CN101612171A - 银杏叶提取物缓释微丸及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种银杏叶提取物缓释微丸，它由银杏叶提取物、填充剂、崩解剂、粘合剂、助溶剂、缓释包衣材料制成，其银杏总黄酮醇苷和银杏萜类内酯在2小时、4小时、12小时和24小时的释放量分别为20－35％、30－55％、50－75％和85％以上，与现有的银杏叶提取物缓释片剂相比，具有安全系数高、重现性好，质量更易控制。克服了现有银杏叶提取物制剂的血药浓度峰、谷现象，能够维持平稳、持久的有效血药浓度，大大的提高了银杏叶提取物制剂的安全性、有效性和适应性。

Description

银杏叶提取物缓释微丸及其制备方法

技术领域

本发明涉及医用药物及其制备方法，特别涉及缓释制剂及其制备方法，具体涉及银杏叶提取物缓释制剂及其制备方法。

背景技术

银杏叶的药用历史悠久，其功效最旱记载于《神农本草经》，有润肺、平喘、止咳等功效。《本草纲目》也有记载“其性味甘苦而涩，入肺、肾二经，有定喘止咳、止带浊、缩小便”、“通淋功效”等记载。银杏叶提取物主要用于治疗瘀血阻络引起的胸痹心痛、中风、半身不遂、舌强语蹇、冠心病稳定性心绞痛、脑梗死等疾病。市面上销售的普通银杏叶提取物口服固体制剂每日服用量大，给药次数多，不方便了患者使用，特别是长期用药的病人；而且给药时间间隔短，有效血药浓度波动大，生物利用度低。如将其制成缓释制剂无疑是一个不错的选择。当前有制成缓释制剂的文献报道，如公开号CN1698741A、CN1650972A的中国专利申请。我们依照文献公开的方案进行试验证明其质量参差不齐，有的试验重现性较差，有的缓释效果较差达不到缓释目的，现有技术方案只对银杏总黄酮质量进行控制做了释放测定，这是不科学的。查阅资料有报道银杏叶起主要治疗作用的物质是银杏总黄酮醇苷和银杏萜类内酯两类成分，但因为银杏黄酮和银杏内酯分别为亲水性和亲脂性，所以现有技术中尚没有能较好的同时实现银杏黄酮和银杏内酯协调释放的长效缓释产品出现。

发明内容

针对现有技术中存在的银杏黄酮和银杏内酯缓释效果不能同步，缓释效果差，血药浓度波动大，生物利用度低等缺点。本发明提供一种能够维持24小时的有效血药浓度且银杏总黄酮醇苷和银杏萜类内酯的累积释放度均在85％以上的一种新型的含银杏叶提取物的缓释微丸及其制备方法。

本发明提供一种含银杏叶提取物的缓释微丸，由银杏叶提取物、填充剂、崩解剂和粘合剂配制而成，其中，银杏叶提取物160重量份、填充剂130-170重量份、崩解剂20-50重量份、粘合剂20-40重量份、助溶剂1-5重量份、缓释包衣材料24-48重量份。

优选的原料和辅料的重量配比为：银杏叶提取物160重量份、填充剂155重量份、崩解剂30重量份、粘合剂35重量份、助溶剂3重量份、缓释包衣材料35重量份。

所述填充剂为淀粉、蔗糖、乳糖和微晶纤维素中的任意一种，或其中数种或全部的任意比例的混合物。

所述崩解剂为淀粉、羧甲基淀粉、改良淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、海藻酸钠、羧甲基淀粉和交联聚维酮中的任意一种，或其中数种或全部的任意比例的混合物。

所述粘合剂为微晶纤维素、羟甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚维酮、羟丙基纤维素、乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素中的任意一种，或其中数种或全部的任意比例的混合物。

所述助溶剂为聚乙二醇PEG和聚乙烯吡咯烷酮PVP中的任意一种或二者任意比的混合物。

所述的缓释包衣材料由成膜材料10-20重量份、稳定剂0.5-4重量份、抗粘剂1-4重量份、致孔剂3.5-10重量份和增塑剂5-10重量份组成，优选的重量配比为：成膜材料16重量份、增塑剂8重量份、稳定剂1重量份、抗粘剂3重量份、致孔剂6.8重量份；或所述的缓释包衣材料由成膜材料20-30重量份、稳定剂0.5-2重量份、抗粘剂1-4重量份、增塑剂6-12重量份组成，优选的重量配比为：成膜材料为30重量份、稳定剂2重量份、抗粘剂2.5重量份、增塑剂7.2重量份。

所述的成膜材料为聚丙烯酸树脂、乙基纤维素和硬脂酸中的任意一种或其任意比混合物；所述的致孔剂为羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮中的任意一种或其任意比混合物；所述的增塑剂为癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、丙二醇、聚乙二醇类、苯二甲酸二甲酯和甘油三醋酸酯中的任意一种或其任意比混合物；所述的稳定剂为油酸、十六醇和十二烷基硫酸钠中的任意一种或其任意比混合物；所述的抗粘剂为滑石粉和微粉硅胶中的任意一种或其任意比混合物。

本发明提供的银杏叶提取物缓释微丸的制备方法如下：

(1)制备含药微丸：取银杏叶提取物、填充剂、崩解剂、粘合剂和助溶剂混合均匀，加入水或浓度为30-80％的乙醇制备成软材，然后用挤压造粒机制得20-30目的表面光滑的圆球形含药微丸；

或取所述填充剂、崩解剂和粘合剂混合均匀制成软材，用挤压造粒机制得24-40目的表面光滑的圆球形空白丸芯；取银杏叶提取物和助溶剂加入水或20-40％乙醇制得混悬液，采用包衣锅或流化床切线喷上药方式将混悬液喷涂在空白丸芯上，制得20-30目表面光滑的圆球形含药微丸；

(2)用缓释包衣材料配制缓释包衣液：将成膜材料乙基纤维素10-20重量份分散到含有增塑剂癸二酸二丁酯5-10重量份的水溶液中，然后加入致孔剂羟丙基甲基纤维素3.5-10重量份、稳定剂十六醇0.5-4重量份、抗粘剂滑石粉1-4重量份，最后再加水搅拌成混悬液，形成固体含量为10～25％的水分散体，过120目筛，即得缓释包衣液；

或将成膜材料聚丙烯酸树脂RS 30D和成膜材料聚丙烯酸树脂RL 30D按10～17∶1的重量比混合，加1倍重量份的水，搅匀，为A液；将抗粘剂滑石粉1-4重量份、增塑剂柠檬酸三乙酯6-12重量份和稳定剂十二烷基硫酸钠0.5-2重量份，加入1倍重量份的水，搅拌均匀，得B液；将B液慢慢倒入A液中，搅匀，再加水至包衣液固体含量为12-30％的水分散体，过120目筛，即得缓释包衣液。

(3)将步骤(1)制得的含药微丸装入包衣锅或流化床中，温度控制在25-40℃；然后将步骤(2)制得的缓释包衣液采用包衣锅或流化床底喷包衣制得缓释微丸。

本发明所述的银杏叶提取物的制备方法如下：

取银杏叶，粉碎，用60-95％乙醇12倍、10倍、8倍重量依次加热回流提取3次，合并提取液，回收乙醇至合并提取液1/4重量，加入8-10倍体积的纯化水稀释，加于已处理好的大孔吸附树脂柱上，依次分别用水及浓度为60-95％乙醇洗脱各1个柱体积，收集乙醇洗脱液，回收乙醇，喷雾干燥即得银杏叶提取物；或回收乙醇，浓缩成稠膏，真空干燥，粉碎，即得银杏叶提取物。

本发明还提供了制备银杏叶提取物缓释微丸的其他方法，具体步骤如下：

取银杏叶提取物160重量份、填充剂微晶纤维素165重量份、崩解剂海藻酸钠40重量份和粘合剂羟甲基纤维素钠35重量份混合均匀，加入水或浓度为30-80％的乙醇制备软材，用挤出抛圆机或普通包衣锅制成18-30目的光滑圆球形微丸，备用；

取所述成膜材料聚丙烯酸树脂26重量份、稳定剂油酸1.5重量份、抗粘剂微粉硅胶3重量份、增塑剂甘油三醋酸酯8.5重量份、配制成缓释包衣液，再取备用微丸包缓释衣，待消耗1/3的包衣液量时取出1/3量的微丸作为短时缓释微丸，然后继续包衣操作，待消耗2/3的包衣液量时取出1/3量的微丸作为中时缓释微丸，最后继续依法操作，将包衣液量用完时取出剩下的1/3量的微丸作为长时缓释微丸，将包不同厚度缓释衣膜的微丸按1∶1∶1的比例混合均匀，分装，即得本发明银杏叶提取物缓释微丸。

本发明提供的银杏叶提取物缓释微丸采用膜控原理包缓释衣控制微丸的释放，一种是直接包一个厚度的缓释衣膜的微丸；另一种采用包三种不同厚度缓释衣膜的微丸混合而成，其包衣增重范围为24-48重量份，均能起到24小时缓慢释放。

本发明提供的银杏叶提取物缓释微丸与现有的银杏叶提取物缓释片剂相比，安全系数高、重现性好，质量更易控制。能够解决服用普通口服制剂后出现的血药浓度峰、谷现象，可维持平衡、持久的有效血药浓度，使药物的安全性、有效性和适应性大大提高，本发明提供的银杏叶提取物缓释微丸，其银杏总黄酮醇苷和银杏萜类内酯在2小时、4小时、12小时和24小时的释放量分别为20-35％、30-55％、50-75％和85％以上。

实验资料

对本发明提供的银杏提取物缓释微丸体外释放度测定

体外释放度检查：照释放度测定法(中国药典2005版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定第一法装置，取本品，以磷酸盐缓冲溶液(取磷酸二氢钾6.8g，加水900ml使溶解，用磷酸调节PH值至4±0.5，加水稀释至1000ml)900ml为释放介质，符合漏槽条件。在释放介质温度为(37±0.5)℃，转速为每分钟100转，依法操作，依次于1、2、4、6、9、12、16、18、24小时分别取样50ml(并及时在溶出杯里补充相同体积的相同温度的水，按照下述方法测定。

总黄酮醇苷的释放度测定

对照品溶液的制备：分别取槲皮素、山奈酚、异鼠李素对照品适量，精密称定，加流动相溶解制成30，30，20μg/ml的溶液，作为对照品溶液。

供试品溶液的制备：分别精密吸取上述取样点的溶液各50ml，分别过滤后置入锥形瓶中水浴蒸干，加入25 mL甲醇-25％的盐酸(4∶1)将固体溶解后转入50mL圆底烧瓶中，水浴回流1小时。冷却后转移至50mL容量瓶中，加甲醇至刻度，摇匀，取续滤液，即得。

测定方法：照液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VB)试验，在360nm的波长处测定。分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，测定，分别计算槲皮素、山奈酚、异鼠李素的含量，按下列供试换算成总黄酮醇苷的含量。

总黄酮醇苷的含量＝(槲皮素含量+山奈酚含量+异鼠李素含量)×2.51

银杏萜类内酯的释放度测定

对照品溶液的制备：分别精密称取白果内酯对照品5mg及银杏内酯A、B、C对照品各2.5mg置100ml容量瓶中，加流动相制成每1ml各含0.05mg，0.025mg，0.025 mg，0.025mg的混合对照品溶液A；密称取白果内酯对照品2.5mg及银杏内酯A、B、C对照品各1.25mg置100ml容量瓶中，加流动相制成每1ml各含0.025mg，0.0125mg，0.0125mg，0.0125mg的混合对照品溶液B。

供试品溶液的制备：分别精密量取取样点的续滤液50ml，减压干燥浓缩至干，加水10ml，置水浴温热使溶散，加入2％的盐酸溶液2滴，用乙酸乙酯振摇提取4次(15ml，10ml，10ml，10ml)合并提取液，用5％乙酸钠20ml洗涤，再用水洗涤2次(20ml，20ml)，回收乙酸乙酯至干，残渣用丙酮稀释5mL容量瓶中，微孔滤膜(0.45μm)滤过，取续滤液，即得。

测定方法：照液相色谱法(中国药典2005年版一部附录VB)试验，分别精密吸取对照品溶液A、B各200μl，供试品溶液200μl，注入液相色谱仪，测定，用外标两点法对数方程分别计算白果内酯、银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C的含量，分别计算在不同时间的释放量。

对本发明提供的银杏提取物缓释微丸缓释包衣材料组分的优选

本试验优选两种高分子聚合物缓释包衣材料制备而成。

一种配制方法为将成膜材料乙基纤维素分散到含增塑剂癸二酸二丁酯的水溶液中，然后加致孔剂羟丙基甲基纤维素、稳定剂十六醇、抗粘剂滑石粉，最后再加水搅拌成混悬液，形成固体含量量10-25％水分散体，过120目筛，即得缓释包衣液。根据预试验的结果，从包衣液的影响因素成膜材料用量、增塑剂用量、致孔剂用量、干燥时间、包衣增重中考察，确定了主要影响银杏叶提取物缓释胶囊2、12、24h累积释药量(Y1、Y2、Y3)与包衣增重(X1)、成膜材料用量(X2)、致孔剂用量(X3)三个变量的关系，采用L(3)⁴正交试验，筛选最佳工艺和处方。本文参照中华人民共和国药典2005版二部附录XIXD缓控释制剂指导原则的规定，采用综合评分法，先对不同处方2、12、24小时3点的释放度进行评分，再将评分结果进行加权相加后得出总分，最后对正交试验结果进行分析。本文考察以下3个时间点的累积释药量：

2h的累积释药量(P)以20％为标准，计算公式为|P_2h-20％|

12h的累积释药量(P)以50％为标准，计算公式为|P_12h-50％|

24h的累积释药量(P)以80％为标准，计算公式为|P_24h-80％|

总分的计算公式为yi＝|P_2h-20％|×1+|P_12h-50％|×1+| P_24h-80％|×1。总分最低者表明释放量与所定标准最接近。分析结果见附表1、2。

表1、正交试验因数水平表

表2、正交试验结果表

各因素对指标影响的大小次序为：A＞B＞C。各因素的最佳水平分别为：A：2＞3＞1；B：3＞2＞1；C：2＞1＞3所以，各因素的最佳组合应为A2B3C2。由表一、二可知：包衣增重32重量份、成膜材料用量16重量份、致孔剂用量6.8重量份时能制备合格的样品。

另一种配制方法是优选成膜材料聚丙烯酸树脂RS 30D/RL 30D：将两种聚丙烯酸树脂按所需比例混合，加水适量，搅匀，为A液；将抗粘剂滑石粉、增塑剂柠檬酸三乙酯和稳定剂十二烷基硫酸钠加入适量水中，搅拌均匀，得B液；将B液慢慢倒入A液中，搅匀，再加水至包衣液固体含量为12％-30％的水分散体，过120目筛，即得缓释包衣液。由于聚丙烯酸树脂RS 30D/RL 30D包衣受到包衣增重、增塑剂用量、干燥时间的影响，本发明采用单因数试验对各影响因数逐一分析。结果表明：当聚丙烯酸树脂RS 30D/RL 30D比例在14∶1时，包衣增重为40重量份时，增塑剂用选择7.2重量份、包衣后60℃干燥时间4h。释药曲线效果较好，故选用。

试验结果：

根据中国药典2005版二部附录XI X D有关缓控释制剂的指导原则进行试验。本发明提供的银杏叶提取物缓释微丸与现有技术中银杏叶提取物缓释制剂所实现的效果对比。

1、选择包衣增重32重量份、成膜材料用量16重量份、致孔剂用量6.8重量份、增塑剂8重量份、稳定剂1重量份、抗粘剂3重量份，包衣后于60℃干燥6h。按实施例1制备3批缓释微丸，照“释放度测定”项下方法分别测定累积释放率。(见图1、2)

2、选择RS 30D/RL 30D重量比14∶1，包衣增重40重量份，成膜材料为30重量份、增塑剂7.2重量份、稳定剂2重量份、抗粘剂2.5重量份，包衣后于60℃干燥干燥时间4h。按实施例2制备3批缓释微丸，照“释放度测定”项下方法分别测定累积释放率。(见图3、4)

同时按专利CN1698741A、CN1650972A的要求试制3批样品，分别测定累积释放率。(见图5、6、7、8)效果对比如下：

本发明提供的银杏叶提取物缓释微丸，能够维持24小时的有效血药浓度且银杏总黄酮醇苷和银杏萜类内酯的累积释放度均在85％以上。本发明提供的银杏叶提取物缓释微丸的制备方法，工艺简单，环保，适合工业化大生产。

附图说明：

图1为本发明以乙基纤维素为成膜材料的水分散体所制备3批样品银杏总黄酮醇苷在24小时体外释放曲线，3批样品没有突释现象、批间重现性好。其银杏总黄酮醇苷24小时体外释放曲线均符合2小时、4小时、12小时、24小时时的释放量分别为20-35％、30-55％、50-75％与85％以上。

图2为本发明以乙基纤维素为成膜材料的水分散体所制备3批样品银杏萜类内酯在24小时体外释放曲线，3批样品没有突释现象、批间重现性好。其银杏萜类内酯24小时体外释放曲线均符合2小时、4小时、12小时、24小时时的释放量分别为20-35％、30-55％、50-75％与85％以上。

图3为本发明以聚丙烯酸树脂为成膜材料的水分散体所制备3批样品银杏总黄酮醇苷在24小时体外释放曲线，3批样品没有突释现象、批间重现性好。其银杏总黄酮醇苷24小时体外释放曲线均符合2小时、4小时、12小时、24小时时的释放量分别为20-35％、30-55％、50-75％与85％以上。

图4为本发明以聚丙烯酸树脂为成膜材料的水分散体所制备3批样品银杏萜类内酯在24小时体外释放曲线，3批样品没有突释现象、批间重现性好。其银杏萜类内酯24小时体外释放曲线均符合2小时、4小时、12小时、24小时时的释放量分别为20-35％、30-55％、50-75％与85％以上。

图5为按专利CN1698741A方法制备的3批样品银杏总黄酮醇苷12小时体外释放曲线，3批样品重现性差，批号3制备的样品在9小时后不再释放，批号1、2制备的样品24小时释放度较低，生物利用度低，影响药物疗效。

图6为按专利CN1698741A方法制备的3批样品银杏萜类内酯12小时体外释放曲线，3批样品批间重现性差，批号3制备的样品在9小时后不再释放，批号1、2制备的样品24小时释放度不到80％，生物利用度低，影响药物疗效。

图7为按专利CN1650972A方法制备的3批样品总银杏总黄酮醇苷24小时体外释放曲线，3批样品批间重现性一般，制备样品总银杏总黄酮醇苷释放度达不到24小时释放85％以上。

图8为按现有技术专利CN1650972A方法制备的3批样品银杏萜类内酯24小时体外释放曲线。该专利技术没有对银杏萜类内酯释放度做质量控制，实验结果证明3批样品批间重现性一般，其银杏萜类内酯释放度在2小时出现时滞现象，24小时释放度不到60％，生物利用度低，影响药物疗效。

图9为按实施例1制备的样品的银杏总黄酮醇苷和银杏萜类内酯在24小时体外释放曲线，由图可知银杏总黄酮醇苷和银杏萜类内酯24小时缓慢释放，没有突释现象，其2小时、4小时、12小时、24小时的总黄酮醇苷累积释放度为24％、38％、63.6％、92％，萜类内酯积释放度为20.9％、32.6％、59.4％、87.3％。

图10为按实施例2制备的样品的银杏总黄酮醇苷和银杏萜类内酯在24小时体外释放曲线。由图可知银杏总黄酮醇苷和银杏萜类内酯24小时缓慢释放，没有突释现象，其2小时、4小时、12小时、24小时的总黄酮醇苷累积释放度为28％、39.2％、69％、94.9％，萜类内酯积释放度为23.3％、35.2％、66％、92.2％。

图11为按实施例3制备的样品的银杏总黄酮醇苷和银杏萜类内酯在24小时体外释放曲线。由图可知银杏总黄酮醇苷和银杏萜类内酯24小时缓慢释放，没有突释现象，其2小时、4小时、12小时、24小时的总黄酮醇苷累积释放度为24.5％、36％、65％、92％，萜类内酯积释放度为21.3％、32％、57.3％、88％。

具体实施方式

实施例1

制备银杏叶提取物：

取银杏叶80kg，粉碎，用60-95％乙醇12倍、10倍、8倍重量依次加热回流提取3次，合并提取液，回收乙醇至合并提取液1/4重量，加入8-10倍重量的纯化水稀释，加于已处理好的大孔吸附树脂柱上，依次分别用水和浓度为60-95％乙醇洗脱各1个柱体积，收集乙醇洗脱液，回收乙醇，喷雾干燥即得银杏叶提取物；或回收乙醇，浓缩成稠膏，真空干燥，粉碎，即得银杏叶提取物1.60kg，收得率2.0％。根据中国药典2005版一部银杏叶提取物标准要求进行检测：本提取物按干燥品计，总黄酮醇苷27.4％，槲皮素与山奈酚峰比1.3，含萜类内酯以白果内酯、银杏内酯A、B、C计7.2％，总银杏酸5ppm，符合中国药典2005版一部银杏叶提取物标准。

制备银杏叶提取物缓释微丸：

本发明银杏叶提取物缓释微丸由银杏叶提取物、填充剂、崩解剂、粘合剂、助溶剂、缓释包衣材料制成，其中，银杏叶提取物1.60kg、填充剂淀粉1.70kg、崩解剂低取代羟丙基纤维素0.20kg、粘合剂微晶纤维素0.20kg、促溶剂聚乙烯吡咯烷酮(PVP K-30)0.03kg、成膜材料乙基纤维素0.10kg、增塑剂癸二酸二丁酯0.10kg、致孔剂羟丙基甲基纤维素0.035kg、稳定剂十六醇0.005kg、抗粘剂滑石粉0.01kg。

银杏叶提取物缓释微丸的具体制备方法如下：

步骤(1)

将银杏叶提取物、淀粉、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP K-30)混合均匀，加水或浓度为30％-80％的乙醇制备软材，用挤压抛圆造粒机制成20-35目的圆形含主药微丸，烘干，筛除最佳的20-30目，备用；

步骤(2)

将缓释包衣材料乙基纤维素配制成固体含量为10％-25％的水分散体，均匀搅拌成混悬液，使制成缓释包衣液，备用；

步骤(3)

将步骤(1)制得的含药微丸装入包衣锅或流化床中，温度控制在25-40℃；然后将步骤(2)制得的缓释包衣液采用包衣锅或流化床底喷包衣制得缓释微丸；

本发明银杏叶提取物缓释微丸的使用方法：口服，一次400mg(含总黄酮醇苷不少于39.4mg，含萜类内酯不少于9.6mg)，一日一次。

按本实施例制备的含银杏叶提取物缓释微丸的缓释累积释放度效果测定结果见图9。

实施例2

制备银杏叶提取物：

取银杏叶80kg，粉碎，用60-95％乙醇12倍、10倍、8倍重量依次加热回流提取3次，合并提取液，回收乙醇至合并提取液1/4重量，加入8-10倍重量的纯化水稀释，加于已处理好的大孔吸附树脂柱上，依次分别用水和浓度为60-95％乙醇洗脱各1个柱体积，收集乙醇洗脱液，回收乙醇，喷雾干燥即得银杏叶提取物；或回收乙醇，浓缩成稠膏，真空干燥，粉碎，即得银杏叶提取物1.70kg，收得率2.12％。根据中国药典2005版一部银杏叶提取物标准要求进行检测：本提取物按干燥品计，总黄酮醇苷27.8％，槲皮素与山奈酚峰比1.3，含萜类内酯以白果内酯、银杏内酯A、B、C计7.6％，总银杏酸5ppm，符合中国药典2005版一部银杏叶提取物标准。

本实施例提供的银杏叶提取物的缓释微丸，由银杏叶提取物、填充剂、崩解剂、粘合剂、助溶剂、缓释包衣材料制成，其中，银杏叶提取物1.60kg、填充剂微晶纤维素1.20kg、崩解剂淀粉0.40kg、粘合剂蔗糖0.30kg、助溶剂聚乙二醇(PEG)0.03kg、成膜材料丙烯酸树脂0.30kg、增塑剂柠檬酸三乙酯0.12kg、稳定剂油酸0.02kg和抗粘剂微粉硅胶0.04kg。

银杏叶提取物缓释微丸的具体制备方法如下：

步骤1：将银杏叶提取物、淀粉、蔗糖、微晶纤维素、聚乙二醇(PEG6000)混合均匀，加水或浓度为30％-80％的乙醇制备软材，用挤压抛圆造粒机制成20-35目的表面光滑的圆球形含主药微丸，烘干，筛除最佳的20-30目，备用。

步骤(2)：将缓释包衣材料聚丙烯酸树脂配制成固体含量12％-30％的水分散体，均匀搅拌成混悬液，使制成缓释包衣液，备用。

步骤(3)：将步骤(1)制得的含药微丸装入包衣锅或流化床中，温度控制在25-40℃；然后将步骤(2)制得的缓释包衣液采用包衣锅或流化床底喷包衣制得缓释微丸。

本实施例提供的含银杏叶提取物的缓释微丸的使用方法：口服。一次400mg(含总黄酮醇苷不少于39.4mg，含萜类内酯不少于9.6mg)，一日一次。

本实施例提供的银杏叶提取物缓释微丸的缓释效果测定结果见图10。

实施例3：

制备银杏叶提取物：

取银杏叶80kg，粉碎，用60-95％乙醇12倍、10倍、8倍重量依次加热回流提取3次，合并提取液，回收乙醇至合并提取液1/4重量，加入8-10倍重量的纯化水稀释，加于已处理好的大孔吸附树脂柱上，依次分别用水和浓度为60-95％乙醇洗脱各1个柱体积，收集乙醇洗脱液，回收乙醇，喷雾干燥即得银杏叶提取物；或回收乙醇，浓缩成稠膏，真空干燥，粉碎，即得银杏叶提取物1.75kg，收得率2.19％。根据中国药典2005版一部银杏叶提取物标准要求进行检测：本提取物按干燥品计，总黄酮醇苷29.2％，槲皮素与山奈酚峰比1.3，含萜类内酯以白果内酯、银杏内酯A、B、C计8.1％，总银杏酸5ppm，符合中国药典2005版一部银杏叶提取物标准。

本实施例提供的银杏叶提取物缓释微丸，由银杏叶提取物、填充剂、崩解剂、粘合剂、助溶剂、缓释包衣材料制成，其中，银杏叶提取物1.60kg、填充剂微晶纤维素1.58kg、崩解剂交联聚维酮0.45kg、粘合剂羟丙甲基纤维素0.26kg、助溶剂聚乙烯吡咯烷酮PVPK-30 0.03kg、成膜材料丙烯酸树脂0.28kg、增塑剂柠檬酸三乙酯0.10kg、稳定剂十二烷基硫酸钠0.009kg和抗粘剂滑石粉0.04kg。

本实施例提供的银杏叶提取物缓释微丸的制备方法如下：

步骤(1)

将淀粉、羟丙甲基纤维素、交联聚维酮、微晶纤维素混合均匀，加水或浓度为30％-80％的乙醇制软材，用挤压抛丸造粒机或包衣锅制成24-40目表面光滑的圆球形空白丸芯，烘干，筛除最佳的24-35目，备用；

步骤(2)

将上述的银杏叶提取物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP K-30)分别加入到30-80℃不断搅拌的水或20-40％的乙醇溶液中，搅拌成均匀的溶液。空白丸芯在包衣锅或流化床中，保持丸芯的温度为30℃，然后将该溶液均匀的喷涂在步骤一所得的空白丸芯上制得20-30目表面光滑的圆球形含主药的微丸；

步骤(3)

将步骤(2)制得的含主药的微丸放入包衣锅或流化床中，温度控制在25-40℃。再将缓释包衣材料聚丙烯酸树脂配制成固体含量12％-30％的水分散体，均匀搅拌成混悬液，使制成缓释包衣液，采用包衣锅或流化床底喷包衣制成缓释微丸，即得。

本实施例提供的银杏叶提取物缓释微丸的使用方法：口服。一次400mg(含总黄酮醇苷不少于39.4mg，含萜类内酯不少于9.6mg)，一日一次。

本实施例提供的含银杏叶提取物的缓释微丸的缓释效果测定结果见图11。

本发明提供的银杏叶提取物缓释微丸可制成胶囊，其制备方法为，将制备好的银杏叶提取物的缓释微丸装入普通胃溶型空心胶囊中制得银杏叶提取物的缓释微丸胶囊。银杏叶提取物的缓释微丸胶囊的使用方法：口服。一次一粒(每粒含总黄酮醇苷不少于39.4mg，含萜类内酯不少于9.6mg)，一日一次。

Claims (10)

1.银杏叶提取物缓释微丸，其特征在于，它由下述重量配比的原料和辅料制成：银杏叶提取物160重量份、填充剂130-170重量份、崩解剂20-50重量份、粘合剂20-40重量份、助溶剂1-5重量份、缓释包衣材料24-48重量份。

2.根据权利要求1所述的银杏叶提取物缓释微丸，其特征在于，所述的原料和辅料的重量配比为：银杏叶提取物160重量份、填充剂155重量份、崩解剂30重量份、粘合剂35重量份、助溶剂3重量份、缓释包衣材料35重量份。

3.根据权利要求1或2所述的银杏叶提取物缓释微丸，其特征在于，所述填充剂为淀粉、蔗糖、乳糖和微晶纤维素中的任意一种，或其中数种或全部的任意比例的混合物；

所述崩解剂为淀粉、羧甲基淀粉、改良淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、海藻酸钠、羧甲基淀粉和交联聚维酮中的任意一种，或其中数种或全部的任意比例的混合物；

所述粘合剂为微晶纤维素、羟甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚维酮、羟丙基纤维素、乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素中的任意一种，或其中数种或全部的任意比例的混合物；

所述助溶剂为聚乙二醇PEG和聚乙烯吡咯烷酮PVP中的任意一种或二者任意比的混合物。

4.根据权利要求1或2所述的银杏叶提取物缓释微丸，其特征在于，所述的缓释包衣材料由成膜材料10-20重量份、稳定剂0.5-4重量份、抗粘剂1-4重量份、致孔剂3.5-10重量份和增塑剂5-10重量份组成。

5.根据权利要求1或2所述的银杏叶提取物缓释微丸，其特征在于，所述的缓释包衣材料由成膜材料20-30重量份、稳定剂0.5-2重量份、抗粘剂1-4重量份、增塑剂6-12重量份组成。

6.根据权利要求4所述的银杏叶提取物缓释微丸，其特征在于，所述的缓释包衣材料各组分的用量为：成膜材料16重量份、稳定剂1重量份、抗粘剂3重量份、致孔剂6.8重量份、增塑剂8重量份。

7.根据权利要求5所述的银杏叶提取物缓释微丸，其特征在于，所述的缓释包衣材料各组分的用量为：成膜材料为30重量份、稳定剂2重量份、抗粘剂2.5重量份、增塑剂7.2重量份。

8.根据权利要求4至7中任意一项所述的银杏叶提取物缓释微丸，其特征在于，所述的成膜材料为聚丙烯酸树脂、乙基纤维素和硬脂酸中的任意一种或其任意比混合物；所述的致孔剂为羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮中的任意一种或其任意比混合物；所述的增塑剂为癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、丙二醇、聚乙二醇类、苯二甲酸二甲酯和甘油三醋酸酯中的任意一种或其任意比混合物；所述的稳定剂为油酸、十六醇和十二烷基硫酸钠中的任意一种或其任意比混合物；所述的抗粘剂为滑石粉和微粉硅胶中的任意一种或其任意比混合物。

9.权利要求1至8所述银杏叶提取物缓释微丸的制备方法，包括以下步骤：

(1)制备含药微丸：取银杏叶提取物、填充剂、崩解剂、粘合剂和助溶剂混合均匀，加入水或浓度为30-80％的乙醇制备成软材，然后用挤压造粒机制得20-30目的表面光滑的圆球形含药微丸；

或取所述填充剂、崩解剂和粘合剂混合均匀制成软材，用挤压造粒机制得24-40目的表面光滑的圆球形空白丸芯；取银杏叶提取物和助溶剂加入水或20-40％乙醇制得混悬液，采用包衣锅或流化床切线喷上药方式将混悬液喷涂在空白丸芯上，制得20-30目表面光滑的圆球形含药微丸；

(2)用缓释包衣材料配制缓释包衣液：将成膜材料乙基纤维素10-20重量份分散到含有增塑剂癸二酸二丁酯5-10重量份的水溶液中，然后加入致孔剂羟丙基甲基纤维素3.5-10重量份、稳定剂十六醇0.5-4重量份、抗粘剂滑石粉1-4重量份，最后再加水搅拌成混悬液，形成固体含量为10～25％的水分散体，过120目筛，即得缓释包衣液；

或将成膜材料聚丙烯酸树脂RS 30D和成膜材料聚丙烯酸树脂RL 30D按10～17∶1的重量比混合，加1倍重量份的水，搅匀，为A液；将抗粘剂滑石粉1-4重量份、增塑剂柠檬酸三乙酯6-12重量份和稳定剂十二烷基硫酸钠0.5-2重量份，加入1倍重量份的水，搅拌均匀，得B液；将B液倒入A液中，搅匀，再加水至包衣液固体含量为12-30％％的水分散体，过120目筛，即得缓释包衣液。

(3)将步骤(1)制得的含药微丸装入包衣锅或流化床中，温度控制在25-40℃；然后将步骤(2)制得的缓释包衣液采用包衣锅或流化床底喷包衣制得缓释微丸。

10.银杏叶提取物缓释微丸，其特征在于，银杏总黄酮醇苷和银杏萜类内酯在2小时、4小时、12小时、24小时的释放量分别为20-35％、30-55％、50-75％与85％以上。

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