CN116139087A - 一种盐酸林可霉素可溶性粉及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及兽药制剂领域，公开了一种盐酸林可霉素可溶性粉及其制备方法，包括以下原材料：包覆型盐酸林可霉素10‑40份、固体分散剂67.9‑89.4份、甜味剂0.5‑2份、抗氧化增效剂5‑10份、气味改良剂0.05‑0.15份，所述包覆型盐酸林可霉素为盐酸林可霉素位于多孔淀粉的微孔内，并使用壳聚糖进行封口包覆而成。本发明使得盐酸林可霉素对猪的适口性更好，且能够减少使用场所的空气污染和使用人员的不适感。

Description

一种盐酸林可霉素可溶性粉及其制备方法
技术领域
本发明涉及兽药制剂技术领域，尤其涉及一种盐酸林可霉素可溶性粉及其制备方法。
背景技术
近年来，随着养猪业规模化、集约化的发展，养殖密度越来越大，猪病越来越频繁，一方面，有些猪病一旦发生往往是来势汹汹、大批量发病，发病猪采取打针治疗往往力不从心；另一方面，猪发病时往往伴随着采食量急剧下降，单纯使用药物拌料往往达不到理想效果，因此，采用饮水给药就显得尤为重要。
林可霉素，英文名Lincomycin，作用于敏感菌核糖体的50S亚基，从而抑制细菌细胞的蛋白质合成，主要对革兰氏阳性菌(金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌等)，某些厌氧菌(猪密螺旋体、魏氏梭菌、梭状芽孢杆菌等)和支原体有较强抗菌作用，临床上往往用其盐酸盐。林可霉素有特殊臭味，配制高浓度水溶液时散发的特殊臭味更浓、穿透力强而持久，造成使用场所的空气污染和使用人员的不适感。盐酸林可霉素水溶液特殊臭味在饮水给药时，适口性差，影响患畜饮水量，从而影响治疗效果。
为解决上述问题，申请公布号为CN108606954A的专利公开了一种能够稳定、高效的治疗畜禽革兰氏阳性菌病，且使用方便的盐酸林可霉素可溶性粉及其制备方法。盐酸林可霉素可溶性粉包括以下重量份的原料：盐酸林可霉素10-30份、PVPk302-5份、β-环糊精5-25份，葡萄糖50-80份。上述盐酸林可霉素可溶性粉中，原料PVPk30是助溶剂，可提高盐酸林可霉素的溶解度和生物利用度。β-环糊精可以掩盖盐酸林可霉素的苦味，提高畜禽的食欲，从而容易饲喂到动物体内，发挥治疗作用。该专利组方较少，制备工艺简单，耗能少，成本较低，适合工业规模化生产，但是其只是通过PVPk30、β-环糊和葡萄糖来掩盖盐酸林可霉素的苦味和臭味，但是当用药量较大时添加的这些助剂也只能掩盖部分臭味和苦味，在实际运用中还是具有较大的臭味和苦味，虽然能一定程度的提高畜禽的食欲，但还是具有一定影响；并且该技术方案通过助剂的加入只是减少了苦味，但盐酸林可霉素的臭味依然存在，同样会造成使用场所的空气污染和使用人员的不适感。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的是提供一种盐酸林可霉素可溶性粉及其制备方法，使得盐酸林可霉素对猪的适口性更好，且能够减少使用场所的空气污染和使用人员的不适感。
本发明通过以下技术手段解决上述技术问题：
一方面，本发明公开了一种盐酸林可霉素可溶性粉，按质量份数，包括以下原材料：包覆型盐酸林可霉素10-40份、固体分散剂67.9-89.4份、甜味剂0.5-2份、抗氧化增效剂5-10份、气味改良剂0.05-0.15份，所述包覆型盐酸林可霉素为盐酸林可霉素位于多孔淀粉的微孔内，并使用壳聚糖进行封口包覆而成。
进一步，所述固体分散剂为β-环糊精，所述甜味剂为纽甜，所述抗氧化增效剂为维生素C，所述气味改良剂为水溶型奶香。
进一步，按质量分数，所述包覆型盐酸林可霉素为25份、β-环糊精为78.9份、纽甜为1份、维生素C为10份、水溶型奶香为0.1份。
另一方面，本发明还公开了一种盐酸林可霉素可溶性粉的制备方法，包括以下步骤：
A1、取盐酸林可霉素溶解于乙醇溶液中，然后加入粒径为10-20μm的多孔淀粉，超声分散后，加入壳聚糖和与乙醇溶液等体积的水，搅拌均匀后，进行烘干，得到包覆型盐酸林可霉素；
A2、称取纽甜，加水搅拌5-10分钟使溶解，然后加入水溶型奶香，搅拌3-5分钟使溶解；
A3、称取β-环糊精，加入水，然后加热至65-75℃，搅拌使溶解；
A4、将步骤A2和A3中的溶液混合，加入维生素C、包覆型盐酸林可霉素，低速搅拌20-30秒，混合均匀，喷雾干燥，即得成品。
进一步，所述包覆型盐酸林可霉素制备时，按质量份数，所述盐酸林可霉为10份，所述乙醇为10份，所述壳聚糖为12-14份。
本发明的盐酸林可霉素可溶性粉在制备时，首先利用多孔淀粉上的若干超细微孔容纳盐酸林可霉素，使得盐酸林可霉素被封闭到多孔淀粉的内部，然后外部使用壳聚糖对多孔淀粉上的微孔进行封口，将更多的盐酸林可霉素封闭于多孔淀粉中，使得本盐酸林可霉素可溶性粉在对生病的猪喂药时，首先需要溶解表面包覆的壳聚糖，然后包覆在多孔淀粉微孔内的盐酸林可霉素再缓慢的从微孔中溶解散发出来，如此，就会使得在实际喂药时，盐酸林可霉素更多的处于壳聚糖溶解阶段或者盐酸林可霉素的初步溶解散发阶段，这个阶段盐酸林可霉素表现出很少的臭味和苦味散发，另外，部分盐酸林可霉素在多孔淀粉中未溶解出来，其被猪吃到胃里后多孔淀粉可以被消化，然后盐酸林可霉素有效成分就可以出来被猪给吸收；并且，本发明还在可溶性粉中添加了β-环糊精、纽甜、维生素C和水溶型奶香，通过以β-环糊精为载体的固体分散技术，与甜味剂、香味剂的联合应用，将基本可以完全掩盖盐酸林可霉素的特殊臭味，提高患畜采食量的同时，减少盐酸林可霉素的特殊臭味对环境和使用人员的影响。
进一步，所述步骤A4中喷雾干燥时的进风温度为130℃，出风温度为60℃，进料速度20ml/min。
进一步，所述步骤A1中盐酸林可霉素与乙醇溶液的质量比为1:1。本技术方案如此的设置，使得盐酸林可霉素能够在乙醇溶液中溶解更多的盐酸林可霉素，从而使得更多的盐酸林可霉素有效成分进入到多孔淀粉的微孔内进行封闭，从而使得单次用药量不需太多即能达到治疗目的。
进一步，所述步骤A1中超声分散的频率为20kHz，振幅为50μm，超声分散的时间为60-90min。因为盐酸林可霉素可以少量的溶解于乙醇溶液中，当盐酸林可霉素溶解后，其与多孔淀粉一起可以分散在乙醇溶液内，当采用本技术方案的超声分散频率、振幅和时间，其对多孔淀粉和盐酸林可霉素的分散性更好，可以使得更多的盐酸林可霉素进入到多孔淀粉内。
进一步，所述多孔淀粉为山药多孔淀粉，所述山药多孔淀粉的制备方法，包括以下步骤：
B1、取山药淀粉溶解于PBS缓冲液中，并调节pH值为4.5-5.5，然后加入β-淀粉酶和脱支酶，在搅拌状态下酶解1-2h；
B2、将步骤B1中酶解后的混合液加入氢氧化钠，调节pH值至8.0-9.0，加热至45-55℃，然后将混合液进行离心，收集沉淀物；
B3、将沉淀物水洗干净，然后采用50-60℃的温度进行烘干并粉碎，得到山药多孔淀粉。
进一步，所述步骤B1中β-淀粉酶的酶活为20000-30000U/g，所述脱支酶的酶活为1500-2000U/g，所述PBS缓冲液、β-淀粉酶和脱支酶的体积比为10:5:1。
本发明的有益效果：
1、本发明在对猪进行喂药时，盐酸林可霉素更多的处于壳聚糖溶解阶段或者盐酸林可霉素的初步溶解散发阶段，这个阶段盐酸林可霉素表现出很少的臭味和苦味散发，另外，部分盐酸林可霉素在多孔淀粉中未溶解出来，其被猪吃到胃里后多孔淀粉可以被消化，然后盐酸林可霉素有效成分就可以出来被猪给吸收；并且，本发明还在可溶性粉中添加了β-环糊精、纽甜、维生素C和水溶型奶香，通过以β-环糊精为载体的固体分散技术，与甜味剂、香味剂的联合应用，将基本可以完全掩盖盐酸林可霉素的特殊臭味，提高患畜采食量的同时，减少盐酸林可霉素的特殊臭味对环境和使用人员的影响。
2、本发明采用山药多孔淀粉来包覆盐酸林可霉素，山药多孔淀粉的包覆性好，很容易被猪消化吸收，且能够对胃黏膜进行保护，使得盐酸林可霉素不是很快被吸收，且不会对猪的胃黏膜造成伤害，进一步的减少盐酸林可霉素对猪采食量的影响。
3、本发明制备的盐酸林可霉素可溶性粉中以维生素C为抗氧化增效剂，能提高患畜机体免疫力，缩短病程，加快恢复。
4、本发明制备的盐酸林可霉素可溶性粉分散均匀、溶解性好，无异味适口性好，生物利用度高。既可饮水给药，也可拌料给药，临床使用方便，特别适合中大型规范猪场治疗和预防给药。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明进行详细说明：
实施例1、
本实施例为山药多孔淀粉的制备，包括以下步骤：
B1、取山药淀粉溶解于PBS缓冲液中，并调节pH值为4.5，然后加入β-淀粉酶和脱支酶，在搅拌状态下酶解1h，其中，β-淀粉酶的酶活为20000U/g，所述脱支酶的酶活为1500U/g，所述PBS缓冲液、β-淀粉酶和脱支酶的体积比为10:5:1；
B2、将步骤B1中酶解后的混合液加入氢氧化钠，调节pH值至8.0，加热至45℃，然后将混合液进行离心，收集沉淀物；
B3、将沉淀物水洗干净，然后采用50℃的温度进行烘干并粉碎，研磨成为10μm的山药多孔淀粉。
实施例2、
B1、取山药淀粉溶解于PBS缓冲液中，并调节pH值为5.0，然后加入β-淀粉酶和脱支酶，在搅拌状态下酶解1.5h，其中，β-淀粉酶的酶活为25000U/g，所述脱支酶的酶活为1750U/g，所述PBS缓冲液、β-淀粉酶和脱支酶的体积比为10:5:1；
B2、将步骤B1中酶解后的混合液加入氢氧化钠，调节pH值至8.5，加热至50℃，然后将混合液进行离心，收集沉淀物；
B3、将沉淀物水洗干净，然后采用55℃的温度进行烘干并粉碎，研磨成为15μm的山药多孔淀粉。
实施例3、
B1、取山药淀粉溶解于PBS缓冲液中，并调节pH值为5.5，然后加入β-淀粉酶和脱支酶，在搅拌状态下酶解2h，其中，β-淀粉酶的酶活为30000U/g，所述脱支酶的酶活为2000U/g，所述PBS缓冲液、β-淀粉酶和脱支酶的体积比为10:5:1；
B2、将步骤B1中酶解后的混合液加入氢氧化钠，调节pH值至9.0，加热至55℃，然后将混合液进行离心，收集沉淀物；
B3、将沉淀物水洗干净，然后采用60℃的温度进行烘干并粉碎，研磨成为20μm的山药多孔淀粉。
实施例4、
本实施例为一种盐酸林可霉素可溶性粉的制备方法，包括以下步骤：
A1、取1kg盐酸林可霉素溶解于1kg的乙醇溶液中，然后加入粒径为10μm的实施例1制备的多孔淀粉，超声分散后，加入1.2kg的壳聚糖和与乙醇溶液等体积的水，搅拌均匀后，进行烘干，得到包覆型盐酸林可霉素，超声分散的频率为20kHz，振幅为50μm，超声分散的时间为60min；
A2、称取纽甜0.05kg，加水搅拌5分钟使溶解，然后加入5g的水溶型奶香，搅拌3分钟使溶解；
A3、称取6.79kg的β-环糊精，加入水，然后加热至65℃，搅拌使溶解；
A4、将步骤A2和A3中的溶液混合，加入0.5kg的维生素C、1kg的包覆型盐酸林可霉素，低速搅拌20秒，混合均匀，喷雾干燥，即得成品，喷雾干燥时的进风温度为130℃，出风温度为60℃，进料速度20ml/min。
实施例5、
本实施例为一种盐酸林可霉素可溶性粉的制备方法，包括以下步骤：
A1、取1kg盐酸林可霉素溶解于1kg的乙醇溶液中，然后加入粒径为15μm的实施例2制备的多孔淀粉，超声分散后，加入1.3kg的壳聚糖和与乙醇溶液等体积的水，搅拌均匀后，进行烘干，得到包覆型盐酸林可霉素，超声分散的频率为20kHz，振幅为50μm，超声分散的时间为75min；
A2、称取纽甜0.1kg，加水搅拌8分钟使溶解，然后加入10g的水溶型奶香，搅拌4分钟使溶解；
A3、称取7.89kg的β-环糊精，加入水，然后加热至70℃，搅拌使溶解；
A4、将步骤A2和A3中的溶液混合，加入1.0kg的维生素C、2.5kg的包覆型盐酸林可霉素，低速搅拌25秒，混合均匀，喷雾干燥，即得成品，喷雾干燥时的进风温度为130℃，出风温度为60℃，进料速度20ml/min。
实施例6、
本实施例为一种盐酸林可霉素可溶性粉的制备方法，包括以下步骤：
A1、取1kg盐酸林可霉素溶解于1kg的乙醇溶液中，然后加入粒径为20μm的实施例3制备的多孔淀粉，超声分散后，加入1.4kg的壳聚糖和与乙醇溶液等体积的水，搅拌均匀后，进行烘干，得到包覆型盐酸林可霉素，超声分散的频率为20kHz，振幅为50μm，超声分散的时间为90min；
A2、称取纽甜0.2kg，加水搅拌10分钟使溶解，然后加入15g的水溶型奶香，搅拌5分钟使溶解；
A3、称取8.94kg的β-环糊精，加入水，然后加热至75℃，搅拌使溶解；
A4、将步骤A2和A3中的溶液混合，加入1.0kg的维生素C、4kg的包覆型盐酸林可霉素，低速搅拌30秒，混合均匀，喷雾干燥，即得成品，喷雾干燥时的进风温度为130℃，出风温度为60℃，进料速度20ml/min。
实施例7、本实施例为适口性对比试验
申请人于2017年3月对金华东阳市某600头母猪场的育肥猪做了适口性对比试验，同一批120头120斤左右的育肥猪，随机分为2组，每组30头，先测7天内每组猪的日平均采食量，其中第一组猪日平均采食量为2.58公斤/天，第二组猪日平均采食量为2.60公斤/天，第三组猪日平均采食量为2.54公斤/天，第四组猪日平均采食量为2.56公斤/天，四组猪相差不大。平均采食量2.57公斤/天组，第一组采用国标林可霉素拌料150ppm，第二、第三、第四组(平均采食量为2.57公斤/天)使用本发明实施例4、实施例5和实施例6的林可霉素拌料，同样采取150ppm，拌料结束后，测量四组猪7天内每天每头猪的平均采食量。
两组给药后不同时间每头猪的日平均采食量(kg/天)
Figure BDA0003976004770000081
由此可见，采用国标林可霉素拌料组猪采食量影响很大，从2.58公斤直接减少到2.2公斤左右，3天后才逐渐恢复，猪慢慢开始适应。而采用本发明林可霉素拌料，虽然采食量也有所下降，但是不明显，说明本发明林可霉素适口性好于对照组。
实施例8、本实施例为饮水给药疗效对比试验
2017年2月，浙江武义某500头母猪场，有4栋育肥舍(每栋大约90头)130斤左右的猪，每栋大约有40％比例的猪咳嗽，有的猪突然死亡、口鼻流血，解剖后肺和胸腔有粘连，疑似传染性胸膜肺炎症状，采集病料实验室细菌分离培养结果证实确实猪场发生了传染性胸膜肺炎。传染性胸膜肺炎较敏感的药物为林可霉素，由于该猪场育肥猪采用全价料，拌料容易不均匀且料槽中还有余料，于是该场想到采用饮水给药。2栋使用本发明的林可霉素可溶性粉100ppm，连用3天；另外2栋使用按《中国兽药典》制备的林可霉素可溶性粉100ppm,也是连用3天。
试验结果：(1)饮水给药时，使用本发明制备的盐酸林可霉素可溶性粉的2栋育肥舍无明显特殊臭味；使用对照组的2栋育肥舍有特殊臭味臭味。
(2)连用5天后，使用本发明的林可霉素可溶性粉猪群饮水量正常，疫情全部得到控制；使用对照组猪群饮水量下降了30％左右，每栋还有25％左右的猪继续咳嗽。说明饮水给药时本发明的盐酸林可霉素可溶性粉比对照组适口性好、疗效显著。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。本发明未详细描述的技术、形状、构造部分均为公知技术。

Claims (10)

1.一种盐酸林可霉素可溶性粉，其特征在于：按质量份数，包括以下原材料：包覆型盐酸林可霉素10-40份、固体分散剂67.9-89.4份、甜味剂0.5-2份、抗氧化增效剂5-10份、气味改良剂0.05-0.15份，所述包覆型盐酸林可霉素为盐酸林可霉素位于多孔淀粉的微孔内，并使用壳聚糖进行封口包覆而成。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸林可霉素可溶性粉，其特征在于：所述固体分散剂为β-环糊精，所述甜味剂为纽甜，所述抗氧化增效剂为维生素C，所述气味改良剂为水溶型奶香。
3.根据权利要求2所述的一种盐酸林可霉素可溶性粉，其特征在于：按质量分数，所述包覆型盐酸林可霉素为25份、β-环糊精为78.9份、纽甜为1份、维生素C为10份、水溶型奶香为0.1份。
4.一种盐酸林可霉素可溶性粉的制备方法，其特征在于：使用权利要求1所述的盐酸林可霉素可溶性粉的原材料，包括以下步骤：
A1、取盐酸林可霉素溶解于乙醇溶液中，然后加入粒径为10-20μm的多孔淀粉，超声分散后，加入壳聚糖和与乙醇溶液等体积的水，搅拌均匀后，进行烘干，得到包覆型盐酸林可霉素；
A2、称取纽甜，加水搅拌5-10分钟使溶解，然后加入水溶型奶香，搅拌3-5分钟使溶解；
A3、称取β-环糊精，加入水，然后加热至65-75℃，搅拌使溶解；
A4、将步骤A2和A3中的溶液混合，加入维生素C和包覆型盐酸林可霉素，低速搅拌20-30秒，混合均匀，喷雾干燥，即得成品。
5.根据权利要求4所述的一种盐酸林可霉素可溶性粉的制备方法，其特征在于：所述包覆型盐酸林可霉素制备时，按质量份数，所述盐酸林可霉为10份，所述乙醇为10份，所述壳聚糖为12-14份。
6.根据权利要求5所述的一种盐酸林可霉素可溶性粉的制备方法，其特征在于：所述步骤A4中喷雾干燥时的进风温度为130℃，出风温度为60℃，进料速度20ml/min。
7.根据权利要求6所述的一种盐酸林可霉素可溶性粉的制备方法，其特征在于：所述步骤A1中盐酸林可霉素与乙醇溶液的质量比为1:1。
8.根据权利要求7所述的一种盐酸林可霉素可溶性粉的制备方法，其特征在于：所述步骤A1中超声分散的频率为20kHz，振幅为50μm，超声分散的时间为60-90min。
9.根据权利要求8所述的一种盐酸林可霉素可溶性粉的制备方法，其特征在于：所述多孔淀粉为山药多孔淀粉，所述山药多孔淀粉的制备方法，包括以下步骤：
B1、取山药淀粉溶解于PBS缓冲液中，并调节pH值为4.5-5.5，然后加入β-淀粉酶和脱支酶，在搅拌状态下酶解1-2h；
B2、将步骤B1中酶解后的混合液加入氢氧化钠，调节pH值至8.0-9.0，加热至45-55℃，然后将混合液进行离心，收集沉淀物；
B3、将沉淀物水洗干净，然后采用50-60℃的温度进行烘干并粉碎，得到山药多孔淀粉。
10.根据权利要求9所述的一种盐酸林可霉素可溶性粉的制备方法，其特征在于：所述步骤B1中β-淀粉酶的酶活为20000-30000U/g，所述脱支酶的酶活为1500-2000U/g，所述PBS缓冲液、β-淀粉酶和脱支酶的体积比为10:5:1。
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