CN101904828B

CN101904828B - 美托洛尔控释混合骨架片及其制备方法

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Publication number: CN101904828B
Application number: CN201010239672XA
Authority: CN
Inventors: 张霖泽; 杜松; 叶健文; 陈文俊; 许文东; 陈日星; 叶拥宏
Original assignee: Hanfang Modem Chinese Traditional Medicine Research Development Co Ltd Guang
Current assignee: Hanfang Modem Chinese Traditional Medicine Research Development Co Ltd Guang
Priority date: 2010-07-27
Filing date: 2010-07-27
Publication date: 2012-05-23
Anticipated expiration: 2030-07-27
Also published as: CN101904828A

Abstract

本发明属于制药领域，公开了一种美托洛尔控释混合骨架片，含有以下质量分数的成分：美托洛尔或美托洛尔盐4-60％、十二烷基硫酸钠0.05-10％、高粘度的亲水性聚合物15-60％、非崩解骨架材料2-60％；非崩解骨架材料构成空隙均匀的骨架体系，美托洛尔/美托洛尔盐和高粘度的亲水性聚合物的混合物填充于骨架体系中。该美托洛尔骨架片可以缓释24小时，每天服用一次，血药浓度落在美托洛尔的治疗窗范围内，符合治疗的要求。同时发明提供了该美托洛尔控释混合骨架片的制备方法，通过采用其他辅料与药物制粒，再和难溶性非崩解骨架辅料混合压片，难溶性非崩解骨架材料可形成刚性的骨架，可以有效地控制药物的释放速度。

Description

美托洛尔控释混合骨架片及其制备方法

技术领域

本发明属于制药领域，涉及一种美托洛尔缓释片的制备方法，具体设计一种美托洛尔控释混合骨架片及其制备方法。

背景技术

美托洛尔(metoprolol)是一种选择性的β1-受体拮抗剂。该药自1975年上市以来已有34年历史了。它主要用于治疗高血压、缺血性心脏病，亦用于预防心绞痛心肌梗塞。

由于美托洛尔的半衰期比较短(3-4小时)，一些药物公司在八十年代就开发了一些传统的缓释制剂，例如Betaloc SA、Lopressor SR等。这些传统的缓释制剂可以减小给药频率，同时也在一定程度上降低了不良反应，但是由于血药浓度的峰值仍然较高，血药浓度的波动仍然较大，所以不良反应仍然明显。这些不良反应主要表现为中枢神经系统、呼吸系统和消化系统的症状，如乏力、头晕、头痛、失眠和睡眠不安、低血压、四肢发冷、气喘、腹泻、作呕等。之所以发生这样的问题，是因为传统的缓释制剂属于非崩解骨架片，未能有效的控制药物的平稳释放。根据我们的测定数据发现，Betaloc SA中的酒石酸美托洛尔的80-85％在6-7小时就释放出来了，它的药物释放规律大致符合Higuchi方程而不是直线方程。R.C.Browning等人(R C.Browning V A John，R J Till，WTheobald.A Pharmacokinetic Comparison Between Different Slow-ReleaseFormulations of Metoprolol(Lopresor SR and Betaloc SA).Br J Clin Pharmacol.1981Oct；12(4)：600-2)报道，口服200mg Lopressor SR和Betaloc SA后的血药峰值浓度分别是263ng/ml(6小时)和190ng/ml(3小时)，而在24小时的血药浓度分别为31和33ng/ml。

G Johnsson等人报道{G Johnsson，C G

L

CombinedPharmacokinetic and Pharmacodynamic Studies in Man of the Adrenergicβ1-Receptor Antagonist Metoprolol.Acta Pharmacol.At Toxicol.1975；36(Suppl 5)：31-34}血浆为20-25ng/ml时就可以产生10％的心率抑制，而在100ng/ml时抑制率则为约20％。Williams等人(F.M.Williams et al.Clin.Exp.Pharmacol.3：473，1976)认为在140-150ng/ml时抑制率为约30％。根据这些研究数据，有人认为美托洛尔的治疗窗应为20-100ng/ml。从上面Lopressor SR和Betaloc SA后的血药浓度数据可以知道，如果服用100mg的Lopressor SR或Betaloc SA，则不能保证24小时内有足够的疗效，而服用200mg时则服药后一段时间内会发生明显的不良反应。

上世纪九十年代开始发展起来的第二代美托洛尔的控释制剂解决了上述问题，主要的产品有Astra公司的Metoprolol CR/ZOK和Novartis公司的Metoprolol OROS(它们分别含95mg metoprolol succinate或95mg metoprololfumarate，与100mg metoprolol tartrate的有效成分相等)。Metoprolol CR/ZOK是一种包衣小丸骨架片，Metoprolol OROS是一种渗透泵片。G G L.Plosker等{GL.Plosker，S P Clissold，Controlled Release Metoprolol Formulations.A Review ofTheir Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties，and therapeutic Use inHypertension and Ischaemic Heart Disease.Drugs.1992Mar；43(3)：382-414}综合了这些第二代美托洛尔的控释制剂的药动学参数，Metoprolol CR/ZOK(100mg，od)的Cmax、Cmin分别是62.3-97.2ng/ml和13.6-39.0ng/ml，MetoprololOROS(100mg，od)的Cmax、Cmin分别是43.5-61.3ng/ml和8.9-24.6ng/ml，与之比较的普通制剂(50mg，bid)的Cmax、Cmin分别是133.0和25.7ng/ml。以上的第二代美托洛尔的控释制剂稳态血药浓度都在美托洛尔的治疗窗范围，同时大量的医疗实践都证明这些控释制剂在治疗高血压、预防向心绞痛和心肌梗塞方面的疗效都是肯定的。

但是，上述的这些包衣小丸骨架片和渗透泵片的生产工艺都很复杂，需要的生产设备昂贵，因而投资比较大和产品成本也比较高。

黄桂华等发表的《琥珀酸美托洛尔HPMC骨架片释放影响因素研究》(生物医学工程学杂质2006，23(3)：587～591}中，采用羟丙基甲基纤维素(HPMC)为骨架材料，乙基纤维素(EC)为阻滞剂，采用湿颗粒压片法制备琥珀酸美托洛尔亲水凝胶骨架片。但是，该方法将乙基纤维素(EC)溶解于高浓度乙醇作为粘合剂进行湿法制粒，导致其既成为一种粘合剂，也起到缓释膜的作用，在物料中分布不均匀，造成制剂的释放模式重现性较差，同时制得的颗粒较硬，至使压出的片硬度太大和表面不够光滑，而且对压片机器有不利影响。

发明内容

本发明的目的是在于针对现有技术的不足，提供一种控释效果良好，制备工艺简单的美托洛尔缓释片，具体来说是一种美托洛尔控释混合骨架片。

本发明的另一个目的在于提供该美托洛尔控释混合骨架片的制备方法。

本发明通过下述技术方案实现上述目的：

发明提供了一种美托洛尔控释混合骨架片，这种称为混合骨架片的制剂具有非崩解骨架片和亲水性骨架片的双重作用机理。由美托洛尔或美托洛尔盐、十二烷基硫酸钠、高粘度的亲水性聚合物构成的混合物处于压制成的非崩解骨架体系空隙中。当水分渗入片剂后，亲水性聚合物发生水化、溶解以及有效成分美托洛尔的溶解作用。高粘度的美托洛尔和亲水性聚合物的溶液慢慢地通过骨架的微孔从片剂释放出来。该美托洛尔骨架片可以缓释24小时以上。影响药物释放速度的主要因素有药物的溶解度、聚合物的水化速度和溶液的粘度、骨架的空隙率和骨架的厚度等。

在乙基纤维素、丙烯酸树脂或醋酸纤维素形成的骨架体系中，主药是琥珀酸美托洛尔或美托洛尔盐，可以是酒石酸美托洛尔(metoprolol tartrate)、琥珀酸美托洛尔(metoprolol Succinate)或富马酸美托洛尔(Metoprolol Fumarate)，每片含主药酒石酸美托洛尔分别为100mg、50mg、25mg或琥珀酸美托洛尔分别为95mg、47.5mg、23.75mg。主药在该片剂所占的重量比例为4-60％。

同时，该美托洛尔控释混合骨架片还含有十二烷基硫酸钠，十二烷基硫酸钠的存在可以增加高粘度亲水性聚合物水溶液的粘度，从而能更有效地控制溶解度很大的美托洛尔盐的溶出速度。在该片剂中十二烷基硫酸钠的重量比例为0.05-10％。

高粘度的亲水性聚合物，例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮等。高粘度的亲水性聚合物在该片剂所占的重量比例为15-60％。

填充剂可以是微晶纤维素、乳糖、蔗糖、葡萄糖、麦芽糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、淀粉、预胶化淀粉、糊精、麦芽糊精、微粉硅胶或滑石粉常用惰性辅料。填充剂在该片剂所占的重量比例为3-60％。

非崩解骨架体系形成材料，主要包括乙基纤维素，亦可用丙烯酸树脂、醋酸纤维素等代替。为了能压制成一个完整而紧密的骨架，这些材料需要粉碎成微粉(例如3-15m)后使用。在该片剂所占的重量比例为2-60％。

其它的成分还有聚乙烯吡咯烷酮(K30)、硬脂酸镁等，这分别是黏合剂和润滑剂，是制片工艺的通用成分。

发明的主要成分可以采用以下优选配比：美托洛尔或美托洛尔盐10-30％、十二烷基硫酸钠0.1-5％、高粘度的亲水性聚合物22-45％、非崩解骨架材料5-40％。

发明同时提供了该美托洛尔控释混合骨架片的制备方法，包括以下步骤：(1)原料的处理：将琥珀酸美托洛尔或美托洛尔盐、高粘度的亲水性聚合物及部分非崩解骨架材料粉碎、混合均匀；(2)将处理好的原料加入乙醇溶液中制得软材；(3)软材干燥后，再加入剩余的乙基纤维素微粉，混合均匀后压片。

在这个过程中，所采用的乙基纤维素必须先粉碎成3-15μm的微粉。

步骤(2)所述的乙醇溶液由以下方法获得取聚乙烯吡咯烷酮(K30)加至3倍重量的浓度为95％的乙醇中，搅拌，浸泡、溶解备用；称取十二烷基硫酸钠，加至1.5倍重量的蒸馏水纯化水中搅拌溶解或至糊状，加入1.58倍重量的浓度为95％的乙醇，搅拌溶解备用；在临加入原料之前，把上述两种溶液混合。之后迅速加入软材。

本发明先将药物与水溶性高分子辅料、常规填充剂等辅料进行湿法制粒，干燥后再与乙基纤维素等难溶性非崩解骨架辅料粉末混合，压片。

该制备方法属于湿粒法，采用95％乙醇(包括少量的水分)作为湿润剂来制粒。与现有技术不同，本发明采用先将除乙基纤维素以外的辅料进行湿法制粒，干燥后再与乙基纤维素粉末混合，压片，确保了物料混合的均匀性，不会影响释放的重现性，同时压片过程顺利。

同时也可以采用美托洛尔主药和缓释材料、填充剂、润滑剂等辅料混合后，直接压片的工艺，即将美托洛尔或美托洛尔盐、高粘度的亲水性聚合物、填充剂及非崩解骨架材料经粉碎、混合均匀，加入润滑剂，混合、直接压片。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

1.本发明采用其他辅料与药物制粒，再和难溶性非崩解骨架辅料混合压片，难溶性非崩解骨架材料可形成刚性的骨架，可以有效地控制药物的释放速度，该方法不但可以确保物料混合的均匀性，不会影响释放模式的重现性，同时制得颗粒不会过硬，压片过程顺利。

2.制得的美托洛尔骨架片可以缓释24小时，每天服用一次，血药浓度落在美托洛尔的治疗窗范围内，符合治疗的要求。

3.美托洛尔控释混合骨架片还含有十二烷基硫酸钠，可以增加高粘度亲水性聚合物水溶液的粘度，从而能更有效地控制美托洛尔盐的溶出速度。

4.本发明的缓释片的生产工艺比较简单，不需要复杂和昂贵的设备，生产成本低，容易实现产业化。

附图说明

图1表示采用本发明发制得的酒石酸美托洛尔控释混合骨架片的溶出度曲线。

图2表示受试者口服单剂量本发明的酒石酸美托洛尔控释片或普通片100mg后的平均血药浓度，其中空心圆表示服用本发明的酒石酸美托洛尔控释片，实心正方形表示服用普通片。

图3表示受试者口服多剂量酒石酸美托洛尔控释片(CR)100mg(qd)或普通片(IR)50mg(bid)达稳态(第5天)的平均血药浓度，实心正方形表示服用本发明的酒石酸美托洛尔控释片，空心圆表示服用普通片。

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明的内容。

实施例1

酒石酸美托洛尔控释混合骨架片配方如表1所示：

表1酒石酸美托洛尔控释混合骨架片配方

原辅料名称	处方量(mg)	百分数(％)
			酒石酸美托洛尔	100	13.44
羟丙甲基纤维素(Methocel K100M)	298	40.05
			乳糖	33	4.44
乙基纤维素(3-15μm)	236	31.72
			聚乙烯吡咯烷酮(K30)	60	8.06
十二烷基硫酸钠	15	2.02
			硬脂酸镁	8	1
95％乙醇	约300
			蒸馏水	约23

片重：约750mg

制备方法：

1.原辅料处理：酒石酸美托洛尔，粉碎，过60目筛。羟丙甲基纤维素K100M过60目筛后，置快速搅拌制粒机内，部分乙基纤维素微粉(3-15μm)充分混和均匀。

2.粘合剂的配制：

按处方称取聚乙烯吡咯烷酮(K30)加至3倍95％乙醇中，搅拌，浸泡、溶解得①溶液，备用。

按处方称取十二烷基硫酸钠，加至1.5倍蒸馏水纯化水中搅拌溶解或至糊状，加入1.58倍95％乙醇，搅拌，浸泡，至全溶溶解得②溶液，备用。

制粒前将①溶液与②溶液混合均匀得③溶液，并迅速加入制软材。

3.制软材及制粒：

向快速搅拌制粒机内的酒石酸美托洛尔、羟丙甲纤维素混合物加入③溶液加入，快档搅拌3分钟，然后再将酒石酸美托洛尔约1.1倍量的95％乙醇分两次加入，每次搅拌3分钟，制成软材，出料。

软材用摇摆式制粒机过20目筛2次，湿颗粒置50-60℃恒温烘箱干燥约5小时，控制颗粒水份在2％以下。加入部分乙基纤维素微粉(3-15μm)，混合均匀。

4.压片：采用旋转压片机，浅弧冲模压片，压片室温度控制18-26℃，湿度控制40-50％。

实施例2

琥珀酸美托洛尔控释混合骨架片配方如表2所示：

表2.琥珀酸美托洛尔控释混合骨架片配方

原辅料名称	处方量(mg)	百分数(％)
			琥珀酸美托洛尔	95	13.09
羟丙甲基纤维素(Methocel K100M)	295	40.63
			微晶纤维素	40	5.51
乙基纤维素(3-15μm)	226	31.13
			聚乙烯吡咯烷酮(K30)	55	7.58
十二烷基硫酸钠	13	1.79
			硬脂酸镁	10	1.3
95％乙醇	约280
			蒸馏水	约20

片重：约735mg

制备方法如实施例1。

实施例3

酒石酸美托洛尔控释混合骨架片配方如表3所示：

表3.酒石酸美托洛尔控释混合骨架片配方

原辅料名称	处方量(mg)	百分数(％)
			酒石酸美托洛尔	50	10.75
羟丙甲纤维素(K15M)	168.3	36.18
			预胶化淀粉	51.2	11.01
乙基纤维素(3-15μm)	146.5	31.50
			聚乙烯吡咯烷酮(K30)	36.3	7.80
十二烷基硫酸钠	10.23	2.20
			硬脂酸镁	2.58	0.55
95％乙醇	约177
			蒸馏水	约13

片重：约465mg

制备方法如实施例1.

实施例4

富马酸美托洛尔控释混合骨架片配方如表4所示：

表4.富马酸美托洛尔控释混合骨架片配方

原辅料名称	处方量(mg)	百分数(％)
			富马酸美托洛尔	23.75	6.0
羟丙基纤维素(K15M)	200	50.6
			甘露醇	51.2	13

醋酸纤维素	70	17.7
			聚乙烯吡咯烷酮(K30)	36.3	9.2
十二烷基硫酸钠	10.23	2.6
			硬脂酸镁	3.52	0.9
95％乙醇	约185
			蒸馏水	约15

片重：约395mg

制备方法如实施例1.

实施例5

琥珀酸美托洛尔控释混合骨架片配方如表5所示：

表5.琥珀酸托洛尔控释混合骨架片配方

原辅料名称	处方量(mg)	百分数(％)
			琥珀酸托洛尔	47.5	15.8
羟丙基纤维素(K100M)	90	30
			微晶纤维素(vivaphur 12)	135	45
乙基纤维素	17	5.7
			十二烷基硫酸钠	9	3
硬脂酸镁	1.5	0.5

片重：约300mg

制备方法：

将除了硬脂酸镁外的原辅料混合30min，加入硬脂酸镁继续混合3min，压片。

实施例6：溶出度的测定(Dissolution)

取实施例1所制得的控释混合骨架片，照溶出度测定法的篮式法，以水900ml为溶剂，(规格为50mg的本品，以水450ml为溶剂，规格为25mg的本品，以水450ml为溶剂，每个转篮二片)，转速为每分钟100转，依法操作，但在1、5、10和20小时时分别取溶液5ml，滤过，并即时在操作容器中补充水5ml；取滤液置离心管中，转速为每分钟4000转，离心约10分钟，吸取上清液、照分光光度法，在274nm的波长处分别测定吸收度；另精密称取经60℃减压干燥至恒重的酒石酸美托洛尔对照品适量，加水溶解并定量稀释成每1ml中约含100μg的溶液，同法测定吸收度，分别计算出每片在不同时间的溶出量。酒石酸美托洛尔控释片1、5、10和20小时的溶出量应分别相应为标示量的10-25％、35-55％、55％-75％和80％以上；琥珀酸美托洛尔控释片每片在1、4、8、20小时的溶出量应分别相应为标示量的小于25％、20-40％、40-60％和80％以上均应符合规定。溶出度的测定结果如表4所示：

表4酒石酸美托洛尔控释片的释放度数据

时间(小时)	0	1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11
													释放百分数	0	12.5	21.5	32.8	39.7	45.7	51.5	56.6	60.0	65.5	72.1	74.0

12	13	14	15	16	17	18	19	20	21	22	23	24
													77.1	80.6	82.1	83.5	85.5	87.6	89.3	91.5	92.8	94.1	93.8	95.2	96.20

实施例7：人体药动学试验

单剂量组：

八名健康男性受试者(1-8号，体重53-65Kg)交叉设计，自身对照随机口服酒石酸美托洛尔控释片或普通片100mg，给药间隔一周。服药前禁食12小时，服药后4小时进食标准午餐。服药后按下列时间点从上肢静脉取血。控释片的采血点为：0(给药前)、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、8.0、10.0、12.0、15.0、24.0小时；普通片的采血点为：0(给药前)、0.25、0.5、0.75、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12.0、15.0、24.0小时。血样品在3000rpm离心10min。分离出的血浆置-25℃冰箱保存至血药含量测定(方法见后)。

多剂量组：

另八名健康男性受试者(9-16号)交叉设计，自身对照随机口服酒石酸美托洛尔控释片100mg，每24小时一次，连服五天；或普通片，每次50mg，每12小时一次，连服五天。给药间隔一周。服药期间(5天)每天早晨于服药后一小时进食标准早餐。服药期间按下列时间点从上肢静脉取血。控释片1-4天的采血点为：0(给药前)、4.0小时；第五天天的采血点为：0(给药前)、0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、8.0、12.0、15.0、24.0小时。普通片1-4天的采血点为：0(给药前)、1.0小时；第五天天的采血点为：0(给药前)、0.25、0.5、0.75、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12.0小时。血样品在3000rpm离心10min。分离出的血浆置-25℃冰箱保存至血药含量测定(方法见后)。

血药含量测定方法：

1.标准曲线的制作：HPLC外标法：

准确称取美托洛尔标准品，配成浓度为5.0-500ng/ml的美托洛尔标准血浆溶液。取1.0ml美托洛尔标准血浆溶液，置10ml离心管内，加入400μl 1N NaOH，涡旋振荡15s，静置3min。向该碱化的血浆溶液加入二氯甲烷∶乙醚＝2∶3的混合液5ml，水平振荡20min，在3000rpm离心10min。取上层有机溶液4ml，置5ml离心管中，加入200μl 0.1N H₂SO₄，

水平振荡10min反抽提，2000rpm离心10min，弃去有机相，取水相50μl，进样。

2.色谱条件：

色谱柱：Spherisorb C₁₈，250x 4.6mm，I.D.5μm；

流动相：A：乙睛，B：0.01N K₂HPO₄(含庚烷磺酸钠25mg/ml)，

用17％磷酸调节至pH＝3.0，A∶B＝23∶77；

流速：1.0ml/min；

测浓条件：荧光波长：225(Ex)/300(Em)。

美托洛尔的保留时间为10.5min，最低检测浓度为5.0ng/ml。色谱峰面积A与美托洛尔浓度C呈线性关系，回归方程为：A＝387.9+1985.4C (r＝0.9989)。

3.血药含量测定：

按标准曲线的制作条件和方法进样，得到血浆样品的色谱。根据该色谱的美托洛尔峰的面积和上述回归方程，计算出血浆样品的药含量。

血药浓度的测定结果如表5和表6所示。

Claims

1.一种美托洛尔控释混合骨架片，其特征在于由以下质量分数的物质构成：美托洛尔或美托洛尔盐4-60％、十二烷基硫酸钠0.05-10％、高粘度的亲水性聚合物15-60％、非崩解骨架材料2-60％；非崩解骨架材料构成空隙均匀的骨架体系，由美托洛尔或美托洛尔盐、十二烷基硫酸钠、高粘度的亲水性聚合物构成的混合物填充于骨架体系中；所述的美托洛尔控释混合骨架片的制备方法包括以下步骤：(1)原料的处理：将美托洛尔或美托洛尔盐、高粘度的亲水性聚合物及填充剂粉碎、混合均匀；(2)软材的制备：将处理好的原料加入乙醇溶液中制得软材；(3)软材干燥后，再加入经粉碎的非崩解骨架材料，混合均匀后压片；所述的高粘度的亲水性聚合物是羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素或聚乙烯基吡咯烷酮；所述的非崩解骨架材料是乙基纤维素、丙烯酸树脂或醋酸纤维素。

2.如权利要求1所述的美托洛尔控释混合骨架片，其特征在于所述的美托洛尔盐是琥珀酸盐、酒石酸盐或富马酸盐。

3.如权利要求1所述的美托洛尔控释混合骨架片，其特征在于其制备方法的步骤(2)所述的乙醇溶液由以下方法获得：取聚乙烯吡咯烷酮加至3倍重量的乙醇中，所用乙醇的浓度为95％，加入后搅拌，浸泡、溶解备用；称取十二烷基硫酸钠，加至1.5倍重量的水中搅拌溶解或至糊状，再加入1.58倍重量的乙醇，所用乙醇的浓度为95％，加入后搅拌溶解备用；在临加入原料之前，把上述两种备用溶液混合。