CN101190180B - 一种美托洛尔的缓释药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种酒石酸美托洛尔缓释组合物,该组合物包含:a.空白丸芯;b.含有美托洛尔或其药用盐和至少一种粘合剂的活性药物层,该层位于空白丸芯的表面;c.含有优特奇NE30D和滑石粉的缓释包衣层,该缓释包衣层位于活性药物层的外部。本发明还公开了制备该药物组合物的方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种美托洛尔的缓释药物组合物及其制备方法。特别是涉及一种酒石酸美托洛尔的缓释微丸及其制备方法。
背景技术
高血压是当今世界最常见的心血管疾病之一,患病率达10%左右。有的发达国家甚至达到20%。全球有高血压患者约6亿人。我国现已成为高血压发病率较高的国家,近20年中发病率一直以较大的比例上升。酒石酸美托洛尔(1-异丙氨基-3-[对-(2-甲氧乙基)苯氧基]-2-丙醇L(+)-酒石酸盐)(式I)是第二代对心脏具有高度选择性β1受体阻滞剂,主要用于高血压、心绞痛、心肌梗死、肥厚型心肌病、主动脉夹层、心律失常、甲状腺机能亢进、心脏神经官能症等的治疗。由于酒石酸美托洛尔的口服生物半衰期较短(3-4小时),个体差异较大,将其制成口服缓控释制剂,可以减少血药浓度波动,增加患者的依从性。
式I
CN1127469公开了一种美托洛尔缓释片剂,其中的赋形剂是由黄原胶、右旋糖、硫酸钙等组成。CN1507345A公开了一种制备含有美托洛尔微粒的方法,该方法是在流化床系统中由美托洛尔琥珀酸盐溶液制备微粒,在以乙基纤维素、羟丙基纤维素和乙醇组成的涂布液进行涂布。
CN1487828A公开了一种美托洛尔琥珀酸盐的包衣颗粒,该颗粒是以不溶性的二氧化硅为核芯,以优特奇NE30D(Eudragit NE30D)、硬脂基富马酸酯钠为特定的包衣材料制备得到的,具有缓释的特性。CN1503663A也公开了一种美托洛尔琥珀酸盐的包衣颗粒,该颗粒是以二氧化硅为核芯,以优特奇NE30D(Eudragit NE30D)、KollicoatSR30D为特定的包衣材料制备得到的,也同样具有缓释的特性。
CN86106651A也公开了美托洛尔的缓释制剂,其中,该制剂也是以二氧化硅为核芯,外包衣聚合物层含有乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、柠檬酸乙酰基三丁基酯。然而,以上所制备的美托洛尔微粒或微丸,均是以二氧化硅为核芯,所制备的微丸又被进一步压制成片剂,压片后药物的释放特性与包衣颗粒相比,会有很大改变。
因此,现有技术中仍需要一种制备方便、释药稳定的美托洛尔缓释制剂。
发明内容
经研究,我们出人意料地发现了一种新的美托洛尔缓释组合物,与现有技术相比,这种美托洛尔缓释组合物,具体地说,是酒石酸美托洛尔的缓释微丸,具有处方简单、易操作、质量稳定、可控性强、重现性好等优点。
本发明提供了一种美托洛尔或其药用盐的缓释药物组合物,该组合物包含:a.空白丸芯;b.含有美托洛尔或其药用盐和至少一种粘合剂的活性药物层,该层位于空白丸芯的表面;c.含有优特奇NE30D和滑石粉的缓释包衣层,该缓释包衣层位于活性药物层的外部。
本发明组合物中的空白丸芯为糖丸、微晶纤维素丸或淀粉丸,优选是糖丸。空白丸芯的粒径可以是150μm~1000μm,优选250μm~900μm,更优选400μm~800μm,最优选610μm~750μm。粘合剂可以是药剂领域常用的粘合剂,例如纤维素及其衍生物、乙烯聚合物等高分子材料,具体品种包括但不限于羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、乙基纤维素(EC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、羟丙基纤维素(HPC)、虫胶、玉米朊等或它们的混合物。优选羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、聚乙烯吡咯烷酮,更优选羟丙基甲基纤维素,最优选粘度为6cps-50cps的羟丙基甲基纤维素。
本发明的美托洛尔药用盐包括但不限于是美托洛尔的酒石酸盐、琥珀酸盐、盐酸盐,优选美托洛尔的酒石酸盐。
优特奇NE30D为缓释包衣材料,该材料的优点是成膜温度低,所成衣膜机械性能好。我们在研究中发现,采用优特奇NE 30D水分散体,并加入特定的抗粘剂,可避免微丸在包衣和热处理过程中产生的粘连现象,并且不用加入包衣材料中常用的柠檬酸三乙酯等增塑剂,可产生缓释效果理想的膜衣,不仅简化了包衣处方,还减少了包衣工艺中的影响因素。其中的抗粘剂优选为滑石粉,其加入量相当于干树脂重量的10%~150%,优选30%~120%,最优选50%~100%。
本发明缓释包衣增重范围根据实验确定,一般来讲,缓释包衣增重范围为10%~30%,最佳为15%~20%。
本发明的组合物中,活性成份占总组合物重量的10%~50%,优选15%~40%,更优选20%~35%。单位制剂中活性成分的含量可以是0.1mg~500mg,优选1mg~300mg,更优选10mg~250mg,最优选50mg~200mg,最佳是100mg。
本发明的缓释组合物还可以任意地加入遮光剂,例如二氧化钛等;着色剂,例如柠檬黄、铁锈红等;芳香剂,例如薄荷香精、柠檬香精、桔子香精等;或甜味剂,例如阿司巴甜、香兰素、山梨醇、甘露醇等。
在本发明的一个优选的实施方式中,活性成份为美托洛尔的酒石酸盐,优特奇NE30D为缓释包衣材料,抗粘剂为相当于干树脂重量50%~100%的滑石粉。
在本发明的另一个优选的实施方式中,活性成份为美托洛尔的酒石酸盐,优特奇NE30D为缓释包衣材料,抗粘剂为相当于干树脂重量50%~100%的滑石粉,缓释包衣增重范围为15%~20%。
在本发明的另一个优选的实施方式中,空白丸芯为糖丸,活性成份为美托洛尔的酒石酸盐,优特奇NE30D为缓释包衣材料,抗粘剂为相当于干树脂重量50%~100%的滑石粉。
在本发明的又一个优选的实施方式中,空白丸芯为粒径为610μm~750μm的糖丸,活性成份为美托洛尔的酒石酸盐,优特奇NE30D为缓释包衣材料,抗粘剂为相当于干树脂重量50%~100%的滑石粉,缓释包衣增重范围为15%~20%。
本发明的缓释药物组合物释放度的测定方法是按中国药典2005年版释放度测定法(附录X D第一法),采用溶出度测定法第二法装置(附录X C),以水900mL为释放介质,转速为每分钟100转,37℃。分别于不同时间取样5ml,滤过,采用紫外分光光度法,在274nm波长处测定吸光度,计算不同时间药物的累积释放百分率。
本发明还提供了一种美托洛尔或其药用盐的缓释药物组合物的制备方法,该方法包括:
a.取美托洛尔或其药用盐、粘合剂,加入适量溶剂,在搅拌状态下加热溶解,搅拌。取空白丸芯置于流化床一步制粒包衣锅中,将上述药液在搅拌状态下进行上药包衣。
b.Eudragit NE 30D加适量溶剂,搅匀;将50g滑石粉加入适量溶剂中,用高剪切匀化机匀化3min,将此混悬液缓慢倒入上述EudragitNE 30D溶液中,搅匀,过80目筛,即得缓释包衣液。取a中制备的载药微丸,在载药小丸处于流化状态下,将缓释包衣溶液以底喷的方式喷雾于载药小丸表面,按照预定的进液量分别取样,得到不同包衣增重条件下的酒石酸美托洛尔缓释微丸。
本发明的方法还进一步包括将包衣后微丸进行老化(40℃,24小时)处理的步骤。
本发明方法中适宜的溶剂为水、乙醇、丙酮、丙二醇、氯仿或它们的混合物,优选是水或乙醇或它们的混合物。
在流化床内上药包衣以及缓释包衣的工艺参数可以根据应根据实际情况进行调整,优选的工艺参数为:
上药包衣-进风温度为50~70℃(使锅内温度保持在45±2℃);进风压力为0.3~0.5bar;雾化压力为1.0~2.0bar;喷液速率为3~5g/min。
缓释包衣-进风温度为20~35℃(使锅内温度保持在20~28℃);进风压力为0.3~0.5bar;雾化压力为1.0~2.0bar;喷液速率为1.0-3.5g/min。
附图说明
图1实施例6中三批酒石酸美托洛尔缓释胶囊释放度
图2本发明酒石酸美托洛尔缓释胶囊与市购酒石酸美托洛尔缓释片在动物体内血药浓度曲线
具体实施方式
以下通过具体实施方式对本发明进行进一步说明。这里想要指出的是,下面的具体实施方式仅用来说明本发明,本领域技术人员在理解本发明精神的前提下,可以根据本技术领域的现有技术和公知知识对本发明进行相应变换,这些技术方案均落入本发明的范围之内。
以下具体方式中除非特征指出,否则所得参数均按下式计算:
微丸上药率(%)=(W微丸总重量-W空白丸芯量-WHPMC的量)/W原料药用量×100%
缓释包衣增重(%)=(W缓释包衣后微丸总重量-W缓释包衣前微丸总重量)/W缓释包衣后微丸总重量×100%
微丸粘连度=(W包衣后微丸总重量-W未粘连微丸总重量)/W包衣后微丸总重量×100%
实施例1不同粒径微丸上药包衣比较
称取HPMC(6cps)4g,加水过夜浸泡,溶解。再分别加入200g酒石酸美托洛尔原料,再加入水,在加热状态下搅拌,溶解,即得含药包衣溶液。
分别称取称取300μm~400μm、400μm~500μm、500μm~610μm、610μm~750μm蔗糖丸芯各300g,置于流化床底喷包衣锅中,设置进风温度为60℃(使锅内温度保持在45±2℃);进风压力为0.35bar;雾化压力为1.5bar;喷液速率为3~5g/min(根据流化状态随时调整)。在蔗糖丸芯处于流化状态下,将含药包衣溶液以底喷的方式喷雾于空白丸芯表面,上药结束后,物料于45℃继续流化5分钟,得到HPMC不同用量水平下的载药小丸,称重,记录上药结束后微丸的总重量W总,计算微丸的上药率,试验结果见表1。
表1 不同粘径小丸包衣上药结果
实施例2活性药物包衣液中不同粘合剂比较
称取HPMC(6cps)、PVP、HPC各4g,加水浸泡,溶解。再分别加入200g酒石酸美托洛尔原料,再加水200mL,加热搅拌,溶解,即得含药包衣溶液。
称取300g蔗糖丸芯(26~35目),置于流化床底喷包衣锅中,设置进风温度为60℃(使锅内温度保持在45±2℃);进风压力为0.35bar;雾化压力为1.5bar;喷液速率为3~5g/min(根据流化状态随时调整)。在蔗糖丸芯处于流化状态下,将含药包衣溶液以底喷的方式喷雾于空白丸芯表面,上药结束后,物料于45℃继续流化5分钟,得到HPMC不同用量水平下的载药小丸,称重。
表2 不同粘合剂上药结果
实施例3微丸活性药物包衣
称取6cps、20cps、50cps的HPMC各4g,,加水浸泡,溶解。再分别加入200g酒石酸美托洛尔原料,再加水200mL,加热搅拌,溶解,即得含药包衣溶液。
称取300g蔗糖丸芯(26~35目),置于流化床底喷包衣锅中,设置进风温度为60℃(使锅内温度保持在45±2℃);进风压力为0.35bar;雾化压力为1.5bar;喷液速率为3~5g/min(根据流化状态随时调整)。在蔗糖丸芯处于流化状态下,将含药包衣溶液以底喷的方式喷雾于空白丸芯表面,上药结束后,物料于45℃继续流化5分钟,得到HPMC不同用量水平下的载药小丸,称重。
表3 HPMC为粘合剂微丸上药结果
实施例4酒石酸美托洛尔缓释小丸的制备
优特奇NE 30D 300g
滑石粉 45g
水 550g
Eudragit NE 30D水分散体300g,加水300g,搅匀;将45g滑石粉加入250g水中,用高剪切匀化机匀化3min,将此混悬液缓慢倒入上述水分散体中,搅匀,过80目筛,即得缓释包衣液。
取实施例2中以HPMC为粘合剂制备的载药微丸400g置于流化床底喷包衣锅中,设置进风温度为25~30℃(使锅内温度保持在23~25℃);进风压力为0.35ba;雾化压力为1.5bar;喷液速率为1.5-2.5g/min。在载药小丸处于流化状态下,将缓释包衣溶液以底喷的方式喷雾于载药小丸表面,按照预定的进液量分别取样,得到不同包衣增重条件下(增重8%、15%、20%)酒石酸美托洛尔缓释微丸,并进行老化(40℃,24小时)处理,经计算,微丸粘连度分别为2.8%、2.7%、3.0%。
表4 不同包衣增重酒石酸美托洛尔缓释微丸的释放度评价结果
实施例5酒石酸美托洛尔缓释小丸的制备
优特奇NE 30D 300g
滑石粉 90g
水 550g
Eudragit NE 30D水分散体300g,加水300g,搅匀;将90g滑石粉加入250g水中,用高剪切匀化机匀化3min,将此混悬液缓慢倒入上述水分散体中,搅匀,过80目筛,即得缓释包衣液。
取实施例2中以HPMC为粘合剂制备的载药微丸400g置于流化床底喷包衣锅中,设置进风温度为25~30℃(使锅内温度保持在23~25℃);进风压力为0.35ba;雾化压力为1.5bar;喷液速率为1.5-2.5g/min。在载药小丸处于流化状态下,将缓释包衣溶液以底喷的方式喷雾于载药小丸表面,按照预定的进液量分别取样,得到包衣增重为15%的酒石酸美托洛尔缓释微丸,并进行老化(40℃,24小时)处理,经计算,微丸粘连度为2.1%。释放结果见表5。
实施例6酒石酸美托洛尔缓释小丸的制备
优特奇NE 30D 300g
滑石粉 70g
水 550g
Eudragit NE 30D水分散体300g,加水300g,搅匀;将70g滑石粉加入250g水中,用高剪切匀化机匀化3min,将此混悬液缓慢倒入上述水分散体中,搅匀,过80目筛,即得缓释包衣液。
取实施例2中以HPMC为粘合剂制备的载药微丸400g,置于流化床底喷包衣锅中,设置进风温度为25~30℃(使锅内温度保持在23~25℃);进风压力为0.35ba;雾化压力为1.5bar;喷液速率为1.5-2.5g/min。在载药小丸处于流化状态下,将缓释包衣溶液以底喷的方式喷雾于载药小丸表面,按照预定的进液量分别取样,得到包衣增重为15%的酒石酸美托洛尔缓释微丸,并进行老化(40℃,24小时)处理,经计算,微丸粘连度为2.0%。释放结果见表5。
表5 酒石酸美托洛尔缓释微丸的释放度评价结果
实施例7工艺重现性实验
取Eudragit NE 30D水分散体300g,加水300g,搅匀;将50g滑石粉加入250g水中,用高剪切匀化机匀化3min,将此混悬液缓慢倒入上述水分散体中,搅匀,过80目筛,即得缓释包衣液。
实施例2中以HPMC为粘合剂制备的载药微丸400g,置于流化床底喷包衣锅中,设置进风温度为25~30℃(使锅内温度保持在23~25℃);进风压力为0.35ba;雾化压力为1.5bar;喷液速率为1.5-2.5g/min。在载药小丸处于流化状态下,将缓释包衣溶液以底喷的方式喷雾于载药小丸表面,按照预定的进液量分别取样,得到不同包衣增重条件下的酒石酸美托洛尔缓释微丸,并进行老化(40℃,24小时)处理。结果见表6。
表6 处方和工艺重现性试验结果
实施例8不同溶出介质对于酒石酸美托洛尔缓释微丸释放度的影响
为了验证本发明的缓释微丸的释放度是否受酸、碱溶媒的影响,分别配制0.1mol/L HCl(pH1.2)作为人工胃液,0.2mol/L磷酸盐缓冲液(pH6.8)作为人工小肠液,分别以以上介质和水(900ml)为释放介质,转速为每分钟100转,37℃。于0.5、1、2、4、6、8、12小时取样5ml(同时补充等量介质),滤过,取续滤液测定吸收度,按标准曲线法计算不同时间药物的累积释放百分率。绘制实施例7中第一批的样品在以上介质中的释放曲线,由结果可以看出,酒石酸美托洛尔缓释胶囊在人工胃液、水以及人工小肠液中的药物释放曲线基本一致,说明本品能在胃肠道不同的部位恒定释放药物,能够保证活性成分酒石酸美托洛尔有稳定的降压效果。结果见表7、8、9。
表7 酒石酸美托洛尔缓释微丸在水中的释放曲线测定结果
表8 酒石酸美托洛尔缓释微丸在0.1mol/L(pH1.2)的HCl中的释放曲线测定结果
表9 酒石酸美托洛尔缓释微丸在0.2mol/L(pH6.8)的磷酸盐缓冲液中的释放曲线测定结果
实施例9酒石酸美托洛尔缓释胶囊动物药代动力学试验研究
六条比格犬双周期随机交叉试验设计,分别等剂量单次口服100mg试验制剂(实施例6中组合物)和100mg参比制剂(酒石酸美托洛尔缓释片,江西南昌济生制药厂生产)。采用HPLC分析方法测定给药后血浆中酒石酸美托洛尔的浓度,用DAS2.0程序进行数据处理。等剂量单次口服酒石酸美托洛尔缓释胶囊与缓释片(100mg)后的达峰时间(Tmax)分别为3.67±1.37h和2.50±0.55h;峰浓度(Cmax)分别为3.60±1.78μg·ml-1和4.27±2.73μg·ml-1;体内滞留时间(MRT)分别为5.74±1.80h和4.96±1.00h;T1/2β分别为2.97±1.95h和2.25±1.01h;AUC0-t分别为18.95±8.81μg·h·ml-1和19.69±14.57μg·h·ml-1;AUC0-∞分别为22.59±7.01μg·h·ml-1和20.71±15.23μg·h·ml-1;两种制剂的Tmax有显著性差异(P<0.05);其他参数均没有显著性差别(P>0.05)。等剂量单次口服酒石酸美托洛尔缓释胶囊相对于缓释片的生物利用度为108.42±20.64%。
Claims (10)
1.一种美托洛尔缓释组合物,含有a.空白丸芯;b.含有美托洛尔或其药用盐和至少一种粘合剂的活性药物层;c.含有优特奇NE30D和滑石粉的缓释包衣层,并且不含有增塑剂。
2.根据权利要求1的缓释组合物,其中所述的粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素或它们的混合物。
3.根据权利要求1的缓释组合物,其中所述的粘合剂为羟丙基甲基纤维素。
4.根据权利要求1的缓释组合物,其中所述的粘合剂为粘度为6cps-50cps的羟丙基甲基纤维素。
5.根据权利要求4的缓释组合物,其中所述的羟丙基甲基纤维素的粘度为6cps。
6.根据权利要求1的缓释组合物,其中所述滑石粉的用量为优特奇NE30D干树脂重量的50%-100%。
7.根据权利要求1的缓释组合物,其中所述空白丸芯为糖丸或微晶纤维素丸。
8.根据权利要求1的缓释组合物,其中所述空白丸芯的粒径为250μm~900μm。
9.根据权利要求1的缓释组合物,其中缓释层包衣增重为10%~30%。
10.根据以上任一项权利要求所述的缓释组合物的制备方法,该方法包括:
a.取美托洛尔或其药用盐、粘合剂,加入适量溶剂,在搅拌状态下加热溶解,搅拌。取空白丸芯置于流化床一步制粒包衣锅中,将上述药液在搅拌状态下进行上药包衣。
b.Eudragit NE 30D加适量溶剂,搅匀;将50g滑石粉加入适量溶剂中,用高剪切匀化机匀化3min,将此混悬液缓慢倒入上述EudragitNE 30D溶液中,搅匀,过80目筛,即得缓释包衣液。取a中制备的载药微丸,在载药小丸处于流化状态下,将缓释包衣溶液以底喷的方式喷雾于载药小丸表面,按照预定的进液量分别取样,得到不同包衣增重条件下的酒石酸美托洛尔缓释微丸。
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黄健等.酒石酸美托洛尔缓释微丸的制备及处方因素考察.中国新药杂志15 14.2006,15(14),1172-1176. |
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