CN103006569B - 改善采用水分散体包衣的膜控缓释微丸抗老化性能的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种改善采用水分散体包衣的膜控缓释微丸抗老化性能的方法，具体来说涉及一种采用具有高膨胀性的丸芯来改善水分散体包衣的膜控缓释微丸抗老化性能的方法，所述丸芯含有高膨胀性的辅料。采用本方法可以制备能够不受储存时间限制而在药品有效期内始终保持稳定的释放性能的膜控型缓控释微丸。本发明还提供了高分子膨胀剂用于改善采用水分散体包衣的膜控缓释微丸的抗老化性能的用途。此外，本发明提供了一种具有抗老化性能的水分散体包衣的膜控缓释微丸，丸芯为含有高分子膨胀剂的膨胀性丸芯。
Description
技术领域
本发明涉及一种改善采用水分散体包衣的膜控缓释微丸抗老化性能的方法，具体来说，涉及一种采用具有高膨胀性的丸芯来改善水分散体包衣的膜控缓释微丸抗老化性能的方法，所述丸芯含有高膨胀性的辅料，属于药物制剂领域。
背景技术
膜控型缓释微丸通常由丸芯和外层聚合物衣膜组成，可以利用渗透压原理或衣膜材料的特性设计出各种微丸衣层结构，也可利用聚合物材料功能特性不同，制备不同释药规律的微丸制剂，如普通缓释微丸、脉冲微丸和肠溶微丸。一般通过调节衣膜材料的种类、用量及在包衣材料中加入水溶性小分子物质来调节衣膜的组成，达到定时、定位和定速释药的目的。
膜控型缓释微丸所用到的一些成膜材料不溶于水，传统工艺需用有机溶剂溶解制成聚合物有机溶液来包衣。有机溶剂多有显著的药理作用，并多为易燃易爆物，且成本高，为了回收溶剂，需增加相应的回收设备，并且需要加强劳动保护。为了解决使用有机溶剂导致的安全性和环保的问题，人们力求用水作为成膜材料的分散介质，将成膜材料以极小粒子分散于水中，制成水分散体，并添加其它材料如增塑剂、色料、遮光材料等，用于薄膜包衣，具有安全性好、无环境污染、包衣液的固含量高、粘度低、易操作、包衣时间短、能耗低等优点，已成为目前缓、控释制剂薄膜包衣的主要技术。常用的水分散体有乙基纤维素水分散体、丙烯酸树脂类水分散体、醋酸纤维素水分散体。然而，如果采用目前常用的水分散体包衣材料，例如Kollicoat SR 30D、Eudragit RS/RL 30D、Eudragit NE 30D、苏丽丝(Surelease，乙基纤维素水分散体)等，制备膜控型缓释微丸，在刚制备好的一段时间内，其释放性能良好，然而储存一段时间后，其释放性能开始下降，储存时间越长，下降越明显，往往在药品规定的有效期(一般两年左右)的后半期，释放性能明显下降。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷，本发明首先提供了一种改善水分散体包衣的膜控缓释微丸的抗老化性能的方法，具体来说，涉及一种采用具有高膨胀性的丸芯来克服水分散体包衣的膜控缓释微丸的老化问题的方法，所述丸芯含有高膨胀性的辅料。采用本方法可以制备能够不受储存时间限制、在药品有效期内始终保持稳定的释放性能的膜控型缓释微丸。
水分散体包衣成膜的机理：将含有水不溶性高分子聚合物胶粒、增塑剂、抗粘剂的水分散体包衣液经喷枪喷在微丸表面，刚开始时，水分散体薄膜铺展在微丸表面，其中的聚合物胶粒彼此距离较远；随着水分的蒸发，这些胶粒相互靠近，然后彼此接触、变形，发生部分融合，首先形成一个不连续膜，胶粒间填充着水分；然后随着水分的进一步蒸发，聚合物胶粒进一步形变，逐渐完全融合；当水充分蒸发后，最终形成连续的包衣膜(其过程如附图1所示)。
上述过程中，聚合物胶粒间的自然融合需要较长的时间，通常使用热处理的方式来加速融合成膜的过程，因此热处理对包衣膜的性能影响很大。热处理不充分的话，例如时间过短或者温度过低，包衣层中聚合物胶粒之间还含有微量的水，在后续的贮存期内水会继续蒸发出来，胶粒之间继续结合，膜变得更加紧致，通透性逐渐下降，最终导致释放变慢；热处理过头的话，例如时间过长或者温度过高，膜过于干燥和紧致，在后续的贮存期内，原来紧致的膜会由于吸水或成膜高分子材料的蠕变而变疏松，通透性上升，导致释放变快，这两种现象均属于老化现象。大量实践表明，能够把热处理工艺做到恰到好处是很困难的，很难做到使处理后的膜处于稳定的状态，膜还会因膜内部水分的蒸发或吸收环境的水分产生变化。实践表明，热处理过头的情况较少，多数情况下是热处理不充分，仅能保证出厂时及货架期的前期质量合格。
目前膜控型缓释微丸常用的水分散体包衣膜材料，例如Kollicoat SR 30D、RS/RL30D、Eudragit NE 30D、苏丽丝(Surelease，乙基纤维素水分散体)等，由于在包衣过程中水分散体的微粒结合的并不完全，热处理过程的温度和时间不够，导致放置过程中微粒继续不断地结合，促进膜老化，造成膜通透性降低。对于膜控型缓释微丸而言，由于药物释放完全靠扩散作用，因而对膜老化导致的通透性下降非常敏感。
针对上述机理，本发明人通过研究意外地发现：如果上述微丸中采用含有高膨胀性辅料的丸芯，吸水后高膨胀性辅料会明显膨胀，使得微丸体积变大，导致缓释膜被撑大，厚度变薄，透水微孔的孔径变大，通透性变好，可以补偿热处理不足导致膜老化所产生的通透性下降，从而使得中后期释放速度基本恒定，末期残留小。此外还可以消除热处理过头导致膜过分紧致的影响，避免日后膜松弛带来的释放性能的改变，从而使得整个有效期内药物释放速度基本恒定。这样可以大大提高水分散体包衣的膜控缓释微丸的抗老化性能。
本发明所述改善采用水分散体包衣的膜控缓释微丸抗老化性能的方法，所采用的膜控型缓释微丸，包括丸芯和包裹在丸芯上的水分散体包衣的缓释膜，其特征是丸芯为膨胀性丸芯，其中含有高膨胀性的药用辅料，优选高分子膨胀剂，例如可吸水膨胀的高分子聚合物材料，包括亲水凝胶类高分子聚合物以及通常作为崩解剂的高分子聚合物。所述亲水凝胶类高聚物，包括羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、海藻酸钠、海藻酸钙、卡波姆、聚氧乙烯、甲基纤维素等。所述崩解剂类高聚物，包括低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、淀粉、预胶化淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮等。
上述亲水凝胶类高聚物或崩解剂类高聚物可以单独使用，也可以混合使用。由于亲水凝胶类高分子聚合物吸水膨胀后形成凝胶层，往往具有较大粘度，对微丸中药物的释放会产生一定阻滞作用，用量较大时则导致药物的释放速度会有一定程度的变慢，而崩解剂类的高分子聚合物吸水膨胀后粘度变化很小，对微丸中药物的释放的阻滞作用很轻微，可以使用较大的量，因此优选崩解剂作为丸芯的膨胀材料。
常用的崩解剂类高聚物的膨胀特性如下：
(1)淀粉，是一种最为经典的崩解剂，吸水膨胀率为186％左右。
(2)羧甲基淀粉钠(CMS-Na)，吸水后可膨胀至原体积的300倍，是一种性能优良的崩解剂，其在普通制剂中用量一般为1％～6％。
(3)低取代羟丙基纤维素(L-HPC)，吸水膨胀率在500％～700％(取代基占10％～15％时)，其在普通制剂中一般用量为2％～5％。
(4)交联聚乙烯吡咯烷酮(又称交联聚维酮，C-PVP)，在水中迅速溶胀但不会出现高黏度的凝胶层，因而其崩解性能十分优越，进口C-PVP溶胀后的体积可达原体积的180％以上。
(5)交联羧甲基纤维素钠，不溶于水，但能吸收数倍于本身重量的水而膨胀，所以具有较好的崩解作用，例如旭化成的Kiccolate ND-2HS，吸水后膨胀度为16.5cm3/g；当与羧甲基淀粉钠合用时，崩解效果更好。
(6)预胶化淀粉，是新型多功能药用辅料，英、美、日以及我国的《药典》中均已收载，一般指的是部分预胶化的淀粉，严格控制了预胶化率，保留了部分的直链淀粉，具有崩解性，同时有流动性和可压性，具有粘合和崩解两种功能，例如卡乐康的善达(Starch1500)就是部分预胶化淀粉的代表产品，膨胀度为7.0cm3/g。
上述崩解剂类高聚物均可以产生强烈而持久的膨胀作用，适合作为膨胀材料来实现本发明的目的，保证药品在有效期内不受储存时间限制而始终保持稳定的释放性能。其中，羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素的膨胀能力最强，尤其适合本发明的要求。因此本发明进一步优选采用崩解剂类高聚物中的低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠作为丸芯的膨胀材料。
本发明所述改善采用水分散体包衣的膜控缓释微丸抗老化性能的方法所用的水分散体，包括醋酸纤维素水分散体Kollicoat SR 30D、丙烯酸树脂类水分散体EudragitRL/RS 30D、Eudragit NE30D以及乙基纤维素水分散体Surelease。缓释膜处方中除包含水分散体作为高分子成膜材料外，还可含有增塑剂和抗粘剂。所述增塑剂包括柠檬酸三乙酯、丙二醇等，抗粘剂包括滑石粉等，例如下述组合：
1、Kollicoat SR 30D+柠檬酸三乙酯+滑石粉
2、Kollicoat SR 30D+丙二醇+滑石粉
3、Eudragit RS/RL 30D+柠檬酸三乙酯+滑石粉
4、Eudragit NE 30D+柠檬酸三乙酯+滑石粉
5、苏丽丝(Surelease，乙基纤维素水分散体)
缓释衣膜由于膜材不同以及厚度(包衣增重)不同，适合的丸芯的膨胀能力也不同，一般而言，膜的韧性越强，可以承受的丸芯的膨胀能力也越大；厚度(包衣增重)越大，可以承受的丸芯的膨胀能力也越大。但要注意选择适当的膨胀剂的种类和用量，控制膨胀程度，避免把膜撑得过薄，导致释放过快，甚至把膜撑破导致突释。
由于不同膨胀剂吸水后膨胀的能力不同，膨胀剂在片芯中的重量百分比越大时片芯膨胀的倍数也越大，不同的缓释衣膜变形性也不同，因此本发明在选择膨胀剂的种类和用量时，需要综合考虑膨胀剂种类和用量以及缓释膜的种类才能获得最好的效果，一般而言，膨胀剂的种类和用量应当能够将包裹缓释膜后的微丸的体积在该药品标准中释放度测定最末时间点时至少膨胀到初始体积的180％，优选至少膨胀到初始体积的190％，换算成膨胀率，就是膨胀率至少为80％，优选膨胀率至少为90％。为防止过高的膨胀率导致膜被撑得过薄，上限是膨胀到初始体积的250％，即膨胀率为150％。所述膨胀率的计算公式为：膨胀率(％)＝(膨胀后的体积-初始体积)/初始体积×100％。
作为优选，本发明所述的改善采用水分散体包衣的膜控缓释微丸抗老化性能的方法中，丸芯中优选使用崩解剂类高聚物作为膨胀剂，包括低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、淀粉、预胶化淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮，进一步优选使用低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠。当使用低取代羟丙基纤维素(L-HPC)时，占丸芯重量百分数的5-42％；使用交联羧甲基纤维素钠时，占丸芯重量百分数的5-22％；使用羧甲基淀粉钠时，占丸芯重量百分数的5-10％。
本发明还提供了高分子膨胀剂用于改善采用水分散体包衣的膜控缓释微丸的抗老化性能的用途，所述高分子膨胀剂存在于丸芯中，构成膨胀性丸芯；所述高分子膨胀剂选自亲水凝胶类高聚物或崩解剂类高聚物。所述亲水凝胶类高聚物包括羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、海藻酸钠、海藻酸钙、卡波姆、聚氧乙烯、甲基纤维素等；所述崩解剂类高聚物包括低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、淀粉、预胶化淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮等。膨胀剂的种类和用量应当能够将包裹缓释膜后的微丸的体积在该药品标准中释放度测定最末时间点时至少膨胀到初始体积的180％，优选至少膨胀到初始体积的190％，换算成膨胀率，就是膨胀率至少为80％，优选膨胀率至少为90％，上限是膨胀到初始体积的250％，即膨胀率为150％。所述膨胀率的计算公式同上。作为优选，所述高分子膨胀剂选自崩解剂类高聚物，进一步优选低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠。高分子膨胀剂的用量：使用低取代羟丙基纤维素(L-HPC)时，占丸芯重量百分数的5-42％；使用交联羧甲基纤维素钠时，占丸芯重量百分数的5-22％；使用羧甲基淀粉钠时，占丸芯重量百分数的5-10％。
此外，本发明提供了一种具有抗老化性能的采用水分散体包衣的膜控缓释微丸，其特征是丸芯采用含有高分子膨胀剂的膨胀性丸芯，所述高分子膨胀剂选自亲水凝胶类高聚物或崩解剂类高聚物，所述亲水凝胶类高聚物包括羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、海藻酸钠、海藻酸钙、卡波姆、聚氧乙烯、甲基纤维素等；所述崩解剂类高聚物包括低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、淀粉、预胶化淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮等。膨胀剂的种类和用量应当能够将包裹缓释膜后的微丸的体积在该药品标准中释放度测定最末时间点时至少膨胀到初始体积的180％，优选至少膨胀到初始体积的190％，换算成膨胀率，就是膨胀率至少为80％，优选膨胀率至少为90％，上限是膨胀到初始体积的250％，即膨胀率为150％。所述膨胀率的计算公式同上。作为优选，所述高分子膨胀剂选自崩解剂类高聚物，进一步优选低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠。高分子膨胀剂的用量，使用低取代羟丙基纤维素(L-HPC)时，占丸芯重量百分数的5-42％；使用交联羧甲基纤维素钠时，占丸芯重量百分数的5-22％；使用羧甲基淀粉钠时，占丸芯重量百分数的5-10％。
本发明所述的膜控型缓释微丸的制备方法，可以按照现有技术中膜控型缓释微丸的一般工艺来制备，包括混料、制丸芯、包缓控释衣膜等。如果需要制成肠溶制剂，还可以再包一层肠溶衣膜。上述微丸装入普通胃溶型明胶胶囊壳即得膜控型缓释微丸胶囊，或者装入药学上可接受的材料制成的包装袋，制成颗粒剂的形式。
本发明具有如下的优点：
1)对抗膜的老化：以Kollicoat SR 30D为代表的常用水分散体包衣的缓控释膜会老化，而含有高膨胀性辅料的丸芯，吸水后会明显膨胀，导致缓控释膜被撑大，厚度变薄，透水微孔的孔径变大，通透性变好，补偿了膜老化产生的通透性变化，从而使得热处理不足的膜控型缓释微丸的中后期释放速度基本恒定，末期残留小。此外还可以消除热处理过头导致膜过分紧致的影响，避免日后膜松弛带来的释放性能的改变，从而使得整个有效期内药物释放速度基本恒定。由于膜控型缓释微丸药物释放完全靠扩散，对膜老化导致的通透性变化非常敏感，因而本发明的改善效果非常明显。
2)支撑作用：含有高膨胀性辅料的微丸，吸水后会明显膨胀起到支撑作用，可以在体内胃肠道运转过程中，保持膜控型缓释微丸的形状基本不变化，从而避免受胃肠道的挤压而导致的药物突释。
3)与现有技术的设计思想不同：通常设计膜控型缓释微丸的处方时，加入高分子聚合物是利用其凝胶的阻滞作用来减低药物的释放速度，达到缓控释的目的，而本发明加入高分子聚合物的主要目的是利用其高膨胀性来改善热处理不足的膜控型缓释微丸长期储存后由于膜老化引起的释放速度下降，增加长期储存后的膜控型缓释微丸的药物的释放速度，或者消除热处理过头导致膜过分紧致的影响，避免日后膜松弛带来的释放性能的改变，从而保持释放速度恒定，因而与现有技术的设计思想不同。
附图说明：
图1水分散体成膜过程
具体实施方式：
以下采用酒石酸美托洛尔和琥珀酸美托洛尔的缓释微丸胶囊为例，分别采用水分散体Kollicoat SR 30D和Eudragit NE30D作为缓释衣膜的成膜材料，对本发明的具体实施方案做示例性说明，但是本发明的应用范围不限于此，任何使用本发明的设计思想的技术方案，即通过丸芯含有高膨胀性材料来改善水分散体包衣缓释微丸的抗老化性能的技术方案，均在本发明的范围之内。
实施例1普通丸芯的酒石酸美托洛尔缓释微丸胶囊
一、处方
1、丸芯处方(1000粒)
2、缓释衣膜包衣液处方
3、0号普通胃溶型明胶胶囊壳1000粒
二、制备工艺：
1、丸芯制备工艺：
(1)称取处方量的酒石酸美托洛尔、微晶纤维素PH101，置湿法制粒机中混合均匀；
(2)用1％羧甲基纤维素钠10％乙醇溶液制软材；
(3)置挤出机上挤出，筛网孔径为1.0mm，挤出速度为20～30rpm；
(4)滚圆，滚圆速度为900～1000rpm，流化床中烘干；
(5)过筛，取16-30目之间的丸芯。
2、缓释衣膜包衣液制备工艺：
称取处方量的丙二醇加入到处方量的水中，搅拌均匀，再加入处方量的滑石粉，搅拌剪切均匀，最后加入Kollicoat SR 30D，搅拌均匀，即得。
3、包衣(缓释衣膜)：
将丸芯置于流化床中包衣，控制衣膜增重，包衣增重为18.2％。
4、热处理：
将包好缓释衣的微丸在流化床中，40℃/2h热处理。
5、填充胶囊：
将包衣微丸按含药量为25mg装填胶囊，即得。
三、释放度、含量测定方法及结果
【释放度测定】取本品，照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录X D第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C)第二法装置，以pH 6.8磷酸盐缓冲液500ml为释放介质，转速为每分钟50转，依法操作，经1小时、4小时、8小时和20小时时，取溶液10ml，滤过，并即时在操作容器中补充相同体积、相同温度的释放介质，精密量取续滤液20μl，照含量测定项下的色谱条件，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取酒石酸美托洛尔对照品适量，精密称定，加释放介质溶解并定量稀释制成每1ml中约含50μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算每粒在不同时间的释放量。本品每粒在1小时、4小时、8小时和20小时时的释放量应分别为标示量的25％以下、20％～40％、40％～60％和80％以上，均应符合规定。
【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定。
色谱条件与系统适用性试验用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以pH3.0磷酸盐缓冲液-乙腈(375∶125)为流动相；检测波长为280nm；理论板数按酒石酸美托洛尔峰计算应不低于2000。
测定法取本品20粒，取内容物，精密称定，混合均匀，研细，精密称取适量(约相当于酒石酸美托洛尔25mg)，置50ml量瓶中，加流动相超声使主药溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液适量，加流动相定量稀释制成每1ml中约含50μg的溶液作为供试品溶液，精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取酒石酸美托洛尔对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含50μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
结果如表1：
表1实施例1释放度及含量测定结果
结果表明，丸芯不含高膨胀性材料的酒石酸美托洛尔缓释微丸胶囊，初始释放好，随着放置时间增加，膜不断老化，释放速度变慢，残留明显增加。
四、膨胀率测定
测定方法：向100ml量瓶中加入预热至37℃的蒸馏水适量，浸于37℃水浴中并用蒸馏水定容到刻度后备用；取4只500ml烧杯，分别加入300ml预热至37℃的蒸馏水，浸泡在37℃水浴中备用；取待测胶囊10粒，除去胶囊壳，将胶囊内微丸倾出，置上述100ml量瓶中，迅速用最小刻度值为0.01ml的移液管吸取量瓶中蒸馏水直至液面回落至量瓶刻度，然后准确读取移液管内水的体积，计算每粒胶囊内微丸的平均体积，记为V0。取40粒待测胶囊，分成4组，每组10粒，除去胶囊壳，将胶囊内微丸倾出，分别置上述4只500ml烧杯中浸泡，分别在1h、4h、8h、20h各取出1组，置漏斗中过滤以除去微丸表面吸附的水，倾出微丸，再用滤纸吸干微丸表面残余的水，将其置已重新定容过的上述100ml的量瓶中，迅速用上述移液管吸取量瓶中蒸馏水直至液面回落至量瓶刻度，然后准确读取移液管内水的体积，计算每粒胶囊内微丸膨胀后的平均体积，记为VT。按下式计算每个取样时间点的膨胀率，结果见表2。
计算公式：膨胀率(％)＝(VT-V0)/V0×100％
表2室温长期放置后的膨胀率结果
实验结果表明，丸芯不含高膨胀性材料的酒石酸美托洛尔缓释微丸胶囊，膨胀率较小，且随着室温长期放置，膨胀率随之减小，无法抵消缓释衣膜老化的作用。
实施例2含低取代羟丙基纤维素做膨胀材料的酒石酸美托洛尔缓释微丸胶囊
一、处方
1、丸芯处方(1000粒)
2、缓释衣膜包衣液处方及胶囊壳：同实施例1
二、制备工艺
1、丸芯制备工艺：
称取处方量的酒石酸美托洛尔、微晶纤维素PH101、低取代羟丙基纤维素，其他操作同实施例1。
2、缓释衣膜包衣液制备工艺：同实施例1
3、包衣(缓释衣膜)：
将丸芯置于流化床中包衣，控制衣膜增重，低取代羟丙基纤维素含量4.9％的丸芯，包衣增重20.5％，低取代羟丙基纤维素含量15.1％的丸芯，包衣增重23.3％，低取代羟丙基纤维素含量29.7％的丸芯，包衣增重26.2％，低取代羟丙基纤维素含量42.2％的丸芯，包衣增重30.5％。
4、热处理：同实施例1
5、填充胶囊：同实施例1
三、释放度、含量测定方法及结果：
测定方法同实施例1，结果见表3：
表3实施例2释放度及含量测定结果
结果表明，实施例2的含低取代羟丙基纤维素5％～42％的酒石酸美托洛尔缓释微丸胶囊初始释放性能均良好，随着放置时间增加，释放效果依然很好，末点释放残留均很小。
四、膨胀率测定
测定方法：同实施例1，实验结果见下表4：
表4室温长期放置后的膨胀率结果
实验结果表明，丸芯含有膨胀剂低取代羟丙基纤维素5％～42％的酒石酸美托洛尔缓释微丸胶囊，膨胀率较大，室温长期放置下，膨胀率保持不变，抵消了缓释衣膜的老化。
实施例3含羧甲基淀粉钠做膨胀材料的酒石酸美托洛尔缓释微丸胶囊
一、处方
1、丸芯处方(1000粒)
2、缓释衣膜包衣液处方及胶囊壳：同实施例1
二、制备工艺
1、丸芯制备工艺：
称取处方量的酒石酸美托洛尔、微晶纤维素PH101、羧甲基淀粉钠，其他操作同实施例1。
2、缓释衣膜包衣液制备工艺：同实施例1
3、包衣(缓释衣膜)：
将丸芯置于流化床中包衣，控制衣膜增重，羧甲基淀粉钠含量4.9％的丸芯，包衣增重11.5％，羧甲基淀粉钠含量8.1％的丸芯，包衣增重18.2％，羧甲基淀粉钠含量10.3％的丸芯，包衣增重27.3％。
4、热处理：同实施例1
5、填充胶囊：同实施例1
三、释放度、含量测定方法及结果：
测定方法同实施例1，结果见表5：
表5实施例3释放度及含量测定结果
结果表明，实施例3的丸芯含羧甲基淀粉钠5％～10％的酒石酸美托洛尔缓释微丸胶囊初始释放性能均良好，随着放置时间增加，释放效果依然很好，末点释放残留均很小。
四、膨胀率测定
测定方法：同实施例1，实验结果见下表6
表6室温长期放置后的膨胀率结果
实验结果表明，丸芯含有膨胀剂羧甲基淀粉钠5％～10％的酒石酸美托洛尔缓释微丸胶囊，膨胀率较大，室温长期放置下，膨胀率保持不变，抵消了缓释衣膜的老化。实施例4含交联羧甲基纤维素钠做膨胀材料的酒石酸美托洛尔缓释微丸胶囊
一、处方
1、丸芯处方(1000粒)
2、缓释衣膜包衣液处方及胶囊壳：同实施例1
二、制备工艺
1、丸芯制备工艺：
称取处方量的酒石酸美托洛尔、微晶纤维素PH101、交联羧甲基纤维素钠，其他操作同实施例1。
2、缓释衣膜包衣液制备工艺：同实施例1
3、包衣(缓释衣膜)：
将丸芯置于流化床中包衣，控制衣膜增重，交联羧甲基纤维素钠含量4.9％的丸芯，包衣增重8.5％，交联羧甲基纤维素钠含量10.8％的丸芯，包衣增重18.8％，交联羧甲基纤维素钠含量22.2％的丸芯，包衣增重28.2％。
4、热处理：同实施例1
5、填充胶囊：同实施例1
三、释放度、含量测定方法及结果：
测定方法同实施例1，结果见表7：
表7实施例4释放度及含量测定结果
结果表明，实施例4丸芯含交联羧甲基纤维素钠5％～22％的酒石酸美托洛尔缓释微丸胶囊初始释放性能均良好，随着放置时间增加，释放效果依然很好，末点释放残留均很小。
四、膨胀率测定
测定方法：同实施例1，实验结果见下表8
表8室温长期放置后的膨胀率结果
实验结果表明，丸芯含有膨胀剂交联羧甲基纤维素钠5％～22％的酒石酸美托洛尔缓释微丸胶囊，膨胀率较大，室温长期放置下，膨胀率保持不变，抵消了缓释衣膜的老化。
实施例5含预胶化淀粉做膨胀材料的酒石酸美托洛尔缓释微丸胶囊
一、处方
1、丸芯处方(1000粒)
2、缓释衣膜包衣液处方及胶囊壳：同实施例1
二、制备工艺
1、丸芯制备工艺：
称取处方量的酒石酸美托洛尔、微晶纤维素PH101、预胶化淀粉，其他操作同实施例1。
2、缓释衣膜包衣液制备工艺：同实施例1
3、包衣(缓释衣膜)：
将丸芯置于流化床中包衣，控制衣膜增重，预胶化淀粉含量4.9％的丸芯，包衣增重10.7％，预胶化淀粉含量10.8％的丸芯，包衣增重17.6％，预胶化淀粉含量21.6％的丸芯，包衣增重24.5％。
4、热处理：同实施例1
5、填充胶囊：同实施例1
三、释放度、含量测定方法及结果：
测定方法同实施例1，结果见表9：
表9实施例5释放度及含量测定结果
结果表明，实施例5的丸芯含预胶化淀粉5％～22％的酒石酸美托洛尔缓释微丸胶囊，初始释放性能均良好，随着放置时间增加，末点释放有少许下降，但依然明显好于不加膨胀剂的实施例。
四、膨胀率测定
测定方法：同实施例1，实验结果见下表10
表10室温长期放置后的膨胀率结果
实验结果表明，丸芯含有膨胀剂预胶化淀粉5％～22％的酒石酸美托洛尔缓释微丸胶囊，室温长期放置后膨胀率有所减小，因此抵消缓释衣膜老化的作用有所减弱，但依然明显好于不加膨胀剂的实施例。
实施例6含淀粉做膨胀材料的酒石酸美托洛尔缓释微丸胶囊
一、处方
1、丸芯处方(1000粒)
2、缓释衣膜包衣液处方及胶囊壳：同实施例1
二、制备工艺
1、丸芯制备工艺：
称取处方量的酒石酸美托洛尔、微晶纤维素PH101、淀粉，其他操作同实施例1。
2、缓释衣膜包衣液制备工艺：同实施例1
3、包衣(缓释衣膜)：
将丸芯置于流化床中包衣，控制衣膜增重，淀粉含量10.8％的丸芯，包衣增重15.1％，淀粉含量21.6％的丸芯，包衣增重20.6％，淀粉含量35.1％的丸芯，包衣增重26.3％。
4、热处理：同实施例1
5、填充胶囊：同实施例1
三、释放度、含量测定方法及结果：
测定方法同实施例1，结果见表11：
表11实施例6释放度及含量测定结果
结果表明，实施例6丸芯含淀粉11％～35％的酒石酸美托洛尔缓释微丸胶囊，初始释放性能均良好，随着放置时间增加，末点释放有少许下降，但依然明显好于不加膨胀剂的实施例。
四、膨胀率测定
测定方法：同实施例1，实验结果见下表12
表12室温长期放置后的膨胀率结果
实验结果表明，丸芯含有膨胀剂淀粉11％～35％的酒石酸美托洛尔缓释微丸胶囊，室温长期放置后膨胀率有所减小，因此抵消缓释衣膜老化的作用有所减弱，但依然明显好于不加膨胀剂的实施例。
实施例7含交联聚乙烯吡咯烷酮做膨胀材料的酒石酸美托洛尔缓释微丸胶囊
一、处方
1、丸芯处方(1000粒)
2、缓释衣膜包衣液处方及胶囊壳：同实施例1
二、制备工艺
1、丸芯制备工艺：
称取处方量的酒石酸美托洛尔、微晶纤维素PH101、交联聚乙烯吡咯烷酮，其他操作同实施例1。
2、缓释衣膜包衣液制备工艺：同实施例1
3、包衣(缓释衣膜)：
将丸芯置于流化床中包衣，控制衣膜增重，交联聚乙烯吡咯烷酮含量10.3％的丸芯，包衣增重14.9％，交联聚乙烯吡咯烷酮含量20.0％的丸芯，包衣增重20.2％，交联聚乙烯吡咯烷酮含量30.3％的丸芯，包衣增重27.1％。
4、热处理：同实施例1
5、填充胶囊：同实施例1
三、释放度、含量测定方法及结果：
测定方法同实施例1，结果见表13：
表13实施例7释放度及含量测定结果
结果表明，实施例7丸芯含交联聚乙烯吡咯烷酮10％～30％的酒石酸美托洛尔缓释微丸胶囊，初始释放性能均良好，随着放置时间增加，末点释放有少许下降，但依然明显好于不加膨胀剂的实施例。
四、膨胀率测定
测定方法：同实施例1，实验结果见下表14
表14室温长期放置后的膨胀率结果
实验结果表明，丸芯含有膨胀剂交联聚乙烯吡咯烷酮10％～30％的酒石酸美托洛尔缓释微丸胶囊，尽管室温长期放置后膨胀率有所减小，因此抵消缓释衣膜老化的作用有所减弱，但依然明显好于不加膨胀剂的实施例。
实施例8普通丸芯的琥珀酸美托洛尔缓释微丸胶囊
一、处方
1、丸芯处方(1000粒)
*以酒石酸盐计为25g
2、缓释衣膜包衣液处方：
3、0号胃溶型明胶胶囊壳1000粒
二、制备工艺
1、丸芯制备工艺：
(1)称取处方量的琥珀酸美托洛尔、微晶纤维素PH101，置湿法制粒机中混合均匀；
(2)用1％羧甲基纤维素钠10％乙醇溶液制软材；
(3)置挤出机上挤出，筛网孔径为1.0mm，挤出速度为20～30rpm；
(4)滚圆，滚圆速度为900～1000rpm，流化床中烘干；
(5)过筛，取16-30目之间的丸芯。
2、缓释衣膜包衣液制备工艺：
称取处方量的滑石粉加入到处方量的水中，搅拌剪切均匀，再加入EudragitNE30D，搅拌均匀，即得。
3、包衣(缓释衣膜)：
将丸芯置于流化床中包衣，控制衣膜增重，包衣增重为15.5％。
4、热处理：同实施例1
5、填充胶囊：将包衣微丸按含药量为23.75mg装填胶囊即得。
三、释放度及含量测定方法及结果
【释放度测定】取本品，照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录X D第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C)第二法装置，以pH 6.8磷酸盐缓冲液500ml为释放介质，转速为每分钟50转，依法操作，经1小时、4小时、8小时和20小时时，取溶液10ml，滤过，并即时在操作容器中补充相同体积、相同温度的释放介质，精密量取续滤液20μl，照含量测定项下的色谱条件，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取琥珀酸美托洛尔对照品适量，精密称定，加释放介质溶解并定量稀释制成每1ml中约含50μg(规格：25mg)或100μg(规格：50mg)的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算每粒在不同时间的释放量。本品每粒在1小时、4小时、8小时和20小时时的释放量应分别为标示量的25％以下、20％～40％、40％～60％和80％以上，均应符合规定。
【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定。
色谱条件与系统适用性试验用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以pH3.0磷酸盐缓冲液-乙腈(375∶125)为流动相；检测波长为280nm；理论板数按琥珀酸美托洛尔峰计算应不低于2000。
测定法取本品20粒，取出内容物，精密称定，研细，精密称取细粉适量(约含琥珀酸美托洛尔25mg)，置50ml量瓶中，加流动相超声使主药溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液适量，加流动相定量稀释制成每1ml中约含50μg的溶液作为供试品溶液，精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取琥珀酸美托洛尔对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含50μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
结果见表15：
表15实施例8释放度及含量测定结果
结果表明，实施例8丸芯不含高膨胀性材料的琥珀酸美托洛尔缓释微丸胶囊，初始释放好，随着放置时间增加，膜不断老化，释放速度变慢，残留明显增加。
四、膨胀率实验
实验方法：同实施例1，结果见表16：
表16室温长期放置后的膨胀率结果
实验结果表明，丸芯中不含高膨胀性材料的琥珀酸美托洛尔缓释微丸胶囊，膨胀率很小，且随着室温长期放置，膨胀率随之减小，没有抵消缓释衣膜老化的作用。
实施例9含低取代羟丙基纤维素的琥珀酸美托洛尔缓释微丸胶囊
一、处方
1、丸芯处方(1000粒)
2、缓释衣膜包衣液处方及胶囊壳：同实施例8
二、制备工艺：
1、丸芯制备工艺：
称取处方量的琥珀酸美托洛尔、微晶纤维素PH101、低取代羟丙基纤维素，其他操作同实施例8。
2、缓释衣膜包衣液制备工艺：同实施例8
3、包衣(缓释衣膜)：
将丸芯置于流化床中包衣，控制衣膜增重，低取代羟丙甲纤维素含量10.0％的丸芯，包衣增重20.8％，低取代羟丙甲纤维素含量26.0％的丸芯，包衣增重25.5％，低取代羟丙甲纤维素含量42.0％的丸芯，包衣增重29.3％。
4、热处理：同实施例1
5、填充胶囊：同实施例8
三、释放度、含量测定方法及结果：
测定方法同实施例8，结果见表17：
表17实施例9释放度及含量测定结果
结果表明，实施例9丸芯含低取代羟丙基纤维素10％～42％的琥珀酸美托洛尔缓释微丸胶囊初始释放性能均良好，随着放置时间增加，释放效果依然很好，末点释放残留均很小。
四、膨胀率测定
测定方法：同实施例1，实验结果见下表18
表18室温长期放置后的膨胀率结果
实验结果表明，丸芯含有膨胀剂低取代羟丙基纤维素10％～42％的琥珀酸美托洛尔缓释微丸胶囊，膨胀率较大，室温长期放置下，膨胀率保持不变，抵消了缓释衣膜的老化。
实施例10含羧甲基淀粉钠做膨胀材料的琥珀酸美托洛尔缓释微丸胶囊
一、处方
1、丸芯处方(1000粒)
2、缓释衣膜包衣液处方及胶囊壳：同实施例8
二、制备工艺
1、丸芯制备工艺：
称取处方量的琥珀酸美托洛尔、微晶纤维素PH101、羧甲基淀粉钠，其他操作同实施例8。
2、缓释衣膜包衣液制备工艺：同实施例8
3、包衣(缓释衣膜)：
将丸芯置于流化床中包衣，控制衣膜增重，羧甲基淀粉钠含量5.0％的丸芯，包衣增重10.5％，羧甲基淀粉钠含量7.7％的丸芯，包衣增重17.8％，羧甲基淀粉钠含量10.0％的丸芯，包衣增重26.0％。
4、热处理：同实施例1
5、填充胶囊：同实施例8
三、释放度、含量测定方法及结果：
测定方法同实施例8，结果见表19：
表19实施例10释放度及含量测定结果
结果表明，实施例10丸芯含羧甲基淀粉钠5％～10％的琥珀酸美托洛尔缓释微丸胶囊初始释放性能均良好，随着放置时间增加，释放效果依然很好，末点释放残留均很小。
四、膨胀率测定
测定方法：同实施例1，实验结果见下表20
表20室温长期放置后的膨胀率结果
实验结果表明，丸芯含有膨胀剂羧甲基淀粉钠5％～10％的琥珀酸美托洛尔缓释微丸胶囊，膨胀率较大，室温长期放置下，膨胀率保持不变，抵消了缓释衣膜的老化。实施例11含交联羧甲基纤维素钠做膨胀材料的琥珀酸美托洛尔缓释微丸胶囊
一、处方
1、丸芯处方(1000粒)
2、缓释衣膜包衣液处方及胶囊壳：同实施例8
二、制备工艺
1、丸芯制备工艺：
称取处方量的琥珀酸美托洛尔、微晶纤维素PH101、交联羧甲基纤维素钠，其他操作同实施例8。
2、缓释衣膜包衣液制备工艺：同实施例8
3、包衣(缓释衣膜)：
将丸芯置于流化床中包衣，控制衣膜增重，交联羧甲基纤维素钠含量5.0％的丸芯，包衣增重7.8％，交联羧甲基纤维素钠含量11.1％的丸芯，包衣增重18.0％，交联羧甲基纤维素钠含量22.1％的丸芯，包衣增重27.3％。
4、热处理：同实施例1
5、填充胶囊：同实施例8
三、释放度、含量测定方法及结果：
测定方法同实施例8，结果见表21：
表21实施例11释放度及含量测定结果
结果表明，实施例11的丸芯含交联羧甲基纤维素钠5％～22％的琥珀酸美托洛尔缓释微丸胶囊初始释放性能均良好，随着放置时间增加，释放效果依然很好，末点释放残留均很小。
四、膨胀率测定
测定方法：同实施例1，实验结果见下表22
表22室温长期放置后的膨胀率结果
实验结果表明，丸芯含有膨胀剂交联羧甲基纤维素钠5％～22％的琥珀酸美托洛尔缓释微丸胶囊，膨胀率较大，室温长期放置下，膨胀率保持不变，抵消了缓释衣膜的老化。
实施例12含预胶化淀粉做膨胀材料的琥珀酸美托洛尔缓释微丸胶囊
一、处方
1、丸芯处方(1000粒)
2、缓释衣膜包衣液处方及胶囊壳：同实施例8
二、制备工艺
1、丸芯制备工艺：
称取处方量的琥珀酸美托洛尔、微晶纤维素PH101、预胶化淀粉，其他操作同实施例8。
2、缓释衣膜包衣液制备工艺：同实施例8
3、包衣(缓释衣膜)：
将丸芯置于流化床中包衣，控制衣膜增重，预胶化淀粉含量5.0％的丸芯，包衣增重8.7％，预胶化淀粉含量12.2％的丸芯，包衣增重15.9％，预胶化淀粉含量22.1％的丸芯，包衣增重21.3％。
4、热处理：同实施例1
5、填充胶囊：同实施例8
三、释放度、含量测定方法及结果：
测定方法同实施例8，结果见表23：
表23实施例12释放度及含量测定结果
结果表明，实施例12的丸芯含预胶化淀粉5％～22％的琥珀酸美托洛尔缓释微丸胶囊，初始释放性能均良好，随着放置时间增加，末点释放有少许下降，但依然明显好于不加膨胀剂的实施例。
四、膨胀率测定
测定方法：同实施例1，实验结果见下表24
表24室温长期放置后的膨胀率结果
实验结果表明，丸芯含有膨胀剂预胶化淀粉5％～22％的琥珀酸美托洛尔缓释微丸胶囊，室温长期放置后膨胀率有所减小，因此抵消缓释衣膜老化的作用有所减弱，但依然明显好于不加膨胀剂的实施例。
实施例13含淀粉做膨胀材料的琥珀酸美托洛尔缓释微丸胶囊
一、处方
1、丸芯处方(1000粒)
2、缓释衣膜包衣液处方及胶囊壳：同实施例8
二、制备工艺
1、丸芯制备工艺：
称取处方量的琥珀酸美托洛尔、微晶纤维素PH101、淀粉，其他操作同实施例8。
2、缓释衣膜包衣液制备工艺：同实施例8
3、包衣(缓释衣膜)：
将丸芯置于流化床中包衣，控制衣膜增重，淀粉含量11.6％的丸芯，包衣增重15.0％，淀粉含量24.9％的丸芯，包衣增重20.7％，淀粉含量38.7％的丸芯，包衣增重26.4％。
4、热处理：同实施例1
5、填充胶囊：同实施例8
三、释放度、含量测定方法及结果：
测定方法同实施例8，结果见表25：
表25实施例13释放度及含量测定结果
结果表明，实施例13的丸芯含淀粉12％～39％的琥珀酸美托洛尔缓释微丸胶囊，初始释放性能均良好，随着放置时间增加，末点释放有少许下降，但依然明显好于不加膨胀剂的实施例。
四、膨胀率测定
测定方法：同实施例1，实验结果见下表26
表26室温长期放置后的膨胀率结果
实验结果表明，丸芯含有膨胀剂淀粉12％～39％的琥珀酸美托洛尔缓释微丸胶囊，室温长期放置后膨胀率有所减小，因此抵消缓释衣膜老化的作用有所减弱，但依然明显好于不加膨胀剂的实施例。
实施例14含交联聚乙烯吡咯烷酮做膨胀材料的琥珀酸美托洛尔缓释微丸胶囊
一、处方
1、丸芯处方(1000粒)
2、缓释衣膜包衣液处方及胶囊壳：同实施例8
二、制备工艺
1、丸芯制备工艺：
称取处方量的琥珀酸美托洛尔、微晶纤维素PH101、交联聚乙烯吡咯烷酮，其他操作同实施例8。
2、缓释衣膜包衣液制备工艺：同实施例8
3、包衣(缓释衣膜)：
将丸芯置于流化床中包衣，控制衣膜增重，交联聚乙烯吡咯烷酮含量10.0％的丸芯，包衣增重12.9％，交联聚乙烯吡咯烷酮含量19.9％的丸芯，包衣增重18.7％，交联聚乙烯吡咯烷酮含量30.4％的丸芯，包衣增重25.4％。
4、热处理：同实施例1
5、填充胶囊：同实施例8
三、释放度、含量测定方法及结果：
测定方法同实施例8，结果见表27：
表27实施例14释放度及含量测定结果
结果表明，实施例14丸芯含交联聚乙烯吡咯烷酮10％～30％的琥珀酸美托洛尔缓释微丸胶囊，初始释放性能均良好，随着放置时间增加，末点释放有少许下降，但依然明显好于不加膨胀剂的实施例。
四、膨胀率测定
测定方法：同实施例1，实验结果见下表28
表28室温长期放置后的膨胀率结果
实验结果表明，丸芯含有膨胀剂交联聚乙烯吡咯烷酮10％～30％的琥珀酸美托洛尔缓释微丸胶囊，室温长期放置后膨胀率有所减小，因此抵消缓释衣膜老化的作用有所减弱，但依然明显好于不加膨胀剂的实施例。
实施例1560℃热处理的普通丸芯的琥珀酸美托洛尔缓释微丸胶囊
一、处方
1、丸芯处方：同实施例8
2、缓释衣膜包衣液处方及胶囊壳：同实施例8
二、制备工艺
1、丸芯制备工艺：同实施例8
2、缓释衣包衣液制备工艺：同实施例8
3、包衣(缓释衣膜)：操作同实施例8，包衣增重为15.5％。
4、热处理：将包好缓释衣的微丸在60℃/2h热处理。
5、填充胶囊：同实施例8
三、释放度、含量测定方法及结果：
测定方法同实施例8，结果见表29
表29实施例15释放度及含量测定结果
结果表明，丸芯不含高膨胀性材料、60℃热处理的琥珀酸美托洛尔缓释微丸胶囊，与实施例8(处方相同但40℃热处理)的琥珀酸美托洛尔缓释微丸胶囊相比，初始释放偏慢，末点释放残留偏大，但随着放置时间增加，释放速度逐渐变快，在整个药品的有效期内释放性能不平稳，表明较高的热处理温度导致热处理过头，引起缓释衣膜过于紧致、释放偏慢，在放置过程中，缓释衣膜从环境中吸水并不断松弛，释放变快。
四、膨胀率实验
实验方法：同实施例8，结果见表30：
表30室温长期放置后的膨胀率结果
结果表明，丸芯不含高膨胀性材料、60℃热处理的琥珀酸美托洛尔缓释微丸胶囊，膨胀率较小，且随着室温长期放置，膜不断松弛，膨胀率随之有所增大。
实施例1660℃热处理的含羧甲基淀粉钠的琥珀酸美托洛尔缓释微丸胶囊
一、处方
1、丸芯处方(1000粒)：同实施例10，丸芯中羧甲基淀粉钠含量为7.7％
2、缓释衣膜包衣液处方及胶囊壳：同实施例10
二、制备工艺
1、丸芯制备工艺：同实施例10
2、缓释衣包衣液制备工艺：同实施例10
3、包衣(缓释衣)：操作同实施例10，增重包衣增重17.5％。
4、热处理：将包好缓释衣的微丸在60℃/2h下热处理。
5、填充胶囊：同实施例10
三、释放度、含量测定方法及结果：
测定方法同实施例8，结果见表31：
表31实施例16释放度及含量测定结果
结果表明，实施例16的丸芯含羧甲基淀粉钠7.7％、60℃热处理的琥珀酸美托洛尔缓释微丸胶囊初始释放性能均良好，随着放置时间增加，释放效果依然很好，末点释放残留均很小，与丸芯不含高膨胀性材料的实施例15相比有明显改善，与实施例10(处方相同但40℃热处理)相比，释放性能无差异。
四、膨胀率测定
测定方法：同实施例8，实验结果见下表32
表32室温长期放置后的膨胀率结果
结果表明，丸芯含有羧甲基淀粉钠7.7％、60℃热处理的琥珀酸美托洛尔缓释微丸胶囊，膨胀率较大，室温长期放置后，膨胀率基本保持不变，未受缓释衣膜松弛的影响，与实施例10(处方相同但40℃热处理)相比，膨胀率基本无差异。
Claims (2)
1.高分子膨胀剂用于改善采用水分散体包衣的膜控缓释微丸的抗老化性能的用途，所述高分子膨胀剂存在于丸芯中，构成膨胀性丸芯，所述高分子膨胀剂选自亲水凝胶类高聚物或崩解剂类高聚物，其特征是所述高分子膨胀剂的种类和用量应当能够将包裹缓释膜后的微丸的体积在该药品标准中释放度测定最末时间点时至少膨胀到初始体积的180％，所述高分子膨胀剂为崩解剂类高聚物，选自低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、淀粉、预胶化淀粉或交联聚乙烯吡咯烷酮，用量：崩解剂类高聚物为低取代羟丙基纤维素时占丸芯重量百分数为5-42％，为交联羧甲基纤维素钠时占丸芯重量百分数为5-22％，为羧甲基淀粉钠时占丸芯重量百分数为5-10％，所述采用水分散体包衣的膜控缓释微丸的主药为酒石酸美托洛尔和琥珀酸美托洛尔。
2.如权利要求1所述的用途，其特征是所述高分子膨胀剂的种类和用量应当能够将包裹缓释膜后的微丸的体积在该药品标准中释放度测定最末时间点时至少膨胀到初始体积的190％。
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| CN100451110C (zh) * | 2005-12-06 | 2009-01-14 | 青岛科技大学 | 一种用于酶固定化的硅胶负载多孔壳聚糖载体 |
| CN101190180B (zh) * | 2006-11-20 | 2011-03-30 | 北京利龄恒泰药业有限公司 | 一种美托洛尔的缓释药物组合物及其制备方法 |
| JP2009191036A (ja) * | 2008-02-15 | 2009-08-27 | Ss Pharmaceut Co Ltd | 時限放出製剤 |
-
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101612171A (zh) * | 2008-06-27 | 2009-12-30 | 武汉爱民制药有限公司 | 银杏叶提取物缓释微丸及其制备方法 |
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