CN104042588B - 含甲磺酸达比加群酯的多层片剂 - Google Patents
含甲磺酸达比加群酯的多层片剂 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种含甲磺酸达比加群酯的多层片剂。该多层片剂含有片芯和包衣膜，所述的片芯包括至少一层含甲磺酸达比加群酯的含药层和至少一层有机酸层。本发明不仅可以提高体内溶解度，提高体内的吸收速率，而且可以有效控制体内释放时间，批量差异性小，提高用药安全性。同时本发明还解决了生产和贮藏过程发生转晶出现其它物质的问题，提高了产生质量，延长了贮藏时间。另外，本发明还具有吞服方便，生产工艺简单，重现性高的特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种含甲磺酸达比加群酯的多层片剂，属于制药技术领域。
背景技术
达比加群酯可自现有技术获知，且首先公开在WO98/37075中，它是一种强效的凝血酶抑制剂，可用于术后预防深部静脉血栓形成及预防中风，特别用于预防患者有心房纤维性颤动患者的中风。WO03/074056公开了特别有用的达比加群酯的甲磺酸盐，即为甲磺酸达比加群酯，其结构式如下
该化合物通常为口服给药。具体而言，可使用所谓的丸粒(pellet)制剂，如在WO03/074056中所公开的，这种制剂为组合物形式，其中将含粘合剂和任选地隔离剂包围在核芯材料上再将甲磺酸达比加群酯包裹在隔离剂上，其中核芯材料由药学上和接受的有机酸组成或者包含有机酸，其示意图如图1所示，该发明惊奇的发现甲磺酸达比加群酯在加入有机酸和没有加入有机酸的制剂中体内生物利用度决然不同，加入有机酸的制剂远远大于没有加入有机酸的制剂，因为甲磺酸达比加群酯在酸性环境下的溶解度大，发明使制剂体内能形成一个局部的酸环境，提高溶解度，增加生物利用度，同时EMEA科学讨论发现利用该发明制成的小丸和将小丸填充在胶囊中两者之间在体内的生物利用度也决然不同，没有填充胶囊小丸，在体内生物利用度比填充胶囊的大近一倍，毒副反应增加，用药风险增加。产生这样现象的原因是，小丸填充胶囊后，胶囊在服药后的前5分钟基本没有释放药物，使药物释放更加平稳。但是利用胶囊来控制制剂存在的问题是，胶囊在生产过程胶囊壳厚度控制并不严格，造成崩解有快有慢，有的胶囊甚至10分钟还没有崩解，药物没有溶出，批量差异大，对患者疗效造成很大影响。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种含甲磺酸达比加群酯的多层片剂。本发明不仅可以提高体内溶解度，提高体内的吸收速率，而且可以有效控制体内释放时间，批量差异性小，提高用药安全性。同时本发明还解决了生产和贮藏过程发生转晶出现其它物质的问题，提高了产生质量，延长了贮藏时间。另外，本发明还具有吞服方便，生产工艺简单，重现性高的特点。
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案如下：一种含甲磺酸达比加群酯的多层片剂，所述的片剂包括片芯和包裹在片芯表面的包衣膜，所述的片芯包括至少一层含甲磺酸达比加群酯的含药层和至少一层有机酸层。
上述的多层片剂中，所述的有机酸层包括一种或多种医药上可接受的于20℃下，水溶性＞1g/250ml的有机酸。
前述的多层片剂中，所述的有机酸为酒石酸、富马酸、柠檬酸和琥珀酸中的一种或几种。
前述的多层片剂中，所述的片芯包括一层含甲磺酸达比加群酯的含药层和一层有机酸层。
前述的多层片剂中，所述的含药层按重量份包括活性成分甲磺酸达比加群酯20-60份、崩解剂10-30份、致孔剂0-10份、填充剂10-30份、增溶剂0-10份、粘合剂0-10份和润滑剂1-15份。
前述的多层片剂中，所述的有机酸层按重量份包括有机酸30-50份、崩解剂0-20份、致孔剂0-10份、填充剂40-60份、增溶剂0-10份、粘合剂0-10份和润滑剂1-10份。
前述的多层片剂中，所述的含药层和有机酸层之间还设有隔离层。
前述的多层片剂中，所述的隔离层按重量份包括崩解剂0-20份、填充剂20-60份、粘合剂10-40份和润滑剂1-10份。
前述的多层片剂中，所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素或交联聚乙烯吡咯烷酮；所述的致孔剂选自羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、乳糖或甘露醇；所述的填充剂微晶纤维素、乳糖、淀粉或预胶化淀粉；所述的增溶剂选自十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠或吐温；所述的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素或羟丙基纤维素；所述的润滑剂选自滑石粉或硬脂酸镁。
前述的多层片剂中，所述的包衣膜包括占质量百分比20％-100％的成膜材料和余量补足的增塑剂；所述的成膜材料选自羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素和乙基纤维素中的一种或多种；所述的增塑剂为甘露醇、聚乙二醇、蔗糖、乳糖或酒石酸。
前述的多层片剂中，所述的增塑剂为聚乙二醇。
与现有技术相比，本发明采用甲磺酸达比加群酯和有机酸制成具有片芯和包衣膜的片剂，在甲磺酸达比加群酯和有机酸共同作用下提高了溶解度，提高体内的吸收速率，增加了生物利用度。同时，申请人创造性将片芯分为含甲磺酸达比加群酯的含药层和有机酸层，且经过大量试验，对含药层和有机酸层的组份和配比进行了限定，使得本发明不仅可以有效控制体内释放时间，批量差异性小，解决了胶囊制剂可能产生的崩解风险，提高用药安全性，而且还解决了生产和贮藏过程发生转晶出现其它物质的问题，提高了产生质量，延长了贮藏时间。另外，本发明还具有吞服方便，生产工艺简单，重现性高的特点。
附图说明：
图1为WO03/074056中公开的小丸结构解剖图；
图2为按实施例2制备的片剂结构解剖图；
图3为市售囊型甲磺酸达比加群酯胶囊(商品名：泰毕全，150mg规格)在0.01mol/L盐酸溶液释放介质中释放曲线；
图4为按实施例2制备的片剂在0.01mol/L盐酸溶液释放介质中释放曲线。
具体实施方式
实施例1：一种含甲磺酸达比加群酯的单层片剂，片芯处方为：
表中：MCC102为微晶纤维素102，CC-Na为交联羧甲基纤维素钠，HPMCE5为羟丙甲纤维素E5，MS为硬脂酸镁。
单层片芯制备方法：
(1)称取处方量的酒石酸、甲磺酸达比加群酯、乳糖、MCC102、CC-Na、HPMCE5，等量递加过60目筛网混合三次，加入硬脂酸镁，手工混合30S。
(2)采用14.3x7.5mm的浅弧冲模压片，控制压力为2000lbs。
包衣处方及过程：
采用羟丙基纤维素(HPC)的异丙醇溶液进行包衣，固含量为5％。控制包衣增重为5％。得到单层包衣片。
实施例2：含甲磺酸达比加群酯的多层片剂，该片芯处方为：
双层片芯制备方法：
(1)酒石酸层的制备
称取处方量的酒石酸、乳糖、MCC102、CC-Na、HPMCE5，等量递加过60目筛网混合三次，加入硬脂酸镁，手工混合30S。
(2)含药层的制备
称取处方量的甲磺酸达比加群酯、乳糖、MCC102、HPMCE5，CC-Na,等量递加过60目筛网混合三次，加入硬脂酸镁，手工混合30S。
(3)采用14.3x7.5mm的浅弧冲模压片，控制压力为2000lbs。
包衣处方及过程：
采用羟丙基纤维素(HPC)的异丙醇溶液进行包衣，固含量为5％。控制包衣增重为5％。得到双层包衣片。
附图2为本专利按实施例2方法制备的片剂结构解剖图；图4是该两层片剂在0.01mol/L盐酸溶液释放介质中释放曲线；图3是市售囊型甲磺酸达比加群酯胶囊(商品名：泰毕全，150mg规格)在0.01mol/L盐酸溶液释放介质中释放曲线。从图中可以看出，说明该片剂与原研胶囊体外释放一致，具有体内溶解度快，体内的吸收速率优的特点，而且均一性优于原研胶囊，说明本发明批量差异性小，产品高效而稳定。
实施例3：含甲磺酸达比加群酯的多层片剂，该片芯处方为：
三层片芯制备方法：
(1)酒石酸层的制备
称取处方量的酒石酸、乳糖、MCC102、CC-Na、HPMCE5，等量递加过60目筛网混合三次，加入硬脂酸镁，手工混合30S。
(2)含药层的制备
称取处方量的甲磺酸达比加群酯、乳糖、MCC102、HPMCE5，CC-Na,等量递加过60目筛网混合三次，加入硬脂酸镁，手工混合30S。
(3)隔离层的制备
称取处方量的HPMCE5、MCC102等量递加过60目筛网混合三次，加入硬脂酸镁，手工混合30min。
(4)采用14.3x7.5mm的浅弧冲模压片，控制压力为2000lbs。
包衣处方及过程：
采用羟丙基纤维素(HPC)的异丙醇溶液进行包衣，固含量为5％。控制包衣增重为5％。得到三层包衣片。
实施例4：含甲磺酸达比加群酯的多层片剂，该片芯处方为：
双层片芯制备方法：
(1)酒石酸层的制备
称取处方量的酒石酸、乳糖、MCC102、CC-Na、HPMCE5，等量递加过60目筛网混合三次，加入硬脂酸镁，手工混合30S。
(2)含药层的制备
称取处方量的甲磺酸达比加群酯、乳糖、MCC102、HPMCE5，CC-Na,等量递加过60目筛网混合三次，加入硬脂酸镁，手工混合30S。
(3)采用14.3x7.5mm的浅弧冲模压片，控制压力为2000lbs。
包衣处方及过程：
采用羟丙基纤维素(HPC)：聚乙二醇6000(PEG6000)为1:1的异丙醇溶液进行包衣，固含量为10％。控制包衣增重为5％。得到双层包衣片。
实施例5：含甲磺酸达比加群酯的多层片剂，该片芯处方为：
双层片芯制备方法：
(1)酒石酸层的制备
称取处方量的酒石酸、乳糖、MCC102、CMS-Na、HPMCE5，等量递加过60目筛网混合三次，加入硬脂酸镁，手工混合30S。
(2)含药层的制备
称取处方量的甲磺酸达比加群酯、乳糖、MCC102、HPMCE5，CC-Na,等量递加过60目筛网混合三次，加入硬脂酸镁，手工混合30S。
(3)采用14.3x7.5mm的浅弧冲模压片，控制压力为2000lbs。
包衣处方及过程：
采用羟丙基纤维素(HPC)：聚乙二醇6000(PEG6000)为1:1的异丙醇溶液进行包衣，固含量为10％。控制包衣增重为5％。得到双层包衣片。
实施例6:含甲磺酸达比加群酯的多层片剂，该片芯处方为：
上表中PVPP为交联聚乙烯吡咯烷酮。
双层片芯制备方法：
(1)酒石酸层的制备
称取处方量的酒石酸、乳糖、MCC102、PVPP、HPMCE5，等量递加过60目筛网混合三次，加入硬脂酸镁，手工混合30S。
(2)含药层的制备
称取处方量的甲磺酸达比加群酯、乳糖、MCC102、HPMCE5，CC-Na,等量递加过60目筛网混合三次，加入硬脂酸镁，手工混合30S。
(3)采用14.3x7.5mm的浅弧冲模压片，控制压力为2000lbs。
包衣处方及过程：
采用羟丙基纤维素(HPC)：聚乙二醇6000(PEG6000)为1:1的异丙醇溶液进行包衣，固含量为10％。控制包衣增重为5％。得到双层包衣片。
实施例7：含甲磺酸达比加群酯的多层片剂，该片芯处方为：
上表中HPC-EF为羟丙基纤维素。
双层片芯制备方法：
(1)酒石酸层的制备
称取处方量的酒石酸、乳糖、MCC102、PVPP、HPC-EF，等量递加过60目筛网混合三次，加入硬脂酸镁，手工混合30S。
(2)含药层的制备
称取处方量的甲磺酸达比加群酯、乳糖、MCC102、HPMCE5，CC-Na,等量递加过60目筛网混合三次，加入硬脂酸镁，手工混合30S。
(3)采用14.3x7.5mm的浅弧冲模压片，控制压力为2000lbs。
包衣处方及过程：
采用羟丙基纤维素(HPC)：聚乙二醇6000(PEG6000)为1:1的异丙醇溶液进行包衣，固含量为10％。控制包衣增重为5％。得到双层包衣片。
实施例8：
为研究原研上市胶囊和本发明制剂在高温下的稳定性，制备三种片剂、即实施例1、实施例2、实施例3，同时在放入60℃的密闭容器中，考察7、40天有关物质结果，同时考察原研上市胶囊在此条件下有关物质结果。
将以上三种包衣片和原研胶囊(泰毕全)放入高温60℃环境中，0天、7、40天取样检测有关物质
有关物质检测方法如下：
取胶囊内容物或包衣片，精密称取适量(约相当于达比加群酯60mg)，置于200ml量瓶中，加乙腈-乙醇(80:20)约120ml，超声处理30分钟，放冷，用水稀释至刻度，摇匀，滤过，为供试品溶液，用十八烷基键合硅胶为填充剂，以0.2％醋酸铵溶液(用冰醋酸调节至pH4.4)为流动相A，乙腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱，流速为2ml/min，采用DAD检测器，除检测波长分别为242nm、310nm和340nm，调节检测灵敏度，使达比加群酯色谱峰的峰高约为满量程的20％。按面积归一化法计算所有比例大于0.01的峰面积。
0天高温60℃稳定性结果。
7天高温60℃稳定性结果
40天高温60℃稳定性结果
结果：明显可以看出原研胶囊和单层包衣片的有关物质增加较快，次于本专利双层和三层包衣片，而本专利中的双层包衣片和三层包衣片之间，三层包衣片有关物质相对优于双层包衣片。
实施例9、
实施例4制备的甲磺酸达比加群酯片和原研胶囊(泰毕全)体外累积释放度测定：
测定方法如下：取本品，照溶出度测定法(中国药典2010版二部附录ⅩC第一法)，以0.01mol/L盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经5、10、15、30分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液1ml，置10ml量瓶中，用0.01mol/L盐酸溶液稀释至刻度，照紫外-可见分光光度法(中国药典现行版二部附录ⅣA)，在325nm的波长处测定吸收度，另精密称取甲磺酸达比加群酯对照品适量，加0.01mol/L盐酸溶液溶解并定量稀释制成每1ml中约含16μg的溶液，同法测定，计算每粒每个时间点的溶出量，将结果除以1.1531，即得达比加群酯的溶出量。
结果：明显可以看出实施例4制备的甲磺酸达比加群酯片与原研胶囊体外释放一致，但是均一优于原研胶囊，说明本发明批量差异性小，产品高效而稳定。
Claims (8)
1.含甲磺酸达比加群酯的多层片剂，其特征在于：所述的片剂包括片芯和包裹在片芯表面的包衣膜，所述的片芯包括至少一层含甲磺酸达比加群酯的含药层和至少一层有机酸层；所述的含药层按重量份包括活性成分甲磺酸达比加群酯20-60份、崩解剂10-30份、致孔剂0-10份、填充剂10-30份、增溶剂0-10份、粘合剂0-10份和润滑剂1-15份；所述的有机酸层按重量份包括有机酸30-50份、崩解剂0-20份、致孔剂0-10份、填充剂40-60份、增溶剂0-10份、粘合剂0-10份和润滑剂1-10份。
2.根据权利要求1所述的多层片剂，其特征在于：所述的有机酸层包括一种或多种医药上可接受的于20℃下，水溶性＞1g/250ml的有机酸。
3.根据权利要求2所述的多层片剂，其特征在于：所述的有机酸为酒石酸、富马酸、柠檬酸和琥珀酸中的一种或几种。
4.根据权利要求1至3任一项所述的多层片剂，其特征在于：所述的片芯包括一层含甲磺酸达比加群酯的含药层和一层有机酸层。
5.根据权利要求1至3任一项所述的多层片剂，其特征在于：所述的含药层和有机酸层之间还设有隔离层。
6.根据权利要求5所述的多层片剂，其特征在于：所述的隔离层按重量份包括崩解剂0-20份、填充剂20-60份、粘合剂10-40份和润滑剂1-10份。
7.根据权利要求1至3任一项所述的多层片剂，其特征在于：所述的包衣膜包括占质量百分比20％-100％的成膜材料和余量补足的增塑剂；所述的成膜材料选自羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素和乙基纤维素中的一种或多种；所述的增塑剂为甘露醇、聚乙二醇、蔗糖、乳糖或酒石酸。
8.根据权利要求7所述的多层片剂，其特征在于：所述的增塑剂为聚乙二醇。
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| Date | Code | Title | Description |
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |