CN103393602B - 一种黄连素超微粒肠道粘附型缓释微丸及其制备方法 - Google Patents
一种黄连素超微粒肠道粘附型缓释微丸及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种应用于医药制剂领域中的黄连素超微粒肠道粘附型缓释微丸及其制备方法，由黄连素小粒径微丸及包衣材料组成，所述黄连素小粒径微丸为空白丸芯包裹药物混悬液，所述药物混悬液由黄连素和亲水性载体材料组成，所述的亲水性的载体材料选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇中的任意一种或几种，所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、聚乙二醇-6000、蓖麻油、聚乙二醇-1500中的任意一种或几种。该发明超微粒缓释微丸剂可长时间滞留于肠道上段并持续释放药物，可有效作用于其治疗糖脂代谢综合征的肠道局部靶点，达到持续降低糖脂类物质的吸收，进而达到降血糖和调血脂的目标，服用方便，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药制剂领域中的一种黄连素超微粒肠道粘附型缓释微丸及其制备方法。
背景技术
黄连素(BerberineHydrochloride)也称为盐酸小檗碱，广泛分布在毛茛科、小檗科、罂粟科等中药材中，早在1910年即得到了分离和鉴定，长期以来在临床一直被作为清热解毒和治疗肠菌性腹泻药物使用。近些年来随着对小檗碱的药理学的深入研究，其临床用途已从单纯的抗菌止泻作用扩展到了用于心血管疾病如心律失常、难治性心力衰竭和高血压等病症以及糖脂代谢综合征如糖尿病、高血脂及糖尿病并发症等病症的治疗。
依据目前报道的黄连素治疗糖脂代谢综合征的重要的一条作用途径是可不经过小肠上皮细胞吸收入血而直接作用于肠道局部靶点，即通过抑制α-糖苷酶，下调葡萄糖转运载体1(SLGT1)，抑制甘油一酯途径和肠道apoB48的合成，减少乳糜微粒的形成，达到治疗糖脂代谢综合征的目标。另外，在部分实验研究中发现，黄连素用于治疗糖脂代谢综合征的肠道局部作用较吸收入血后的全身作用更显著。
根据近年来的临床应用报告及实验研究报道，黄连素降低血糖、调节血脂作用显著，疗效确切，毒副作用小，价格低廉，具有巨大的开发价值和广阔的应用前景。但目前上市的黄连素普通制剂因药物释放迅速、味苦、口服吸收差、胃肠道滞留时间短、生物利用度低等，用于降血糖和调血脂时需要大剂量频繁服药，患者顺应性、依从性差，不能满足患者长期用药的要求。因此，研制开发一种黄连素超微粒肠道粘附型缓释微丸及其制备方法一直是亟待解决的课题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种黄连素超微粒肠道粘附型缓释微丸及其制备方法，克服目前市售的黄连素普通制剂因药物释放迅速、味苦、胃肠道滞留时间短、有效生物利用度低而不能满足患者长期用药的要求的缺陷，服用方便，缓慢释放药物减少服药次数和剂量，提高药物的有效生物利用度和患者的顺应性及依从性，制备方法简单，适合于工业化生产。
本发明的目的是这样实现的：一种黄连素超微粒肠道粘附型缓释微丸，由黄连素小粒径微丸及包衣材料组成，该黄连素小粒径微丸粒径为0.25-0.43mm，所述黄连素小粒径微丸为空白丸芯包裹药物混悬液，所述空白丸芯的粒径范围为150-180μm，所述药物混悬液由黄连素和亲水性载体材料组成，所述的亲水性的载体材料选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇中的任意一种或几种；所述包衣材料包括缓释材料、肠溶材料、增塑剂和抗粘结剂；所述空白丸芯由微晶纤维素、淀粉、糊精、蔗糖中的任意一种或几种组成；所述缓释材料选自EudragitNE30D、EudragitRL、EudragitRS中的一种或几种，按重量百分比计，包衣微丸中的缓释包衣材料的用量为黄连素小粒径微丸的2-6%；所述肠溶材料选自EudragitL30D-55、EudragitL100、EudragitL100-55中的一种或几种，按重量百分比计，包衣微丸中的肠溶材料的用量为缓释包衣材料的10-20%；所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、聚乙二醇-6000、蓖麻油、聚乙二醇-1500中的任意一种或几种，按重量百分比计，增塑剂的用量为肠溶材料的10-30%；所述抗粘结剂选自微分硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种，按重量百分比计，抗粘结剂的用量为缓释材料的8-15%；所述的一种黄连素超微粒肠道粘附型缓释微丸的制备方法，所述方法包括如下步骤，将亲水载体材料的水溶液与黄连素搅拌、研磨制备粒径小且均匀的黄连素药物混悬液；取适量经离心造粒法或挤出滚圆法制备的空白丸芯至流化床中，喷入黄连素药物混悬液，制成黄连素小粒径载药微丸，筛选粒径为0.25-0.43mm的微丸；将包衣材料制成包衣液，进行包衣，得到黄连素超微粒肠道粘附型缓释微丸；所述黄连素与亲水载体材料的方法为纳米循环研磨、篮氏研磨、高速剪切中的一种。
本发明的要点在于采用湿法研磨法、离心造粒法以及液相层积方法制备黄连素超微粒载药微丸。其药学原理是：本发明的优点在于采用湿法研磨法、离心造粒法以及液相层积方法制备黄连素超微粒载药微丸，再通过缓释包衣技术制得黄连素超微粒肠道粘附型缓释微丸制剂，该超微粒缓释微丸剂可长时间滞留于肠道上段并持续释放药物，可有效作用于其治疗糖脂代谢综合征的肠道局部靶点，达到持续降低糖脂类物质的吸收，进而达到降血糖和调血脂的目标。另外，黄连素超微粒肠道粘附缓释微丸可有效地降低患者服药次数和剂量，提高患者的顺应性和依从性，适合于长期用药的要求，对治疗糖脂代谢综合征具有重要的意义。
一种黄连素超微粒肠道粘附型缓释微丸及其制备方法与现有技术相比，具有该超微粒缓释微丸剂可长时间滞留于肠道上段并持续释放药物，可有效作用于其治疗糖脂代谢综合征的肠道局部靶点，达到持续降低糖脂类物质的吸收，进而达到降血糖和调血脂的目标，黄连素超微粒肠道粘附缓释微丸可有效地降低患者服药次数和剂量，提高患者的顺应性和依从性，适合于长期用药的要求，对治疗糖脂代谢综合征具有重要的意义，克服黄连素普通制剂因药物释放迅速、味苦、胃肠道滞留时间短、有效生物利用度低而不能满足患者长期用药的要求的缺陷，服用方便，缓慢释放药物减少服药次数和剂量，提高药物的有效生物利用度和患者的顺应性及依从性，制备方法简单，适合于工业化生产等特点，将广泛的应用于医药制剂领域中。
附图说明
下面结合附图及实施例对本发明进行详细说明。
图1是黄连素混悬液粒径测定结果图。
图2是黄连素超微粒肠道粘附型缓释微丸的释放曲线图。
具体实施方式
以下实施例将有助于对本发明的了解，但这些实施例仅为了对本发明加以说明，本发明并不限于这些内容。
实施例一
1、黄连素均匀混悬液的制备
配制2.5%（w/v）的HPMC水溶液作为研磨时的载体，称取2.5%（w/v）的HPMC水溶液500g倒入研磨杯中，开启机械搅拌和研磨机，连续加入预先称量的150g盐酸小檗碱，直至盐酸小檗碱全部加入研磨杯，开始计时，研磨转速为3600rpm，研磨1小时后，从接料口接出研磨物即得黄连素混悬液，待用。混悬液的粒径测定结果见表1。
表1黄连素混悬液粒径测定结果
| Time（min） | Mean(μm) | SD(μm) | <1μm（%） | <10μm（%） | d.90.(μm) |
| 60 | 1.034 | 0.844 | 72.5 | 100 | 1.904 |
2、空白丸芯的制备
称取500g微晶纤维素置离心包衣造粒机内，以水为粘合剂，按下列参数开动离心包衣造粒机：主机转速200rpm，鼓风流量20L/min，喷气流量15-20L/min，喷气压力0.5MPa，喷浆速度10-15mL/min，喷浆时间6分钟，抛光时间2分钟。微晶纤维素空白丸芯于40℃烘箱中烘干，筛分选取80-100目的母核，待用。
3、黄连素超微粒载药素丸的制备
选用制备的80-100目（约150-180μm）范围的微晶纤维素空白丸芯进行实施例一中制备的黄连素药物混悬液的液相层积操作，制备黄连素超微粒载药微丸。
流化床液相层积法制备黄连素超微粒载药微丸的工艺为：首先，取微晶纤维素丸芯适量置于流化床中，开启流化床，设置工艺参数：进风温度55℃；出风温度40℃；引风机频率20-30Hz；气囊压力0.1-0.15MPa；雾化压力0.1-0.15MPa；蠕动泵频率1.0-2.0Hz（约0.81-1.62g/min）；其次，依次开启引风机、加热、雾化、气囊及蠕动泵，将药物混悬液连续喷至空白丸芯表面，使处方量药物混悬液包裹于丸芯表面。最后，将微丸从流化床中取出，40℃烘干，过40-60目筛，备用。
4、黄连素超微粒肠道粘附型缓释微丸的制备
取EudragitNE30D100g，EudragitL30D-5515g，聚乙二醇-60003g，微分硅胶10g制成包衣液，进行包衣，得到黄连素超微粒肠道粘附型缓释微丸。
实施例二
将适量的羟丙基纤维素的水溶液与黄连素搅拌、研磨制备粒径小且均匀的黄连素药物混悬液；取适量经离心造粒法或挤出滚圆法淀粉制备的空白丸芯至流化床中，喷入黄连素药物混悬液，制成黄连素小粒径载药微丸，筛选粒径为0.25-0.43mm的微丸；将EudragitRL、EudragitRS、EudragitL100、蓖麻油和聚乙二醇-1500制成包衣液，进行包衣，得到黄连素超微粒肠道粘附型缓释微丸。
实施例三
黄连素超微粒肠道粘附型缓释微丸释药动力学拟合
取实施例一制备的黄连素超微粒肠道粘附型缓释微丸，测定其释放曲线，并与常用的释放模型进行拟合，拟合结果见表2：
表2黄连素超微粒肠道粘附型缓释微丸释药动力学拟合结果
| Model | Equation | r |
| Zero-order | Q=10.319+11.397t | 0.9853 |
| First-order | ln(100-Q)=2.0803-0.1555t | 0.9550 |
| Higuchi | Q=-7.0472+34.469t1/2PP | 0.9908 |
由拟合结果可以看出，黄连素超微粒肠道粘附型缓释微丸用Higuchi方程拟合时，r>0.99，优于另外两种模型，且体外释放模型拟合接近程度依次为：Higuchi模型>Zero-order模型>First-order模型。上表中的三种模型均是以Fick’s扩散定律为基础而提出的，它们是在一些边界条件和假设的基础上，得到Fick’s扩散定律的近似解。因此，自制盐酸小檗碱缓释微丸中的药物是由中等渗透型的丙烯酸树脂EudragitNE30D水分散体包衣衣膜控制的扩散。
实施例四
超微粒空白微丸在家兔体内的滞留考察
为了确定本发明中制备的小粒径的微丸能在胃肠道中滞留，采用计数法考察了与黄连素超微粒缓释微丸相同粒径范围的空白微丸及较大粒径空白微丸在家兔胃肠道中的滞留情况。两种空白微丸均选用微晶纤维素经挤出滚圆法制备，并用碳素墨水染色和采用乙基纤维素醇溶液包衣防止颜色脱落。
动物试验
试药：
大粒径微丸（1.0-1.18mm）100粒装入3号胶囊（A）；
小粒径微丸（0.25-0.43mm）300粒装入3号胶囊（B）。
试验方案
将新购买的3只雄性家兔禁食48小时，自由饮水，第一只家兔口服给予胶囊（A），其余两只家兔口服给予胶囊（B），并开始计时。在给药5小时后，将家兔固定于兔板上，沿家兔耳缘静脉注射现配制的20%乌拉坦水溶液3-4mL/KgPP[5]PP，视情况追加一定剂量的麻醉剂，直到家兔角膜反射消失和疼痛反射减弱。沿家兔腹中线解剖，取出胃和小肠，分别清洗并收集胃和小肠中的内容物，找出微丸并计数，记录胃及小肠中微丸的数量。
试验结果
三只家兔的胃及小肠中的微丸数量记录见表3。
表3不同粒径大小微丸在家兔胃肠道滞留情况
| No. | Stomach | Small intestine | SUM | Percentage(%) |
| 1(capsule A) | 55 | 0 | 55 | 55.00 |
| 2(capsule B) | 234 | 12 | 246 | 82.00 |
| 3(capsule B) | 268 | 3 | 271 | 90.33 |
由表3的结果可知，与大粒径微丸（1.0-1.18mm）相比，小粒径微丸（0.25-0.50mm）在家兔胃肠道的滞留时间更长。
所得的黄连素超微粒肠道粘附型缓释微丸的释药曲线符合Higuchi模型，属于扩散释药的一种，黄连素超微粒缓释微丸可加入适量辅料或不加辅料直接装入胶囊，得微丸胶囊剂，制剂规格可以为25mg、50mg、100mg、150mg、300mg。
本发明提供了一种黄连素超微粒肠道粘附型缓释微丸制剂，同时，本发明也提供了这种黄连素超微粒肠道粘附型缓释微丸制剂的制备方法及释药模型。
Claims (7)
1.一种黄连素超微粒肠道粘附型缓释微丸，由黄连素小粒径微丸及包衣材料组成，其特征在于：该黄连素小粒径微丸粒径为0.25-0.43mm，所述黄连素小粒径微丸为空白丸芯包裹药物混悬液，所述空白丸芯的粒径范围为150-180μm，所述药物混悬液由黄连素和亲水性载体材料组成，所述的亲水性的载体材料选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇中的任意一种或几种；所述包衣材料为缓释材料、肠溶材料、增塑剂和抗粘结剂；所述缓释材料选自EudragitNE30D、EudragitRL、EudragitRS中的一种或几种，按重量百分比计，包衣微丸中的缓释包衣材料的用量为黄连素小粒径微丸的2-6％；按重量百分比计，包衣微丸中的肠溶材料的用量为缓释包衣材料的10-20％；按重量百分比计，增塑剂的用量为肠溶材料的10-30％；按重量百分比计，抗粘结剂的用量为缓释材料的8-15％。
2.根据权利要求1所述的一种黄连素超微粒肠道粘附型缓释微丸，其特征在于：所述空白丸芯由微晶纤维素、淀粉、糊精、蔗糖中的任意一种或几种组成。
3.根据权利要求1所述的一种黄连素超微粒肠道粘附型缓释微丸，其特征在于：所述肠溶材料选自EudragitL30D-55、EudragitL100、EudragitL100-55中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的一种黄连素超微粒肠道粘附型缓释微丸，其特征在于：所述增塑剂选自柠檬酸三乙酯、聚乙二醇-6000、蓖麻油、聚乙二醇-1500中的任意一种或几种。
5.根据权利要求1所述的一种黄连素超微粒肠道粘附型缓释微丸，其特征在于：所述抗粘结剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的一种黄连素超微粒肠道粘附型缓释微丸的制备方法，其特征在于：所述方法包括如下步骤，将亲水载体材料的水溶液与黄连素搅拌、研磨制备粒径小且均匀的黄连素药物混悬液；取适量经离心造粒法或挤出滚圆法制备的空白丸芯至流化床中，喷入黄连素药物混悬液，制成黄连素小粒径载药微丸，筛选粒径为0.25-0.43mm的微丸；将包衣材料制成包衣液，进行包衣，得到黄连素超微粒肠道粘附型缓释微丸。
7.根据权利要求6所述的一种黄连素超微粒肠道粘附型缓释微丸的制备方法，其特征在于：所述黄连素与亲水载体材料的方法为纳米循环研磨、篮氏研磨、高速剪切中的一种。
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