CN103211798A

CN103211798A - 氯沙坦钾膜控缓释微丸胶囊

Info

Publication number: CN103211798A
Application number: CN2012100163137A
Authority: CN
Inventors: 姜庆伟; 狄媛; 吕玉珠; 唐亚坤; 刘俊轶
Original assignee: BEIJING TIANHENG MEDICINE INST
Current assignee: Beijing Tianheng Hospital Management Co. Ltd.
Priority date: 2012-01-18
Filing date: 2012-01-18
Publication date: 2013-07-24

Abstract

本发明涉及一种氯沙坦钾膜控缓释微丸胶囊，其微丸的缓释衣膜采用Eurdragit NE 30D作为成膜材料，丸芯中含有高膨胀性的低取代羟丙纤维素，以及药学上可接受的缓释微丸常用的赋形剂，赋形剂优选微晶纤维素，其中，丸芯中低取代羟丙纤维素占丸芯重量的百分比为10～40％。缓释衣膜包含Eurdragit NE 30D和抗粘剂滑石粉，其比例优选为Eurdragit NE 30D∶滑石粉＝30∶6，包衣增重优选为19～36％。由于含有具有遇水高膨胀性的低取代羟丙基纤维素的丸芯，吸水后会明显膨胀，导致缓释衣膜被撑大，厚度变薄，透水微孔的孔径变大，通透性变好，补偿了膜老化产生的通透性下降，从而使得中后期释放速度基本恒定，末期残留小，能够在有效期内始终保持稳定的释放性能。

Description

氯沙坦钾膜控缓释微丸胶囊

技术领域

本发明涉及一种氯沙坦钾膜控缓释微丸胶囊，具体来说，涉及一种丸芯含有低取代羟丙纤维素的氯沙坦钾膜控缓释微丸胶囊，属于药物制剂领域。

背景技术

氯沙坦钾是血管紧张素II受体(AT1型)拮抗剂，通过选择性地作用于AT1受体，可以阻断内源性及外源性的血管紧张素II所产生的各种药理作用(包括促使血管收缩、醛固酮释放等作用)，用于治疗高血压。临床对这类药的基本要求是能长效控制症状。

氯沙坦钾在水中溶解，默克公司上市了一日给药1次的氯沙坦钾普通片(商品名：科素亚)。氯沙坦钾是一种前药，半衰期短(2小时)，起作用的活性代谢物半衰期虽较长(6-9小时)，但一日给药一次略短，适宜开发成缓释剂。

缓释微丸是将药物制成多单元的缓释释药系统，一般装入胶囊后口服，胶囊溶解后，缓释微丸能广泛、均匀地分布在胃肠道内。药物在胃肠表面的分布面积增大，在保证药物均匀释放的同时还能有效减少药物对胃肠道的刺激。微丸剂粒径较小(一般在0.6～1.5mm)，在胃肠道内的转运不受食物输送节律的影响，即使在幽门括约肌闭合时，仍能通过幽门，因此微粒在胃肠道的吸收一般不受胃排空的影响。更为重要的是，微丸系统的释药行为是组成一个剂量的各个微丸释药行为的总和，个别微丸在制备上的失误或缺陷不会对整个制剂的释药行为产生严重影响，因此在释药规律的重现性和一致性方面优于由一个单元组成的缓、控释片剂。

氯沙坦钾适于制成缓释微丸制剂，有效血药浓度持续时间长、血药浓度波动小、副作用小、个体差异小、患者依从性好。

缓释微丸最常用的实现方法是采用膜控型，即在丸芯的外面用溶液包衣法包上一层缓释衣膜，缓释衣膜含有成膜材料、增塑剂、抗粘剂等。早年多采用有机溶剂来配制缓释衣膜的包衣液，由于有机溶剂包衣液存在污染和安全性问题，为了克服有机溶剂包衣液的缺陷，水分散体包衣技术得到广泛使用，常用的水分散体有乙基纤维素水分散体、丙烯酸树脂类水分散体、聚醋酸乙烯酯水分散体等，例如聚醋酸乙烯酯水分散体Kollicoat SR 30D、丙烯酸树脂类水分散体Eurdragit RL/RS 30D、Eurdragit NE30D以及乙基纤维素水分散体Aquacoat和Surelease，然而我们发现：采用水分散体包衣制备的氯沙坦钾膜控型缓释微丸胶囊，在刚制备好的一段时间内，其释放性能良好，然而储存一段时间后，其释放性能开始下降，储存时间越长，下降越明显，往往在药品规定的有效期后半期，释放性能明显下降。分析原因，是因为包衣膜在放置的过程中由于水分散体微粒继续互相结合导致逐渐紧致，造成膜通透性下降，使释放变慢，通俗的说法为老化。

发明内容

为了解决水分散体包衣制备的氯沙坦钾膜控型缓释微丸的膜老化带来的释放下降的问题，本发明提供了一种能够在有效期内始终保持稳定的释放性能的膜控型氯沙坦钾缓释微丸胶囊，特点在于微丸的丸芯中含有具有遇水高膨胀性的低取代羟丙纤维素，通过吸水膨胀使得缓释包衣膜发生形变，从而抵消了膜的老化。

目前膜控型缓控释微丸常用的水分散体包衣材料，例如Eurdragit NE30D，包衣材料中的高分子材料本身并不溶于水，而是以微粒形式分散在水中，与增塑剂、抗粘剂等混合后制得水分散体包衣液，经喷枪喷在微丸表面，这一操作被称为包衣；包衣刚开始时，微丸表面的这些水分散体以大量的不连续的颗粒形态存在，随着包衣液喷入增加，这些颗粒相互接触、变形、凝聚，最后相互部分融合，形成一个不连续的膜；然后进行热处理，水挥发后，聚合物颗粒则彼此相连、完全融合形成包衣膜。热处理对水分散体包衣的膜控缓释微丸的释放性能影响非常大：热处理不够的话，例如时间过短或者温度过低，包衣层中聚合物颗粒之间还含有微量的水，其在后续的贮存期内会继续挥发出来，颗粒之间继续结合，膜变得更加紧致，通透性下降导致释放变慢；为了避免这种情况，通常采用增大热处理强度的方法来克服，例如增加热处理时间或者提高热处理温度，但是这种处理很容易导致热处理过头，造成膜过于干燥和紧致，即使初期释放合格，然而其在后续的贮存期内，原来紧致的膜会由于从环境中吸水以及成膜高分子材料的蠕变而变松驰，通透性上升，导致释放变快。对于膜控型氯沙坦钾缓释微丸而言，由于药物释放完全靠扩散，因而对膜老化导致的通透性下降非常敏感。实践表明，通过热处理工艺做到恰到好处来保证在有效期内始终保持稳定的释放性能是很困难的，大多数情况下热处理的温度和时间是不够的，仅能保证出厂时及货架期的前期质量合格，后期释放明显变慢。

针对上述机理，本发明人通过研究意外地发现：如果水分散体包衣的氯沙坦钾膜控型缓释微丸采用含有高膨胀性的低取代羟丙纤维素的丸芯，由于低取代羟丙纤维素吸水膨胀率高达500％～700％，丸芯吸水后会明显膨胀，使得微丸体积变大，导致缓释膜被撑大，厚度变薄，透水微孔的孔径变大，通透性变好，可以补偿热处理不足导致膜老化所产生的通透性下降，从而使得中后期释放速度基本恒定，末期残留小。此外还可以消除热处理过头导致膜过分紧致的影响，避免日后膜松弛带来的释放性能的改变，从而使得整个有效期内药物释放速度基本恒定。这样可以大大提高水分散体包衣的氯沙坦钾膜控缓释微丸的抗老化性能。由于丸芯中低取代羟丙纤维素的高膨胀性，膨胀力很大，随放置时间增加，微丸吸水后的膨胀率基本不变，可以使得缓释膜被撑大后发生不可逆的塑性形变，无论膜如何变化(变疏松或变紧致)均可以撑大到相似的程度，从而保证膜的通透性基本不变。

作为优选，本发明的氯沙坦钾膜控缓释微丸胶囊，其微丸的缓释衣膜采用Eurdragit NE30D作为成膜材料，丸芯中含有高膨胀性的低取代羟丙纤维素，以及其他药学上可接受的缓释微丸常用的赋形剂，所述赋形剂优选微晶纤维素，其中，丸芯中低取代羟丙纤维素占丸芯重量的百分比为10～40％，缓释衣膜包含Eurdragit NE30D和抗粘剂滑石粉，其重量比例优选为Eurdragit NE 30D∶滑石粉＝30∶6，包衣增重优选为19～36％。

作为本发明的优选实施方式之一，本发明的氯沙坦钾膜控缓释微丸胶囊的微丸处方如下：

一、丸芯处方(1000粒计)

二、缓释衣膜处方

优选缓释衣膜包衣增重为19～36％。

本发明同时提供了一种改善水分散体包衣的氯沙坦钾膜控缓释微丸胶囊抗老化性能的方法，其特征是微丸的缓释衣膜采用水分散体Eurdragit NE 30D作为成膜材料，丸芯含有低取代羟丙纤维素和其他缓释微丸用的赋形剂，所述赋形剂优选微晶纤维素。其中丸芯中低取代羟丙纤维素占丸芯重量的百分比为10～40％，缓释衣膜包含水分散体Eurdragit NE 30D和抗粘剂滑石粉，重量比为Eurdragit NE 30D∶滑石粉＝30∶6，包衣增重为19～36％。上述方法的优选，是以1000粒胶囊计，所述微丸具有如下处方：

一、丸芯处方(1000粒计)

二、缓释衣膜处方

优选缓释衣膜包衣增重为19～36％。

本发明所述的膜控型氯沙坦钾缓释微丸的制备方法，可以按照现有技术中膜控型缓控释微丸的一般工艺来制备，包括混料、制丸芯、包缓控释衣膜等，优选采用挤出滚圆法制备丸芯。将制好的缓释微丸装入0号普通胃溶型明胶胶囊，即得到氯沙坦钾膜控缓释微丸胶囊。

本发明所述的膜控型氯沙坦钾缓释微丸胶囊具有如下的优点：

1)对抗缓释衣膜的老化：以水分散体Eurdragit NE 30D+滑石粉组成的缓释衣膜会老化，原因是水分散体微粒结合促进膜老化，造成膜通透性降低，而含有具有遇水高膨胀性的低取代羟丙纤维素的丸芯，吸水后会明显膨胀，导致缓释衣膜被撑大，厚度变薄，透水微孔的孔径变大，通透性变好，补偿了膜老化产生的通透性下降，从而使得中后期释放速度基本恒定，末期残留小，能够在有效期内始终保持稳定的释放性能。

2)支撑作用：使用具有遇水膨胀性的低取代羟丙纤维素的丸芯，吸水后会明显膨胀起到支撑作用，可以在体内胃肠道运转过程中避免受胃肠道的挤压而导致的药物突释。

具体实施例

实施例1普通丸芯的氯沙坦钾缓释微丸胶囊

一、处方

1、丸芯处方(1000粒)

2、缓释衣膜包衣液处方

3、0号胃溶型明胶胶囊壳1000粒

二、制备工艺：

1、丸芯制备工艺：

(1)将氯沙坦钾过60目筛；

(2)称取处方量的氯沙坦钾、微晶纤维素PH101，置湿法制粒机中混合均匀；

(3)1％羧甲基纤维素钠水溶液制软材；

(4)置挤出机上挤出，筛网孔径为1.0mm，挤出速度为20～30rpm；

(5)滚圆，滚圆速度为900～1000rpm，流化床中烘干；

(6)过筛，取16～30目之间的丸芯。

2、缓释衣膜包衣液制备工艺：

称取处方量的滑石粉置处方量的水中，搅拌剪切均匀，再加入Eurdragit NE 30D，搅拌均匀，即得。

3、包衣(缓释衣膜)：

将丸芯置于流化床中包衣，控制衣膜增重，包衣增重为15.9％。

4、热处理：

将包好缓释衣的微丸在流化床中于40℃/2h条件下热处理。

5、填充胶囊：

将包衣微丸装填胶囊，即得氯沙坦钾缓释微丸胶囊。

三、释放度、含量测定及结果

【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定。

色谱条件与系统适用性试验用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；0.01mol/L磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾2.5g及磷酸氢二钠3.0g，加水溶解并稀释成2000ml，调节pH值至7.0)-乙腈(85∶15)为流动相A，乙腈为流动相B，参照以下比例作梯度洗脱：

时间(min)	流动相A(％)	流动相B(％)
			0	80	20
10	40	60
			11	80	20
15	80	20

检测波长为250nm。理论板数按氯沙坦钾峰计算应不低于3000。

测定法取本品10粒，倾出内容物，精密称定，计算平均装量，混合均匀，研细，精密称取细粉适量(约相当于氯沙坦钾50mg)，置100ml量瓶中，加流动相A适量，剧烈振摇或超声助溶30分钟，使氯沙坦钾溶解后，用流动相A稀释至刻度，摇匀，用0.8μm滤膜滤过，精密量取续滤液5ml，置10ml量瓶中，用流动相A稀释至刻度，摇匀，精密量取10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取氯沙坦钾对照品适量，精密称定，用流动相A溶解并定量稀释成每1ml中约含0.25mg的溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。

【释放度测定】取本品，照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录X D第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C)第二法装置，以pH6.8磷酸盐缓冲液900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经2、4、8小时时分别取溶液10ml，滤过，并即时在操作容器中补充相同温度、相同体积的释放介质。取续滤液作为供试品溶液(规格：25mg)或精密量取续滤液5ml，置10ml量瓶中，加pH6.8磷酸盐缓冲液稀释至刻度，作为供试品溶液(规格：50mg)；另精密称取氯沙坦钾对照品适量，加pH6.8磷酸盐缓冲液溶解并稀释制成每1ml中约含20μg的溶液，作为对照品溶液。取供试品溶液和对照品溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)，在256nm的波长处分别测定吸光度，计算每粒在不同时间的释放量。本品每粒在第2小时、4小时和8小时时的释放量应分别为标示量的15％～35％、35％～65％和80％以上，均应符合规定。

结果如表1：

表1实施例1释放度和含量测定结果

结果表明，实施例1丸芯不含膨胀性材料的氯沙坦钾缓释微丸胶囊，初始释放好，随着放置时间增加，膜不断老化，释放速度变慢，残留明显增加。

四、膨胀率测定

测定方法：向100ml量瓶中加入预热至37℃的蒸馏水适量，浸于37℃水浴中并用蒸馏水定容到刻度后备用；取3只500ml烧杯，分别加入300ml预热至37℃的蒸馏水，浸泡在37℃水浴中备用；取待测胶囊10粒，除去胶囊壳，将胶囊内微丸倾出，置上述100ml量瓶中，迅速用最小刻度值为0.01ml的移液管吸取量瓶中蒸馏水直至液面回落至量瓶刻度，然后准确读取移液管内水的体积，计算每粒胶囊内微丸的平均体积，记为V₀。取30粒待测胶囊，分成3组，每组10粒，除去胶囊壳，将胶囊内微丸倾出，分别置上述3只500ml烧杯中浸泡，分别在2h、4h、8h各取出1组，滤过，用滤纸吸干微丸表面残余的水，将其置已重新定容过的上述100ml的量瓶中，迅速用上述移液管吸取量瓶中蒸馏水直至液面回落至量瓶刻度，然后准确读取移液管内水的体积，计算每粒胶囊内微丸的平均体积，记为V_T。按下式计算每个取样时间点的膨胀率，结果见表2。

计算公式：膨胀率(％)＝(V_T-V₀)/V₀×100％

表2室温长期放置后的膨胀率结果

实验结果表明，丸芯不含高膨胀性材料的氯沙坦钾缓释微丸胶囊，微丸膨胀率较小，且随着室温长期放置，膨胀率随之减小，没有抵消缓释衣膜老化的作用。

实施例2含10％的低取代羟丙纤维素的氯沙坦钾缓释微丸胶囊

一、处方

1、丸芯处方(1000粒)

2、缓释衣膜包衣液处方：同实施例1

3、0号胃溶型明胶胶囊壳1000粒

二、制备工艺：

1、丸芯制备工艺：

(1)将氯沙坦钾过60目筛；

(2)称取处方量的氯沙坦钾、微晶纤维素PH101、低取代羟丙纤维素，置湿法制粒机中混合均匀；

(3)1％羧甲基纤维素钠水溶液制软材；

(4)置挤出机上挤出，筛网孔径为1.0mm，挤出速度为20～30rpm；

(5)滚圆，滚圆速度为900～1000rpm，流化床中烘干；

(6)过筛，取16～30目之间的丸芯。

2、缓释衣膜包衣液制备工艺：

同实施例1

3、包衣(缓释衣膜)：

将丸芯置于流化床中包衣，控制衣膜增重，包衣增重为19.1％。

4、热处理：同实施例1

5、填充胶囊：

将包衣微丸装填胶囊，即得氯沙坦钾缓释微丸胶囊。

三、释放度、含量测定及结果

测定方法：同实施例1，结果见表3

表3实施例2释放度和含量测定结果

结果表明，实施例2的丸芯含低取代羟丙纤维素10％的氯沙坦钾缓释微丸胶囊初始释放性能均良好，随着放置时间增加，释放效果依然很好，末点释放残留均很小。

四、膨胀率试验

实验方法：同实施例1，结果见表4

表4室温长期放置后的膨胀率结果

实验结果表明，丸芯含膨胀性材料低取代羟丙纤维素10％的氯沙坦钾缓释微丸胶囊，微丸膨胀率较大，室温长期放置下，膨胀率保持不变，抵消了缓释衣膜的老化。

实施例3含20％的低取代羟丙纤维素的氯沙坦钾缓释微丸胶囊

一、处方

1、丸芯处方(1000粒)

2、缓释衣膜包衣液处方：同实施例1

3、0号胃溶型明胶胶囊壳1000粒

二、制备工艺：

1、丸芯制备工艺：同实施例2

2、缓释衣膜包衣液制备工艺：

同实施例1

3、包衣(缓释衣膜)：

将丸芯置于流化床中包衣，控制衣膜增重，包衣增重为21.3％、27.5％。

4、热处理：同实施例1

5、填充胶囊

将包衣微丸装填胶囊，即得氯沙坦钾缓释微丸胶囊。

三、释放度、含量测定及结果

测定方法：同实施例1结果见表5

表5实施例3释放度和含量测定结果

结果表明，丸芯含低取代羟丙纤维素20％的氯沙坦钾缓释微丸胶囊初始释放性能均良好，随着放置时间增加，释放效果依然很好，末点释放残留均很小。

四、膨胀率实验

实验方法：同实施例1，结果见表6

表6室温长期放置后的膨胀率结果

实验结果表明，丸芯含低取代羟丙纤维素20％的氯沙坦钾缓释微丸胶囊，微丸膨胀率较大，室温长期放置下，膨胀率保持不变，抵消了缓释衣膜的老化。

实施例4含30％的低取代羟丙纤维素的氯沙坦钾缓释微丸胶囊

一、处方

1.丸芯处方(1000粒)

2.缓释衣膜包衣液处方：同实施例1

3.0号胃溶型明胶胶囊壳1000粒

二、制备工艺

1、丸芯制备工艺：同实施例2

2、缓释衣膜包衣液制备工艺：

同实施例1

3、包衣(缓释衣膜)：

将丸芯置于流化床中包衣，控制衣膜增重，包衣增重为30.2％。

4、热处理：同实施例1

5、填充胶囊

将包衣微丸装填胶囊，即得氯沙坦钾缓释微丸胶囊。

三、释放度、含量测定及结果

测定方法：同实施例1结果见表7

表7实施例4释放度和含量测定结果

结果表明，丸芯含低取代羟丙纤维素30％的氯沙坦钾缓释微丸胶囊初始释放性能均良好，随着放置时间增加，释放效果依然很好，末点释放残留均很小。

四、膨胀率实验

实验方法：同实施例1，结果见表8

表8室温长期放置后的膨胀率

结果表明，丸芯含低取代羟丙纤维素30％的氯沙坦钾缓释微丸胶囊，微丸膨胀率较大，室温长期放置下，膨胀率保持不变，抵消了缓释衣膜的老化。

实施例5含40％的低取代羟丙纤维素的氯沙坦钾缓释微丸胶囊

一、处方

1.丸芯处方(1000粒)

2.缓释衣膜包衣液处方：同实施例

3、0号胃溶型明胶胶囊壳1000粒

二、制备工艺

1、丸芯制备工艺：同实施例2

2、缓释衣膜包衣液制备工艺：

同实施例1

3、包衣(缓释衣膜)：

将丸芯置于流化床中包衣，控制衣膜增重，包衣增重为35.7％。

4、热处理：同实施例1

5、填充胶囊

将包衣微丸装填胶囊，即得氯沙坦钾缓释微丸胶囊。

三、释放度、含量测定及结果

测定方法：同实施例1结果见表9

表9实施例5释放度和含量测定结果

结果表明，丸芯含低取代羟丙纤维素40％的氯沙坦钾缓释微丸胶囊初始释放性能均良好，随着放置时间增加，释放效果依然很好，末点释放残留均很小。

四、膨胀率实验

实验方法：同实施例1，结果见表10

表10室温长期放置后的膨胀率

结果表明，丸芯含低取代羟丙纤维素40％的氯沙坦钾缓释微丸胶囊，微丸膨胀率较大，室温长期放置下，膨胀率保持不变，抵消了缓释衣膜的老化。

Claims

1.一种氯沙坦钾膜控缓释微丸胶囊，其特征是微丸的缓释衣膜采用Eurdragit NE 30D作为成膜材料，丸芯含有低取代羟丙纤维素和其他药学上可接受的缓释微丸用的赋形剂。

2.如权利要求1所述氯沙坦钾膜控缓释微丸胶囊，特征是所述其他药学上可接受的缓释微丸用的赋形剂为微晶纤维素。

3.如权利要求1或2所述氯沙坦钾膜控缓释微丸胶囊，其特征是微丸的丸芯中低取代羟丙纤维素占丸芯重量的百分比为10-40％。

4.如权利要求3所述氯沙坦钾膜控缓释微丸胶囊，其特征是微丸的缓释衣膜包含Eurdragit NE30D和抗粘剂滑石粉。

5.如权利要求4所述氯沙坦钾膜控缓释微丸胶囊，其特征是微丸的缓释衣膜中重量比EurdragitNE 30D∶滑石粉＝30∶6，包衣增重为19～36％。

6.一种氯沙坦钾膜控缓释微丸胶囊，其特征是按1000粒胶囊计，所述微丸具有如下处方：

丸芯处方：

缓释衣膜处方：

缓释衣膜包衣增重为19～36％。

7.一种改善水分散体包衣的氯沙坦钾膜控缓释微丸胶囊抗老化性能的方法，其特征是微丸的缓释衣膜采用Eurdragit NE 30D作为成膜材料，丸芯含有低取代羟丙纤维素和其他药学上可接受的缓释微丸用的赋形剂。

8.如权利要求7所述方法，其特征是所述其他药学上可接受的缓释微丸用的赋形剂为微晶纤维素。

9.如权利要求7或8所述方法，其特征是丸芯中低取代羟丙纤维素占丸芯重量的百分比为10-40％，缓释衣膜包含Eurdragit NE 30D和抗粘剂滑石粉且重量比为Eurdragit NE 30D∶滑石粉＝30∶6，包衣增重为19～36％。

10.如权利要求9所述方法，其特征是按1000粒胶囊计，采用如下处方：

丸芯处方：

缓释衣膜处方：

缓释衣膜包衣增重为19～36％。