CN103768066A - 喹诺酮类药物组合物及其制备和应用方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种喹诺酮类药物组合物及其制备和应用方法。所述喹诺酮类药物组合包含环丙沙星或恩诺沙星、脂肪酸和/或脂肪酸酯、表面活性剂、增稠剂以及填充剂。所述喹诺酮类药物组合物可以实现喹诺酮类药物如环丙沙星、恩诺沙星等在水中几乎完全不释放。本发明还提供了所述喹诺酮类药物组合物的制备和应用方法。

Description

喹诺酮类药物组合物及其制备和应用方法

技术领域

本发明涉及一种喹诺酮类药物组合物及其制备和应用方法，具体涉及一种无苦味的喹诺酮类药物组合物及其制备和应用方法。

背景技术

改善药物不良臭味的方法有：添加矫味剂、矫臭剂，装胶囊，对药片或药物颗粒包衣，用离子交换树脂吸附，将药物制成包合物、微囊或无味前体药物等。其掩盖机理主要有以下几种：其一是将药物与口腔粘膜上的味蕾隔开；其二是加入矫味剂、矫臭剂以掩盖药物的味道；其三是对味蕾进行暂时可逆性麻痹；另外一种是将药物的结构进行改造，制备成无苦味的前体药物。目前采用熔融法固体分散体技术，滚圆制粒的药物可以实现完全包衣，但是粒度的下限为60目，不能用于干混悬剂或颗粒剂的制备。采用空白丸芯包衣的方法目前最小的空白丸芯为80目，经药物层与包衣层包衣后达到30目左右，依然不能实现混悬的目的。

常见的用于治疗猪细菌性感染的恩诺沙星制剂，为恩诺沙星与脂溶性物料的固体分散体，其特征在于粒度通常在50目以上，只能拌料使用，而且拌料只能用粉料拌料，容易出现拌料不均的情况，对于采用全价料喂食的猪，则给药需要事先对饲料进行粉碎，一是增加人工物力，另外对于习惯使用全价料的猪，需要一段时间适应粉料，这样对于育肥以及给料都存在负面的影响。

常规的掩味手段有甜味剂、增香剂、牛肉粉等方法虽然有一定程度的苦味改善作用，但对于饮水产品来讲，此类掩味方法并不能完成掩盖苦味，由于苦味的受体与甜味受体不在一个区域，而香味剂则是需要靠嗅觉的手段来诱食。恩诺沙星各种用于掩味的有机盐、无机盐本身仍然具有相当的苦味，直接用于饮水并不可行。

文献Preparation and Characterization of Enrofloxacin/CarbopolComplex in Aqueous Solution Myung-Kwan Chun(Arch Pharm Res Vol27，No 6,670-675)报道了恩诺沙星乙酸溶液与卡波姆971混合，形成含量为34%的恩诺沙星卡波姆共聚物共聚物，洗涤烘干后粉碎、洗涤再进一步烘干即得，此组合物虽然有一定的掩味效果但是仍然有部分释放，恩诺沙星在pH=6环境下，1小时释放10%。

该方法所制备的样品在水中依然释放，作为饮水给药的方式，需要30min以及更长的时间，这样会有接近10%的药物释放，以50mg恩诺沙星/L水的使用浓度下游离的恩诺沙星大于5ppm甚至10ppm，直接导致猪不能正常饮用。

发明内容

本发明提供一种无苦味的喹诺酮类药物组合物及其制备方法，可以实现喹诺酮类药物如环丙沙星、恩诺沙星等在水中几乎完全不释放，在100mg/L水的药物使用浓度下，在37℃环境下溶出度小于5%；通常饮水水温在20-25℃之间，因此在实际使用条件下，恩诺沙星溶出则更少。

本发明提供的无苦味的喹诺酮类药物组合物及其制备方法，尤其是应用于猪的饮水，能保证给药的均匀性。实现喹诺酮类药物在饮用条件下在水中几乎完全不释放，如恩诺沙星组合物以恩诺沙星计100mg加入到1000ml纯化水中，于药物溶出度测定仪中，采用浆法测定、转速100r/min，温度37摄氏度，时间30min；测定溶出度，均小于5%。

为实现上述目的，本发明提供了一种喹诺酮类药物组合物，按100质量份计，包含以下组份：

余量为填充剂。

所述环丙沙星为1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸。

所述恩诺沙星为1-环丙基-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸和其六水合物。

所述脂肪酸选自硬脂酸、软脂酸、或月桂酸中的至少一种。

所述脂肪酸酯选自硬脂酸酯、软脂酸酯、或月桂酸酯中的至少一种。

所述表面活性剂选自泊洛沙姆、蔗糖脂酸酯、或单硬脂酸甘油酯中的至少一种，优选蔗糖脂酸酯，更优SE-11型蔗糖脂肪酸酯。

所述增稠剂选自卡波姆、阿拉伯胶、黄原胶或海藻酸钠中的至少一种。

所述填充剂选自蔗糖、淀粉、乳糖、甘露醇、葡萄糖中的至少一种。

本发明还提供了一种所述喹诺酮类药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

将2.5-10质量份环丙沙星或恩诺沙星先与12.5-50质量份脂肪酸和/或脂肪酸酯混合加热，喷雾冷凝干燥法制得实心微球或微胶囊，然后加加入5-10质量份的表面活性剂、3-10质量份的增稠剂，然后加入余量的填充剂至100质量份，混合均与得到所述的喹诺酮类药物组合物。

优选地，在本发明的制备方法中，所述实心微球或微胶囊的粒度为80-200目（粒径75-180um）。

在本发明的制备方法中，表面活性剂为可口服的表面活性剂如泊洛沙姆、蔗糖脂酸酯、单硬脂酸甘油酯等，优选蔗糖脂肪酸酯，更优选SE-11型的蔗糖脂肪酸酯。

一种所述的无苦味的喹诺酮类药物组合物在制备药物制剂中的应用，包括：在所述喹诺酮类药物组合物中加入助悬剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂，混合均匀、制粒、干燥、整粒制成口服颗粒剂或者干混悬剂。

所述助悬剂优选为可口服的阿拉伯胶、海藻酸钠、黄原胶或卡波姆，更优选黄原胶。

本发明所述的含有含有恩诺沙星的组合物可以制成适用于动物应用的常见的口服剂型，包括干混悬剂、混悬颗粒剂。

本发明所述的含有恩诺沙星的组合物的各种药物制剂采用现有制药领域中的常规方法生产，其中，所述的载体包括药学领域常规的增稠剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂等。

具体来说，本发明所述的一种无苦味的喹诺酮类药物组合物在制备药物制剂的应用方法为：

A、称取环丙沙星或恩诺沙星或恩诺沙星六水合物适量，超微粉碎至5um以下，按重量分数称取2.5-10g。

B、称取适量脂肪酸及其脂肪酸酯，与上述环丙沙星、恩诺沙星及其六水合物进行混合使之熔融混悬状态下，采用喷雾冷凝干燥的方法进行喷雾制备微球。

C、收集80-200目（75-180um）颗粒，添加增稠剂、助悬剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂，混合均匀，制粒、干燥、整粒即得本发明所述的口服颗粒剂、或者直接制成干混悬剂。

本发明所述的一种无苦味的喹诺酮类药物组合物及其制备方法及所形成的药物制剂主要应用于猪、牛、羊、犬、猫等哺乳动物，尤其是对喹诺酮类药物苦味敏感的猪。

本发明制备的无苦味的喹诺酮类药物组合物所形成的药物制剂在动物中的用量为（以环丙沙星或恩诺沙星计算）：猪2.5-7.5mg/kg。

本发明的有益效果：

本发明制备的无苦味的喹诺酮类药物组合物可以实现环丙沙星与恩诺沙星在水中几乎完全不释放，在100mg/L水的药物使用浓度下，在37℃环境下溶出度小于5％，通常饮水水温在20-25℃之间，因此在实际使用条件下，药物溶出则更少。

本发明所得到的样品可用为干混悬剂以及混悬颗粒剂，同样实现在用于饮水时在水中几乎不释放。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明进行详细说明。但本发明不限于以下实施例。

本发明实施例中用到的恩诺沙星，为浙江国邦药业有限公司生产，批号：120222-1；含量为98.5%。

本发明实施例中用到的恩诺沙星六水合物为洛阳惠中兽药有限公司按照CN101961335A实施例1制备，含量75.0%，批号20120102；本发明实施例中用到的环丙沙星，为浙江国邦药业有限公司生产，批号：111020-21；含量为99.2%。

实施例12.5%的恩诺沙星颗粒的制备（按100g计）

制备方法：

按重量分数称取恩诺沙星原料与硬脂酸。

B、将硬脂酸加热熔融，再加入上述恩诺沙星搅拌混合均匀进行喷雾冷凝干燥。

C、收集80-200目之间颗粒，添加黄原胶、SE-11等混合均匀，纯化水制粒、干燥、整粒即得口服混悬颗粒剂。

实施例2 10%的恩诺沙星颗粒的制备（按100g计）

制备方法：

A、按重量分数称取超微粉碎的恩诺沙星原料与硬脂酸。

B、将硬脂酸加热熔融，再加入上述恩诺沙星搅拌混合均匀进行喷雾冷凝干燥。

C、收集80-200目之间颗粒，添加黄原胶、SE-11等混合均匀，纯化水制粒、干燥、整粒即得口服混悬颗粒剂。

实施例32.5%的恩诺沙星颗粒的制备（按100g计）

制备方法：

A、按重量分数称取超微粉碎的恩诺沙星六水合物与硬脂酸。

B、将硬脂酸加热熔融，再加入上述恩诺沙星搅拌六水合物混合均匀进行喷雾冷凝干燥。

C、收集80-200目之间颗粒，添加黄原胶、SE-11等混合均匀，纯化水制粒、干燥、整粒即得口服混悬颗粒剂。

实施例410%的恩诺沙星颗粒的制备（按100g计）

制备方法：

A、按重量分数称取超微粉碎的恩诺沙星六水合物与硬脂酸。

B、将硬脂酸加热熔融，再加入上述恩诺沙星六水合物搅拌混合均匀进行喷雾冷凝干燥。

C、收集80-200目之间颗粒，添加黄原胶、SE-11等混合均匀，纯化水制粒、干燥、整粒即得口服混悬颗粒剂。

实施例5 5.0%的恩诺沙星颗粒的制备（按100g计）

制备方法：

A、按重量分数称取超微粉碎的恩诺沙星与硬脂酸三甘油酯。

B、将硬脂酸三甘油酯加热熔融，再加入上述恩诺沙星搅拌混合均匀进行喷雾冷凝干燥。

C、收集80-200目之间颗粒，添加黄原胶、SE-11等混合均匀，纯化水制粒、干燥、整粒即得口服混悬颗粒剂。

实施例610.0%的恩诺沙星干混悬剂的制备（按100g计）

制备方法：

A、按重量分数称取超微粉碎的恩诺沙星原料与硬脂酸、硬脂酸三甘油酯。

B、将硬脂酸与硬脂酸三甘油酯加热熔融混合，再加入上述恩诺沙星搅拌混合均匀进行喷雾冷凝干燥。

C、收集80-200目之间颗粒，添加黄原胶、SE-11等混合均匀，即得口服干混悬剂。

实施例710.0%的恩诺沙星干混悬剂的制备（按100g计）

制备方法：

A、按重量分数称取超微粉碎的恩诺沙星六水合物原料与硬脂酸、硬脂酸三甘油酯。

B、将硬脂酸与硬脂酸三甘油酯加热熔融，再加入上述恩诺沙星六水合物搅拌混合均匀进行喷雾冷凝干燥。

C、收集80-200目之间颗粒，添加黄原胶、SE-11等混合均匀，即得口服干混悬剂。

实施例82.5%的恩诺沙星颗粒剂的制备（按100g计）

制备方法：

A、按重量分数称取超微粉碎的恩诺沙星与软脂酸。

B、将软脂酸加热熔融，再加入上述恩诺沙星搅拌混合均匀进行喷雾冷凝干燥。

C、收集80-200目之间颗粒，添加阿拉伯胶、单硬脂酸甘油酯等混合均匀，纯化水制粒、干燥、整粒即得口服混悬颗粒剂。

实施例910%的恩诺沙星颗粒剂的制备（按100g计）

制备方法：

A、按重量分数称取超微粉碎的恩诺沙星与月桂酸。

B、将月桂酸加热熔融，再加入上述恩诺沙星搅拌混合均匀进行喷雾冷凝干燥。

C、收集80-200目之间颗粒，添加海藻酸钠、SE-7型蔗糖脂肪酸酯等混合均匀，纯化水制粒、干燥、整粒即得口服混悬颗粒剂。

实施例1010%的环丙沙星颗粒剂的制备（按100g计）

制备方法：

A、按重量分数称取超微粉碎的环丙沙星沙星与硬脂酸。

B、将硬脂酸加热熔融，再加入上述环丙沙星搅拌混合均匀进行喷雾冷凝干燥。

C、收集80-200目之间颗粒，添加海藻酸钠、SE-11等混合均匀，纯化水制粒、干燥、整粒即得口服混悬颗粒剂。

实施例112.5%的环丙沙星干混悬剂的制备（按100g计）

制备方法：

A、按重量分数称取超微粉碎的环丙沙星沙星与硬脂酸。

B、将硬脂酸加热熔融，再加入上述环丙沙星搅拌混合均匀进行喷雾冷凝干燥。

C、收集80-200目之间颗粒，添加黄原胶、SE-11等混合均匀即得口服干混悬剂。

实施例12本发明所述的无苦味的喹诺酮类药物组合物的猪适口性实验

药品：

本发明实施例制备的颗粒与干混悬剂样品。

恩诺沙星原料：浙江国邦药业有限公司、批号：120222-1

环丙沙星原料：浙江国邦药业有限公司、批号：111020-21

恩诺沙星固体分散体，含量34%批号：20120701(按照文献Preparation and Characterization of Enrofloxacin/Carbopol Complex inAqueous Solution Myung-Kwan Chun，Arch Pharm Res Vol 27，No6,670-675制备的恩诺沙星与卡波姆971共聚物80目以下粉末）

药液的用法用量：取样品加水至1L，制得以环丙沙星或恩诺沙星计100mg/L的浓度的混悬溶液搅拌均匀，直接饮用。

实验方法：

健康猪平均体重40kg，150头，随机分成15组，控水6小时，给水每组16L给药方式：饮水。

空白对照组：饮水不添加任何药物。

环丙沙星对照组：饮水中添加环丙沙星100mg/L，盐酸调节pH至6.5，充分搅拌使环丙沙星完全溶解；

恩诺沙星对照组：饮水中添加恩诺沙星100mg/L。充分搅拌至完全溶解，盐酸调节pH至6.5，恩诺沙星25℃pH=7的环境下溶解度为250mg/L。

恩诺沙星固体分散体对照组：饮水中添加恩诺沙星固体分散体充分搅拌以恩诺沙星计100mg/L。

实验组：饮水中添加恩诺沙星组合物制成混悬溶液以恩诺沙星计100mg/L。

观察30min，记录各组饮水量。

试验结果见表1。

表1

组别	药物含量	给水量	饮水时间
				实施例1	100mg/L	16L	7min饮完
实施例2	100mg/L	16L	6min饮完
				实施例3	100mg/L	16L	7min饮完
实施例4	100mg/L	16L	6min饮完
				实施例5	100mg/L	16L	15min饮完
实施例6	100mg/L	16L	8min饮完
				实施例7	100mg/L	16L	10min饮完
实施例8	100mg/L	16L	20min饮完
				实施例9	100mg/L	16L	25min饮完
实施例10	100mg/L	16L	15min饮完
				实施例11	100mg/L	16L	8min饮完
空白对照组	0mg/L	16L	5min饮完
				恩诺沙星对照组	100mg/L	16L	30min几乎不饮
环丙沙星对照组	100mg/L	16L	30min几乎不饮
				恩诺沙星固体分散体	100mg/L	16L	30min饮约2L

结论：本发明实施例结果证明，恩诺沙星与环丙沙星直接溶于水猪几乎不饮用，而用恩诺沙星固体分散体虽然克服部分苦味，但饮水量还是有限，而用本发明的可以在很短时间饮完。

实施例13本发明所述的无苦味的喹诺酮类药物组合物猪细菌性腹泻治疗实验。

药品：同实施例12

菌种：大肠杆菌O8：K88强毒标准株，购自中国兽药监察所；

发病方法：

将攻毒菌株复活后，计数得每mL菌液含9×1010个细菌，猪经称重后按1×109个菌/kg体重剂量一次性经口灌服大肠杆菌，结果均发病。

实验方法：

对人工发病的细菌性腹泻猪平均体重25kg，120头，随机分成12组，给水每组10L给药方式：饮水、每日早晚两次，连续给药2日后，次日观察。

具体同实施例12

观察30min，记录各组饮水量，给药次日观察腹泻改善率。本实验腹泻改善率是指：给药次日腹泻症状减轻或好转头数/实验前腹泻头数×100%。试验结果见表2。

表2

结论：发明实施例结果证明，恩诺沙星与环丙沙星直接溶于水猪几乎不饮用，从而无法用于治疗，而用固体分散体虽然克服部分苦味，由于饮水量还是有限，因而治疗效果较差，而用本发明的样品可以正常给药，对细菌性腹泻治疗效果较好。

实施例14本发明所述的无苦味喹诺酮类药物组合物的混悬性分析

实验方法：

按2010版兽药典附录16页（体积沉降比）项下规定测定，结果见表3。

表3

样品组别	药物含量	体积沉降比
			实施例1	2.5％	0.95
实施例2	10％	0.93
			实施例3	2.5％	0.90
实施例4	10％	0.92
			实施例5	5％	0.87
实施例6	10％	0.90
			实施例7	10％	0.86
实施例8	2.5％	0.82
			实施例9	10％	0.81
实施例10	10％	0.79
			实施例11	2.5％	0.91
恩诺沙星固体分散体	34％	沉淀不混悬

结论：本发明的样品，有很好的混悬性，可保证通过饮水给药样品混悬性好不沉淀，给药均匀性同时满足。

实施例15本发明所述的无苦味的恩诺沙星组合物在水中释放度的研究结果

实验方法：

取本品适量（以环丙沙星或恩诺沙星计100mg），加入到1000ml纯化水中，于药物溶出度测定仪中，采用浆法测定、转速100r/min，温度37摄氏度，时间30min；测定溶出度，结果见表4。

结论：本发明的样品可有效实现掩味，37摄氏度30min的条件下，其溶出度小于5%，可以实现在使用浓度条件下基本无苦味，而对照样品恩诺沙星固体分散体虽然可实现部分掩味，但其在37摄氏度30min的条件下溶出度大于15％，仍会导致使用浓度下药物苦味释放。

表4

样品组别	药物含量	溶出度
			实施例1	2.5％	2.5％
实施例2	10％	2.0％
			实施例3	2.5％	2.7％
实施例4	10％	1.8％
			实施例5	5％	4.3％
实施例6	10％	3.0％
			实施例7	10％	3.8％
实施例8	2.5％	4.6％
			实施例9	10％	4.8％
实施例10	2.5％	3.8％
			实施例11	10％	4.1％
恩诺沙星原料对照组	100％	100％
			环丙沙星原料对照组	100％	100％
恩诺沙星固体分散体	34％	16.4％

Claims (10)

1.一种喹诺酮类药物组合物，按100质量份计，包含以下组份：

余量为填充剂。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述环丙沙星为1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹啉羧酸。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述恩诺沙星为1-环丙基-7-(4-乙基-1-哌嗪基)-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸和其六水合物。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述脂肪酸选自硬脂酸、软脂酸或月桂酸中的至少一种。

5.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述脂肪酸酯选自硬脂酸酯、软脂酸酯或月桂酸酯中的至少一种。

6.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述表面活性剂选自泊洛沙姆、蔗糖脂酸酯或单硬脂酸甘油酯中的至少一种，优选蔗糖脂酸酯，更优SE-11型蔗糖脂肪酸酯。

7.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述增稠剂选自卡波姆、阿拉伯胶、黄原胶或海藻酸钠中的至少一种。

8.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂选自蔗糖、淀粉、乳糖、甘露醇、葡萄糖中的至少一种。

9.一种根据权利要求1-8中任一项所述的喹诺酮类药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

将2.5-10质量份环丙沙星或恩诺沙星先与12.5-50质量份脂肪酸和/或脂肪酸酯混合加热，喷雾冷凝干燥法制得实心微球或微胶囊，然后加加入5-10质量份的表面活性剂、3-10质量份的增稠剂，然后加入余量的填充剂至100质量份，混合均与得到所述的喹诺酮类药物组合物；

所述实心微球或微胶囊的粒度优选为80-200目。

10.一种所述的无苦味的喹诺酮类药物组合物在制备药物制剂中的应用，包括：在所述喹诺酮类药物组合物中加入助悬剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂，混合均匀、制粒、干燥、整粒制成口服颗粒剂或者干混悬剂；

所述助悬剂优选为可口服的阿拉伯胶、海藻酸钠、黄原胶或卡波姆，更优选黄原胶。