30溶解于50ml 60℃注射用水中，加入偏重亚硫酸钠0.6g搅拌至完全溶解，加入氯化镁10g，搅拌至完全溶解，缓慢加入多西环素10g，15℃搅拌至混合均匀，加入乙醇10g搅拌至完全溶解，然后用乙醇胺调节pH至9.0，用注射用水定容至100ml，过滤灌封，10ml/支，灭菌，包装即得。
实施例4：制备10％多西环素注射液
取5gPVPK30溶解于50ml 60℃注射用水中，加入偏重亚硫酸钠0.6g搅拌至完全溶解，加入氯化镁10g，搅拌至完全溶解，缓慢加入多西环素10g，20℃搅拌至混合均匀，加入乙醇10g搅拌至完全溶解，然后用乙醇胺调节pH至2.5，用注射用水定容至100ml，过滤灌封，10ml/支，灭菌，包装即得。
实施例5：制备10％多西环素注射液
取5gPVPK30溶解于50ml 60℃注射用水中，加入偏重亚硫酸钠0.8g搅拌至完全溶解，加入氯化镁10g，搅拌至完全溶解，缓慢加入多西环素10g，25℃搅拌至混合均匀，加入乙醇10g搅拌至完全溶解，然后用乙醇胺调节pH至6.0，用注射用水定容至100ml，过滤灌封，10ml/支，灭菌，包装即得。
实施例6：制备10％多西环素注射液
取5gPVPK30溶解于50ml 60℃注射用水中，加入偏重亚硫酸钠0.6g搅拌至完全溶解，加入氯化镁10g，搅拌至完全溶解，缓慢加入多西环素10g，15℃搅拌至混合均匀，加入乙醇10g搅拌至完全溶解，然后用乙醇胺调节pH至3.5，用注射用水定容至100ml，过滤灌封，10ml/支，灭菌，包装即得。
实施例7：制备10％多西环素注射液
取5gPVPK30溶解于50ml 60℃注射用水中，加入偏重亚硫酸钠0.2g搅拌至完全溶解，加入氯化镁10g，搅拌至完全溶解，缓慢加入多西环素10g，25℃搅拌至混合均匀，加入丙二醇10g搅拌至完全溶解，然后用乙醇胺调节pH至9.0，用注射用水定容至100ml，过滤灌封，10ml/支，灭菌，包装即得。
实施例8：制备10％多西环素注射液
取5gPVPK30溶解于50ml 60℃注射用水中，加入偏重亚硫酸钠0.6g搅拌至完全溶解，加入氯化镁10g，搅拌至完全溶解，缓慢加入多西环素10g，20℃搅拌至混合均匀，加入聚乙二醇400∶10g搅拌至完全溶解，然后用乙醇胺调节pH至9.0，用注射用水定容至100ml，过滤灌封，10ml/支，灭菌，包装即得。
实施例9：制备10％多西环素注射液
取5gPVPK30溶解于50ml 60℃注射用水中，加入偏重亚硫酸钠0.6g搅拌至完全溶解，加入氯化镁10g，搅拌至完全溶解，缓慢加入多西环素10g，15℃搅拌至混合均匀，加入N-甲基吡咯烷酮10g搅拌至完全溶解，然后用乙醇胺调节pH至2.5，用注射用水定容至100ml，过滤灌封，10ml/支，灭菌，包装即得.
实施例10：制备10％多西环素注射液
取5gPVPK30溶解于50ml 60℃注射用水中，加入偏重亚硫酸钠0.6g溶解，加入氯化镁20g，搅拌至完全溶解，缓慢加入多西环素10g，15℃搅拌至混合均匀，加入N-甲基吡咯烷酮10g搅拌至完全溶解，然后用乙醇胺调节pH至3.5，用注射用水定容至100ml，过滤灌封，10ml/支，灭菌，包装即得。
实施例11：制备20％多西环素注射液
取10gPVPK30溶解于45ml 60℃注射用水中，加入偏重亚硫酸钠1.0g溶解，加入氯化镁20g，搅拌至完全溶解，缓慢加入多西环素20g，20℃搅拌至混合均匀，加入乙醇15g搅拌至完全溶解，然后用乙醇胺调节pH至9.0，用注射用水定容至100ml，过滤灌封，10ml/支，灭菌，包装即得。
实施例12：制备20％多西环素注射液
取10gPVPK30溶解于45ml 60℃注射用水中，加入偏重亚硫酸钠0.3g溶解，加入氯化镁20g，搅拌至完全溶解，缓慢加入多西环素20g，15℃搅拌至混合均匀，加入乙醇15g搅拌至完全溶解，然后用乙醇胺调节pH至7.5，用注射用水定容至100ml，过滤灌封，10ml/支，灭菌，包装即得。
实施例13：制备20％多西环素注射液
取10gPVPK30溶解于45ml 60℃注射用水中，加入偏重亚硫酸钠0.6g溶解，加入氯化镁20g，搅拌至完全溶解，缓慢加入多西环素20g，15℃搅拌至混合均匀，加入乙醇15g搅拌至完全溶解，然后用乙醇胺调节pH至8.0，用注射用水定容至100ml，过滤灌封，10ml/支，灭菌，包装即得。
实施例14：制备20％多西环素注射液
取10gPVPK30溶解于45ml 60℃注射用水中，加入偏重亚硫酸钠0.6g溶解，加入氯化镁20g，搅拌至完全溶解，缓慢加入多西环素20g，25℃搅拌至混合均匀，加入乙醇15g搅拌至完全溶解，然后用乙醇胺调节pH至2.5，用注射用水定容至100ml，过滤灌封，10ml/支，灭菌，包装即得。
实施例15：制备20％多西环素注射液
取10gPVPK30溶解于45ml 60℃注射用水中，加入偏重亚硫酸钠0.8g溶解，加入氯化镁20g，搅拌至完全溶解，缓慢加入多西环素20g，20℃搅拌至混合均匀，加入乙醇15g搅拌至完全溶解，然后用乙醇胺调节pH至6.0，用注射用水定容至100ml，过滤灌封，10ml/支，灭菌，包装即得。
实施例16：制备20％多西环素注射液
取10gPVPK30溶解于45ml 60℃注射用水中，加入偏重亚硫酸钠0.6g溶解，加入氯化镁20g，搅拌至完全溶解，缓慢加入多西环素20g，15℃搅拌至混合均匀，加入乙醇15g搅拌至完全溶解，然后用乙醇胺调节pH至3.5，用注射用水定容至100ml，过滤灌封，10ml/支，灭菌，包装即得。
实施例17：制备20％多西环素注射液
取15gPVPK30溶解于45ml 60℃注射用水中，加入偏重亚硫酸钠0.6g溶解，加入氯化镁20g，搅拌至完全溶解，缓慢加入多西环素20g，20℃搅拌至混合均匀，加入N-甲基吡咯烷酮15g搅拌至完全溶解，然后用乙醇胺调节pH至3.0，用注射用水定容至100ml，过滤灌封，10ml/支，灭菌，包装即得.
实施例18：制备20％多西环素注射液
取15gPVPK30溶解于45ml 60℃注射用水中，加入偏重亚硫酸钠0.6g溶解，加入氯化镁20g，搅拌至完全溶解，缓慢加入多西环素20g，25℃搅拌至混合均匀，加入N-甲基吡咯烷酮15g搅拌至完全溶解，然后用乙醇胺调节pH至8.0，用注射用水定容至100ml，过滤灌封，10ml/支，灭菌，包装即得。
为了验证工艺的可行性，对按上述实施例1工艺制备的10％多西环素注射液(081001、081002、081003三批样品，和按上述实施例17工艺制备的20％多西环素注射液(081001、081002、081003三批样品适量，模拟上市包装要求，置40±2℃，相对湿度75±5％的人工气候箱中，分别与0、1、2、3、6个月取样分析，以兽药《地升国质量标准》(第九册)为依据进行检测，并与0天结果进行比较，结果见表1、2。
表1 10％多西环素注射液长期试验结果
结论：本品加速试验6个月后含量略有下降，其它指标没有明显变化，质量较为稳定.
表2 20％多西环素注射液长期试验结果
结论：本品加速试验6个月后含量略有下降，其它指标没有明显变化，质量较为稳定。
为了验证制剂的有效性，对按上述实施例1工艺制备的10％多西环素注射液081001批次样品，和按上述实施例17工艺制备的20％多西环素注射液081001批次样品进行体内药动学试验，以普通10％多西环素注射液为对照使用同等剂量(以多西环素计)按照10mg/kg对猪进行肌内注射，给药后24小时分别测定血药浓度，结果10％多西环素注射液081001批次样品24h血药浓度为0.42μg/ml，20％多西环素注射液081001批次样品24h血药浓度为0.40μg/ml，对照24h血药浓度0.35μg/ml，证明按实施例1和实施例17工艺制备的注射液具有较好的药效。
为了验证制剂的安全性，选择10kg左右健康仔猪10头，用盐酸多西环素注射液临床拟用剂量(10mg/kg)的5倍量，肌内注射，每24h用药1次，连用2次，观察有无毒副反应.使用按上述实施例1工艺制备的10％多西环素注射液081001批次样品，和按上述实施例17工艺制备的20％多西环素注射液081001批次样品进行安全性试验，结果试验猪未见出现不良反应.
Claims (10)
1.一种高浓度多西环素注射液采用少量有机溶媒的制备方法，其特征在于：所述高浓度多西环素注射液按质量百分比；
多西环素10～20％
聚维酮5～15％
氯化镁10～20％
有机溶剂10～15％
偏重亚硫酸钠0.2～1.0％
加注射用水定容；
配制步骤如下：
(1)将聚维酮加入适量注射用水中加热至合适温度搅拌至完全溶解制成聚维酮水溶液；
(2)将抗氧剂溶解于聚维酮水溶液于步骤1获取物中；
(3)再将氯化镁溶解于溶液于步骤2获取物中；
(4)将多西环素缓慢加入溶液步骤3获取物中，降至温度15-25℃，加入有机溶剂搅拌至溶解完全；
(5)加入乙醇胺调节至合适pH2.5～6.0或7.5～9.0，用注射用水定容，过滤，灌装，灭菌，即得。
2.根据权利要求1所述的高浓度长效多西环素注射液低有机溶媒的制备方法，其特征在于：所述的聚维酮为：PVPK17，PVPK30或PVPK90的任一。
3.根据权利要求1所述的高浓度长效多西环素注射液低有机溶媒的制备方法，其特征在于；所述的有机溶剂为：乙醇、丙二醇、2-吡咯烷酮、N-甲基吡咯烷酮、甘油甲缩醛或聚乙二醇的任一。
4.根据权利要求1所述的高浓度长效多西环素注射液低有机溶媒的制备方法，其特征在于：首先将聚维酮加入适量注射用水中加热至合适温度，温度范围为50-60℃，并且保持该温度直至氯化镁溶解后，加入多西环素搅拌，降温的温度范围为15-25℃。
5.根据权利要求1所述的高浓度长效多西环素注射液低有机溶媒的制备方法，其特征在于：所述的抗氧剂偏重亚硫酸钠用量为0.2～1.0％。
6.根据权利要求1所述的高浓度长效多西环素注射液低有机溶媒的制备方法，其特征在于：所述的pH值，其范围为2.5～6.0或7.5～9.0；所述的多西环素注射液的浓度，其范围为10～20％。
7.根据权利要求1所述的高浓度长效多西环素注射液低有机溶媒的制备方法，其特征在于：所述的多西环素注射液配制的原料为采用盐酸多西环素“以多西环素计”折纯加入。
8.根据权利要求1所述用于高浓度长效多西环素注射液低有机溶媒的应用。
9.根据权利要求8所述用于高浓度长效多西环素注射液低有机溶媒的应用，其特征在于：为注射液。
10.根据权利要求8所述用于高浓度长效多西环素注射液低有机溶媒的应用，其特征在于：适应于猪，注射用量为10～20mg/kg。
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| CN104274474A (zh) * | 2014-09-12 | 2015-01-14 | 安徽天安动物药业有限公司 | 一种盐酸多西环素注射液及其制备方法 |
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2009
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Open date: 20100512 |