CN108853022A - 一种稳定的盐酸沃尼妙林组合物的制备方法 - Google Patents

一种稳定的盐酸沃尼妙林组合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提出用玉米芯粉为载体材料，应用固体分散体技术，来制备含盐酸沃尼妙林的组合物。应用本法可有效的包埋药物，使药物与空气隔离，从而阻碍了空气中氧的攻击，并且载体的PH环境有效的抑制了盐酸沃尼妙林分子中的酰胺键的水解，使药物保质期延长。应用本方法制备的组合物还具有释药平缓的特点。本组合物包含以下各组份(重量/重量比)：盐酸沃尼妙林0.5‑10％、固体分散介质5‑25％、抗氧剂0.02‑0.5％，余量为玉米芯粉。组合物中还可加入聚氧乙烯型非离子表面活性剂2‑10％或/和加入1，2‑丙二醇0.5‑2％。

Description

一种稳定的盐酸沃尼妙林组合物的制备方法
技术领域
本发明涉及兽药制剂制备技术领域，具体涉及用玉米芯粉为载体材料，应用固体分散体技术，制备一种稳定的保质期更长的盐酸沃尼妙林组合物。
背景技术
盐酸沃尼妙林是新一代截短侧耳素类半合成抗生素，它与延胡索酸泰妙菌素属同一类药物，是动物专用的抗菌药物，主要用于防治猪、牛、羊及家禽的支原体病和革兰氏阳性菌感染。沃尼妙林主要浓集于肺部，是治疗各种霉形体引起的肺部疾病的理想药物。但盐酸沃尼妙林对胃粘膜有较强的刺激性，长期使用容易导致胃粘膜充血、溃疡、出血等副作用发生，且易引起呕吐，厌食等反应，影响畜禽的采食量；另外，盐酸沃尼妙林引湿性强、对光不稳定、与饲料接触易分解。更重要的是：盐酸沃尼妙林很不稳定，其原料药室温放置3个月降解达9％以上，国产粉剂的保质期大多数在6个月左右，有的保质期不到3个月，从而造成一些公司放弃生产该产品。上述这些是盐酸沃尼妙林在国内虽然上市有10年之多，但至今没有更多的公司生产含盐酸沃尼妙林固体制剂的主要原因。
发明内容
本发明提出用玉米芯粉为载体材料，应用固体分散体技术，来制备含盐酸沃尼妙林的组合物。应用本方法制备的组合物具有释药平缓的特点，从而降低了药物对胃的刺激作用；应用本法可有效的包埋药物，使药物与空气隔离，从而阻碍了空气中氧的攻击，并且载体的PH环境有效的抑制了盐酸沃尼妙林分子中的酰胺键的水解，使药物保质期延长。
本发明所述的组合物包含以下各组份：
a盐酸沃尼妙林0.5-10％，重量/重量比；
b固体分散介质5-25％，重量/重量比；
c抗氧剂0.02-0.5％，重量/重量比；
d不加入或加入聚氧乙烯型非离子表面活性剂2-10％，重量/重量比；
e不加入或加入1，2-丙二醇0.5-2％；
f余量为玉米芯粉。
所述固体分散介质包括但不限于肠溶丙烯酸树脂II号、肠溶丙烯酸树脂III号、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、室温下为固体状态的聚乙二醇、室温下为固体状态的表面活性剂、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、硬脂酸、氢化植物油、巴西蜡、山嵛酸、山嵛酸甘油酯、十六个碳以上的一元醇中的一种或两种以上组合使用。
所述抗氧剂包括二丁基羟基甲苯、叔丁基-4-羟基茴香醚、没食子酸丙酯、维生素C中的一种或两种以上组合使用。
所述的聚氧乙烯型非离子表面活性剂包括吐温类、卖泽类、苄泽类、平平加、聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物、聚氧乙烯蓖麻油缩合物、聚乙二醇植物油缩合物；所述的固体状态的聚乙二醇的分子量大于6000；所述的氢化植物油包括氢化蓖麻油、氢化玉米油、氢化大豆油、氢化棕榈油。
选择的聚氧乙烯型非离子表面活性剂和固体状态的表面活性剂包括聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40)蓖麻油、聚氧乙烯(90)蓖麻油、聚氧乙烯(35)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(50)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油、聚乙二醇(40)棕榈仁油、聚乙二醇(60)玉米油、聚乙二醇(60)玉米油甘油酯、聚乙二醇(60)杏仁油、聚乙二醇(50)蓖麻油、亲水亲油平衡值大于11的聚氧乙烯鲸蜡醇醚、聚乙二醇硬脂酸酯SG-40、SG-100、苄泽-35、司盘-60、十二烷基硫酸钠(SDS)中的一种或两种以上的组合使用。
组合物制备方法包括但不限于以下几种。
制备方法1：
将肠溶丙烯酸树脂或聚乙烯吡咯烷酮或肠溶丙烯酸树脂和聚乙烯吡咯烷酮与95％乙醇混合，制备成粘稠的溶液，然后加入盐酸沃尼妙林，搅拌溶解，制得盐酸沃尼妙林溶液；将聚氧乙烯型非离子表面活性剂与抗氧化剂混合，在室温或加热条件下搅拌，使抗氧化剂溶解，得抗氧化剂溶液；将盐酸沃尼妙林溶液与抗氧化剂溶液混合，充分搅拌，制备成混合液；将混合液与玉米芯粉混合均匀，干燥，过30目筛，得所述的盐酸沃尼妙林组合物。
制备方法2：
将肠溶丙烯酸树脂或聚乙烯吡咯烷酮或肠溶丙烯酸树脂和聚乙烯吡咯烷酮与95％乙醇混合，制备成粘稠的溶液，然后加入盐酸沃尼妙林和抗氧化剂，搅拌溶解，制得盐酸沃尼妙林溶液；将盐酸沃尼妙林溶液与玉米芯粉混合均匀，干燥，过30目筛，得所述的盐酸沃尼妙林组合物。
制备方法3：
取室温下为固体状态的聚乙二醇或单硬脂酸甘油酯或三硬脂酸甘油酯或硬脂酸或氢化植物油或巴西蜡或山嵛酸或山嵛酸甘油酯或固体状态的表面活性剂中的一种或两种以上，与聚氧乙烯型非离子表面活性剂混合，加入所述的抗氧化剂，在60-85℃搅拌，得液体A；将盐酸沃尼妙林用相当于其1-2.5倍重量的95％乙醇溶解，或用1，2-丙二醇将盐酸沃尼妙林溶解，得溶液B；将液体A和溶液B在60-85℃条件下混合均匀，然后和预热到40-85℃的玉米芯粉混合，充分搅拌，混合均匀后冷却到室温，干燥，过30目筛，制得所述的组合物。
制备方法4：
取室温下为固体状态的聚乙二醇或单硬脂酸甘油酯或三硬脂酸甘油酯或硬脂酸或氢化植物油或巴西蜡或山嵛酸或山嵛酸甘油酯或固体状态的表面活性剂中的一种或两种以上，与聚氧乙烯型非离子表面活性剂混合，加入所述的抗氧化剂和1，2-丙二醇，在60-85℃搅拌，制得液体A；将盐酸沃尼妙林加入到液体A中，搅拌混匀，制得液体B；将温度控制在60-85℃的液体B与预热到40-85℃的玉米芯粉混合，充分搅拌，混合均匀后冷却到室温，过30目筛，制得所述的组合物。
制备方法5：
将肠溶丙烯酸树脂或聚乙烯吡咯烷酮或肠溶丙烯酸树脂和聚乙烯吡咯烷酮与95％乙醇混合，制备成溶液或粘稠的溶液，然后加入盐酸沃尼妙林和抗氧化剂，搅拌溶解，制得盐酸沃尼妙林溶液；将盐酸沃尼妙林溶液与玉米芯份混合均匀，干燥，过40目筛，得盐酸沃尼妙林/玉米芯粉载药颗粒；将单硬脂酸甘油酯在65-85℃条件下融化，将盐酸沃尼妙林/玉米芯粉载药颗粒与60-85℃的单硬脂酸甘油酯混合，充分搅拌，混合均匀后冷却到室温，过30目筛，制得所述的组合物。
具体实施方式
实施例1.固体分散介质与盐酸沃尼妙林的含量比例对盐酸沃尼妙林稳定性的影响
(1)基本配方(重量比)：聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油2-8％、1，2-丙二醇0.8％、BHA0.015％、PG 0.007％、单甘酯和盐酸沃尼妙林的含量比例见表1，用40-100目筛孔之间的玉米芯粉加至100％。
(2)制备方法：按【0022】至【0023】段所述方法制备。
(3)稳定性试验：将样品装在塑料瓶中，密封存放于38-40℃，于0天、90天、180天分别取样，用HPLC法检测沃尼妙林含量，结果见表1。
表1 固体分散介质与盐酸沃尼妙林含量比对盐酸沃尼妙林稳定性的影响
单甘酯与盐酸沃尼含量比 90天占标示量％ 180天占标示量％
5比1 83.7-86.2 80.3-82.1
10比1 91.4-93.8 89.5-92.6
20比1 93.5-96.3 92.2-93.8
30比1 97.8-99.2 97.1-98.7
40比1 98.6-99.5 98.0-99.1
表1显示，随着单甘酯与沃尼妙林含量的比值增加，药物降解量减少。这提示我们，通过控制固体分散介质与药物的含量比值，可调整盐酸沃尼妙林固体制剂的保质期限。
实施例2.优选的盐酸沃尼妙林组合物的稳定性试验及结果
(1)基本配方(重量比)：盐酸沃尼妙林1％、1，2-丙二醇1.2％、BHA 0.015％、PG0.007％、固体分散介质和表面活性剂见表2，用40-100目筛孔之间的玉米芯粉加至100％。
(2)制备方法：按【0022】至【0023】段所述方法制备。
(3)稳定性试验：将表2中记载的组合物与常规方法制得的对照样品(将盐酸沃尼妙林直接喷涂在淀粉上)进行稳定性试验。将样品装在塑料瓶中，密封存放在38-40℃，于0天、90天和180天分别取样，用HPLC法检测沃尼妙林含量，结果见表2。
表2 优选的组合物稳定性研究
固体分散介质 含量(％) 90天占标示量(％) 180天占标示量(％)
单甘酯+HEL-40 21+8 94.2-95.6 93.6-94.8
单甘酯+SG-40 20+4 91.1-92.8 89.5-90.6
单甘酯+PEG-10000+HEL-40 10+10+4 92.3-94.6 91.1-93.8
单甘酯+HEL-35 21+8 95.6-97.8 94.4-96.3
苄泽35 20 约89.6 约85.7
苄泽58 20 约88.2 约85.3
SG-40 20 约93 约90
SG-100 20 93.2-94.6 90.2-92.3
山嵛酸甘油酯+HEL-40 22+2 96.5-97.3 94.4-96.2
氢化蓖麻油+单甘酯+HEL-40 7+13+8 96.7-97.3 96.0-97.6
聚乙二醇-10000+HEL-40 20+4 93.9-96.5 92.4-93.2
泊洛沙姆188+单甘酯 10+15 96.2-98.9 94.5-97.6
司盘-60+单甘酯 10+15 96.7-98.5 94.9-96.4
硬脂酸+单甘酯 10+10 93.5-94.7 90.2-91.6
十六醇+HEL-35 20+4 92.1-93.1 88.4-90.5
二十二醇 25 92.8-95.3 90.6-93.8
巴西蜡+单甘酯+HEL-35 8+14+6 96.6-97.8 95.3-96.8
SDS+HEL-40+单甘酯 10+6+13 93.5-94.2 90.2-91.7
注：对照样品90天、180天占初始量的百分比分别为84.3-86.9和77.6-79.5。
表2显示，(1)0-90天降解较快，90-180天期间，降解速率显著减慢。(2)用选择的固体分散介质包埋的组合物，其盐酸沃尼妙林的降解率远低于对照样品。(3)根据加速稳定性试验结果推算，选择的组合物室温保存期至少可达到2年。
实施例3.用肠溶丙烯酸树脂II制备盐酸沃尼妙林组合物
取8克肠溶丙烯酸树脂II号与95％乙醇70ml混合，搅拌溶解，然后加入盐酸沃尼妙林4克、BHA 0.012克、PG 0.005克，搅拌溶解，制得盐酸沃尼妙林溶液；将盐酸沃尼妙林溶液与与过40目筛的玉米芯粉188克混合均匀，于40-60℃干燥，过30目筛，得含盐酸沃尼妙林的肠溶组合物。按药典中的方法测定，该组合物在0.1mol/L盐酸溶液中2小时的体外释放度小于15％，在PH值6.8的磷酸缓冲液中的体外释放度大于93％。在38-40℃处理90天，盐酸沃尼妙林的含量为初始量的92.8-93.6％。
实施例4.用肠溶丙烯酸树脂II和III制备盐酸沃尼妙林组合物
取7克肠溶丙烯酸树脂II号和1克肠溶丙烯酸树脂III号与95％乙醇40ml混合，搅拌溶解，然后加入盐酸沃尼妙林6克、BHA 0.012克、PG 0.005克，搅拌溶解，制得含盐酸沃尼妙林的粘稠溶液；将含盐酸沃尼妙林粘稠溶液与与过40目筛的玉米芯粉120克混合均匀，于40-60℃减压干燥，过30目筛，得含盐酸沃尼妙林的肠溶组合物。按药典中的方法测定，该组合物在0.1mol/L盐酸溶液中2小时的体外释放度小于18％，在PH值6.8的磷酸缓冲液中的体外释放度大于90％。在38-40℃处理90天，盐酸沃尼妙林的含量为初始量的91.0-92.5％。
实施例5.用肠溶丙烯酸树脂II制备盐酸沃尼妙林组合物
取8克肠溶丙烯酸树脂II号与95％乙醇70ml混合，搅拌溶解，然后加入盐酸沃尼妙林2克、BHA 0.012克、PG 0.005克，搅拌溶解，制得盐酸沃尼妙林溶液；将盐酸沃尼妙林溶液与与过40目筛的玉米芯粉100克混合均匀，于40-60℃干燥，过30目筛，得含盐酸沃尼妙林的肠溶组合物。按药典中的方法测定，该组合物在0.1mol/L盐酸溶液中2小时的体外释放度小于10％，在PH值6.8的磷酸缓冲液中的体外释放度大于96％。在38-40℃处理90天，盐酸沃尼妙林的含量为初始量的94.7-95.2％。
实施例6.用肠溶丙烯酸树脂II和单硬脂酸甘油酯制备盐酸沃尼妙林组合物
将8克丙烯酸树脂II号与70毫升95％乙醇混合，制备成溶液，然后加入8克盐酸沃尼妙林、BHA 0.03克、PG 0.01克，搅拌溶解，制得盐酸沃尼妙林溶液；将盐酸沃尼妙林溶液与160克玉米芯粉(粒径在60-120目之间)混合均匀，干燥，过40目筛，得盐酸沃尼妙林/玉米芯粉载药颗粒；将40克单硬脂酸甘油酯在70-85℃条件下融化，将盐酸沃尼妙林/玉米芯粉载药颗粒与70-85℃的单硬脂酸甘油酯混合，充分搅拌，涂布均匀，然后将物料冷却到室温，过30目筛，制得所述的组合物。按药典中的方法测定，该组合物在0.1mol/L盐酸溶液中2小时的体外释放度小于9％，在PH值6.8的磷酸缓冲液中的体外释放度大于86％，当在溶出介质中加入新鲜猪胆汁或加入脂肪酶时，其体外释放度大于94％。在38-40℃处理90天，盐酸沃尼妙林的含量为初始量的96.3-97.5％。

Claims (7)

1.一种稳定的盐酸沃尼妙林组合物，其特征在于所述的组合物包含以下各组份：
a盐酸沃尼妙林0.5-10％，重量/重量比；
b固体分散介质5-25％，重量/重量比；
c抗氧剂0.002-0.3％，重量/重量比；
d不加入或加入聚氧乙烯型非离子表面活性剂2-10％，重量/重量比；
e不加入或加入1，2-丙二醇0.5-2％；
f余量为玉米芯粉；
所述固体分散介质包括但不限于肠溶丙烯酸树脂II号、肠溶丙烯酸树脂III号、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、室温下为固体状态的聚乙二醇、室温下为固体状态的表面活性剂、单硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、硬脂酸、氢化植物油、巴西蜡、山嵛酸、山嵛酸甘油酯、十六个碳以上的一元醇中的一种或两种以上组合使用；
所述抗氧剂包括二丁基羟基甲苯、叔丁基-4-羟基茴香醚、没食子酸丙酯、维生素C中的一种或两种以上的组合；
所述的聚氧乙烯型非离子表面活性剂包括吐温、卖泽、苄泽、平平加、聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物、聚氧乙烯蓖麻油缩合物、聚乙二醇植物油缩合物；
所述的固体状态的聚乙二醇的分子量大于6000；
所述的氢化植物油包括氢化蓖麻油、氢化玉米油、氢化大豆油、氢化棕榈油。
2.按权利要求1所述的组合物，其特征在于所述的聚氧乙烯型非离子表面活性剂和所述的固体状态的表面活性剂包括聚氧乙烯(35)蓖麻油、聚氧乙烯(40)蓖麻油、聚氧乙烯(90)蓖麻油、聚氧乙烯(35)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(50)氢化蓖麻油、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油、聚乙二醇(40)棕榈仁油、聚乙二醇(60)玉米油、聚乙二醇(60)玉米油甘油酯、聚乙二醇(60)杏仁油、聚乙二醇(50)蓖麻油、亲水亲油平衡值大于11的聚氧乙烯鲸蜡醇醚、聚乙二醇硬脂酸酯SG-40、SG-100、苄泽-35、司盘-60、十二烷基硫酸钠中的一种或两种以上的混合物。
3.按权利要求1所述的组合物，其特征在于组合物制备方法包括以下制备步骤：
将肠溶丙烯酸树脂或聚乙烯吡咯烷酮或肠溶丙烯酸树脂和聚乙烯吡咯烷酮与95％乙醇混合，制备成溶液，然后加入盐酸沃尼妙林，搅拌溶解，制得盐酸沃尼妙林溶液；将所述聚氧乙烯型非离子表面活性剂与抗氧化剂混合，在室温或加热条件下搅拌，使抗氧化剂溶解，得抗氧化剂溶液；将盐酸沃尼妙林溶液与抗氧化剂溶液混合，充分搅拌，制备成混合液；将混合液与玉米芯粉混合均匀，干燥，过30目筛，得所述的盐酸沃尼妙林组合物。
4.按权利要求1所述的组合物，其特征在于组合物制备方法包括以下制备步骤：
取室温下为固体状态的聚乙二醇或单硬脂酸甘油酯或三硬脂酸甘油酯或硬脂酸或氢化植物油或巴西蜡或山嵛酸或山嵛酸甘油酯或固体状态的表面活性剂中的一种或两种，与所述聚氧乙烯型非离子表面活性剂混合，加入所述的抗氧化剂，在60-85℃搅拌，得液体A；将盐酸沃尼妙林用相当于其1-2.5倍重量的95％乙醇溶解，或用1，2-丙二醇将盐酸沃尼妙林溶解，得溶液B；将液体A和溶液B在60-85℃条件下混合均匀，然后与预热到40-85℃的玉米芯粉混合，充分搅拌，混合均匀后冷却到室温，干燥，制得所述的组合物。
5.按权利要求1所述的组合物，其特征在于组合物制备方法包括以下制备步骤：
取室温下为固体状态的聚乙二醇或单硬脂酸甘油酯或三硬脂酸甘油酯或硬脂酸或氢化植物油或巴西蜡或山嵛酸或山嵛酸甘油酯或固体状态的表面活性剂中的一种或两种，与所述的聚氧乙烯型非离子表面活性剂混合，加入所述的抗氧化剂和1，2-丙二醇，在60-85℃搅拌，制得液体A；将盐酸沃尼妙林加入到液体A中，搅拌混匀，制得液体B；将温度为60-85℃的液体B与预热到40-85℃的玉米芯粉混合，充分搅拌，混合均匀后冷却到室温，过30目筛，制得所述的组合物。
6.按权利要求1所述的组合物，其特征在于组合物制备方法包括以下制备步骤：
将肠溶丙烯酸树脂或聚乙烯吡咯烷酮或肠溶丙烯酸树脂和聚乙烯吡咯烷酮与95％乙醇混合，制备成溶液或粘稠的溶液，然后加入盐酸沃尼妙林和抗氧化剂，搅拌溶解，制得盐酸沃尼妙林溶液；将盐酸沃尼妙林溶液与玉米芯粉混合均匀，干燥，过30目筛，得所述的盐酸沃尼妙林组合物。
7.按权利要求1所述的组合物，其特征在于组合物制备方法包括以下制备步骤：
将肠溶丙烯酸树脂或聚乙烯吡咯烷酮或肠溶丙烯酸树脂和聚乙烯吡咯烷酮与95％乙醇混合，制备成溶液或粘稠的溶液，然后加入盐酸沃尼妙林和抗氧化剂，搅拌溶解，制得盐酸沃尼妙林溶液；将盐酸沃尼妙林溶液与玉米芯混合均匀，干燥，过40目筛，得盐酸沃尼妙林/玉米芯粉载药颗粒；将单硬脂酸甘油酯在65-85℃条件下融化，将盐酸沃尼妙林/玉米芯粉载药颗粒与温度为60-85℃的单硬脂酸甘油酯混合，充分搅拌，混合均匀后冷却到室温，过30目筛，制得所述的组合物。
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