CN111407728A - 一种替米考星肠溶性固体分散体及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

一种替米考星肠溶性固体分散体及其制备方法和应用。本发明替米考星肠溶性固体分散体采用肠溶性载体和表面活性剂复配，避免了在酸中表面活性剂对替米考星的大幅增溶作用，使得替米考星在酸中溶出度低于10％，同时增加了其在缓冲液中的溶出速度和累计溶出度，使得替米考星在胃中低溶出，在肠道中快速崩解溶出，进而提高替米考星的生物利用度。本发明替米考星分散体本发明分散体通过喷雾干燥制备获得，原料简单、工艺流程短，适合规模化生产。

Description

一种替米考星肠溶性固体分散体及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于兽药制剂领域，具体涉及一种替米考星肠溶性分散体及其制备方法和应用。
背景技术
替米考星(Tilmicosin)是以泰乐菌素的一种水解产物为前体半合成的大环内酯类畜禽专用抗生素。由于其特殊的抗菌活性和药动学特征，该药已被批准临床用于牛、山羊、绵羊、奶牛、猪、鸡等动物感染性疾病的防治，特别是畜禽呼吸道疾病，如家畜防线杆菌性胸膜肺炎、巴氏杆菌病和鸡霉形体病等及泌乳动物乳房炎的治疗。替米考星在临床上应用非常广泛，是目前治疗畜禽呼吸道感染用量最大、最常用的药物之一。替米考星的不良反应主要是在肠道外给药时对心脏肾脏的毒性作用，因此替米考星口服给药更安全有效。
替米考星用量巨大，但适口性差、胃刺激性大，因此替米考星口服制剂必须解决二个问题：一是提高替米考星的适口性，替米考星味道极苦，将替米考星口服制剂拌料后，动物拒食情况非常普遍，严重影响动物采食；二是降低替米考星的胃刺激性，替米考星口服制剂在胃中崩解释放与胃黏膜接触后，刺激胃黏膜分泌过多胃液，引起胃出血、胃溃疡。
目前，为同时解决替米考星的适口性和对胃刺激性问题，则将替米考星制备为具有包衣层的肠溶制剂，如CN105125524A公开一种替米考星肠溶微丸及其制备方法，其由微丸丸芯、包裹于微丸丸芯外侧的包衣层构成，微丸丸芯由以下组分按重量百分比组成：替米考星20-
60％，泊洛沙姆188 5-35％，微晶纤维素20-75％；微丸丸芯的大小不大于24目筛的筛孔孔径、且不小于28目筛的筛孔孔径；包衣层的重量占替米考星肠溶微丸总重量的8-20％，该发明能掩盖替米考星的苦味，保证制剂的酸中稳定性，减少胃溶出。
CN104784123A公开一种离心法制备替米考星肠溶微丸工艺，其由以下质量百分比原料经离心制丸、微丸包衣后制成：替米考星21～26％、粘合剂10～20％、微晶纤维素23～30％和包衣材料10～20％。该发明提供的替米考星肠溶微丸包封率高，可很好的掩盖替米考星的苦味，且尽在肠道环境中溶出，可作为肠溶缓释试剂，解决在胃内吸收带来的不良反应
CN104586875A公开一种复方替米考星肠溶颗粒的制备方法，依次包括备料、混料、制粒、包衣液制备、包衣等步骤，其中，素颗粒原料为：替米考星、粘菌素、加替沙星、甜味剂、香味剂、盐酸溴已新、口服葡萄糖、玉米淀粉、蔗糖粉、糊精、滑石粉、淀粉浆，包衣液原料为：HPMC、吐温-80、聚乙二醇6000、滑石粉、乙醇；本发明方法使替米考星有效成分在胃酸中不被破坏，能安全到达肠道吸收；所得复方替米考星肠溶颗粒能防治支原体、胸膜肺炎、猪肺疫等呼吸道疾病，而且还能减少拉稀、沙门氏菌病等细菌性疾病的发生，能显著提高饲料报酬。
CN108478588A公开一种替米考星缓释肠溶剂及其制备方法，所述替米考星缓释肠溶剂，按照重量份计，包括：替米考星20-25份，聚维酮1-3份，载体65-80份；所述载体选自面粉、玉米淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和羟丙甲基纤维素中的一种或几种；所述制备方法是是通过混合、制粒和滚圆、干燥、过筛、包衣后再干燥的工艺制备包被替米考星预混剂。该发明通过改进替米考星缓释肠溶剂的配方和其制备工艺，采用挤出滚圆技术制备替米考星缓释肠溶剂，包被率大于99.99％，几乎完全能够掩盖替米考星的苦味，到达胃部胃酸的不溢出，达到猪食用后在肠道处释放，延长药物在肠道的停留时间起到缓释的作用，避免猪只食用后出现反胃呕吐的现象。
上述公开的替米考星制剂所涉及辅料种类较多，且均具有包衣结构，进而需要包衣步骤，进而造成制备工艺复杂化，不利于大规模化生产。
公开号108853025A(一种替米考星固体分散体及其制备方法)和109953997A(一种替米考星制剂的制备方法)分别公开了替米考星固体分散体的制备方法，用水溶性高分子材料聚乙二醇6000和泊洛沙姆188作为载体，虽解决了替米考星的适口性差，提高了替米考星水溶性，但并未解决替米考星的胃刺激性问题。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供一种替米考星肠溶性固体分散体，所述肠溶性分散体的制备方法简单，适合大规模生产，在酸性介质中2小时溶出量小于10％、在缓冲盐介质中2小时累计溶出度大于90％。
一种替米考星肠溶性固体分散体，其特征在于，按重量计，包括：10-35份替米考星、50-85份肠溶性载体，3-12份表面活性剂；所述肠溶性载体选自聚丙烯酸树脂(优选Eudragit L100和/或Eudragit L S100)、羧甲乙纤维素(缩写为CMEC)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(缩写为CAP)和羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(缩写为HPMCP，优选HPMCP HP55和/或HPMCP HP55S)中的一种或多种；所述表面活性剂选自十二烷基磺酸钠(缩写为SDS)、十六烷基三甲基溴化铵(缩写为CTAB)、泊洛沙姆188和聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)中的一种或多种。
优选的，所述肠溶性载体选自Eudragit L100、EudragitS100和邻苯二甲酸醋酸纤维素中的一种或两种。采用此三种肠溶性载体与表面活性剂复配时，可有效降低表面活性剂在酸性介质中对替米考星的增溶作用，降低替米考星在酸性介质中的溶出度，同时增大替米考星在缓冲介质中的溶出速度。
优选的，所述表面活性剂选自十六烷基三甲基溴化铵和聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物中的一种或两种。采用此三种表面活性剂与肠溶性载体复配时，可有效增大替米考星在缓冲介质中的溶出速度，同时对减少在酸性介质中的增溶作用。
优选的，按重量份计，所述替米考星肠溶性固体分散体包括17.5～27.5份替米考星、55～80份肠溶性载体和5～10份表面活性剂。
优选的，按重量份计，所述替米考星肠溶性固体分散体包括20～27份替米考星、60～75份肠溶性载体和5.5～9.5份表面活性剂。
优选的，按重量计，所述替米考星肠溶性固体分散体包括25份替米考星、67.5份肠溶性载体和7.5份表面活性剂。当替米考星肠溶性分散体按此比例混合制备时，具有更好的体外溶出效果，生物利用度和临床疗效。
本发明还提供上述替米考星肠溶性固体分散体的制备方法，该方法工艺简单，适合大规模制备。
一种替米考星肠溶性固体分散体的制备方法，包括以下步骤：
(1)按配比称取替米考星、肠溶性载体和表面活性剂，混合均匀得到原料混合物；
(2)将原料混合物加入到有机溶剂中，40-80℃下，充分搅拌0.25-1.5小时至原料混合物溶解，得到混合物溶液；
(3)将步骤(2)所得混合物溶液用喷雾干燥法进行干燥，收集粉末，即得替米考星肠溶性固体分散体。
优选的，步骤(2)中，所述有机溶剂选自80-100％(v/v)甲醇/水溶液、异丙醇/水溶液、乙腈/水溶液、丙酮/水溶液和乙醇/水溶液中的一种或两种。优选的，步骤(2)中，50-70℃下，搅拌0.5-1小时。
优选的，步骤(3)中，所述喷雾干燥的参数为：入口温度55-75℃、出口温度35-55℃、雾化压力3-6kg/cm2、蠕动泵速度2-5mL/min。
优选的，所述有机溶剂为85％(v/v)乙醇-水溶液。
更优选的，步骤(3)中，所述喷雾干燥参数为：入口温度60-70℃、出口温度40-50℃、雾化压力4-6kg/cm2、蠕动泵速度2-4mL/min。当喷雾干燥参数设置成此参数时，制得的替米考星肠溶性固体分散体粒径分布均匀，呈粉末状，收率高，不容易发生堵塞喷枪枪头或粉末粘性过大引起粘连成团情况，且有机溶剂残留低。
上述替米考星肠溶性固体分散体在制备动物专用抗菌制剂中的应用。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1.本发明替米考星肠溶性固体分散体除包括原料药替米考星外，仅包括肠溶性载体和表面活性剂，通过肠溶性载体和表面活性剂的特定组合，在无包衣层结构的基础上，实现了胃溶出小于10％(2h)，肠溶出大于90％(2h内)，同时克服替米考星适口性差和胃刺激性大等缺点；
2.本发明的替米考星肠溶性分散体选用特定的肠溶性载体和表面活性剂，避免了在酸中表面活性剂对替米考星的大幅增溶作用，使得替米考星在酸中溶出度低于10％，同时增加了其在缓冲液中的溶出速度和累计溶出度，使得替米考星在胃中低溶出，在肠道中快速崩解溶出，进而提高替米考星的生物利用度。
3.本发明替米考星肠溶性固体分散体呈粉末状，性质稳定、均一性好，具有较好流动性，便于拌料给药或作为其它制剂与原料混合；
4.本发明替米考星的制备方法工艺简单，操作简便，所需设备为兽药制剂厂常规设备，便于大规模工业化生产；
5.本发明制备方法所需辅料种类少，生产过程中的溶剂、原辅料等对设备腐蚀作用小，且溶剂可通过有机溶剂回收装置处理回收并重复利用，能够降低生产成本，具有很大的经济效益和社会效益，符合绿色生态和可持续发展的要求。
附图说明
图1是实施例7的替米考星肠溶性固体分散体；
图2是实施例7采用的替米考星原料药的FIIR谱图；
图3是实施例7采用的载体(肠溶性载体+表面活性剂)的FTIR谱图；
图4是实施例7采用的替米考星原料药与载体(肠溶性载体+表明活性剂)的物理混合物的FTIR谱图；
图5是实施例7的替米考星肠溶性固体分散体的FTIR谱图。
具体实施方式
以下结合附图与实施例与附图，对本发明进行进一步的说明
实施例1
本实施例的替米考星肠溶性固体分散体由以下重量份数的原料组成：20份替米考星、70份CMEC(肠溶载体)和10份SDS(表面活性剂)，其具体制备方法为：(1)按配比称取替米考星、肠溶性载体和表面活性剂，混合均匀得到原料混合物；(2)将原料混合物加入80％(v/v)乙醇-水溶液中，65℃下，搅拌0.75小时，使原料混合物完全溶解，得到混合物溶液；(3)将混合物溶液用喷雾干燥法进行干燥，喷雾干燥的参数设置为：入口温度70℃、出口温度50℃、雾化压力4kg/cm2、蠕动泵速度2mL/min，收集粉末，即得替米考星肠溶性固体分散体。
实施例2
本实施例的替米考星肠溶性固体分散体由以下重量份数的原料组成：22份替米考星、70份CAP(肠溶性载体)和8份CTAB(表面活性剂)，其具体制备方法为：(1)按配比称取替米考星、肠溶性载体和表面活性剂，混合均匀得到原料混合物；(2)将原料混合物加入80％(v/v)丙酮-水溶液中，50℃下，搅拌0.75小时，使原料混合物完全溶解，得到混合物溶液；(3)将混合物溶液用喷雾干燥法进行干燥，喷雾干燥的参数设置为：入口温度60℃、出口温度40℃、雾化压力6kg/cm2、蠕动泵速度3mL/min，收集粉末，即得替米考星肠溶性固体分散体。
实施例3
本实施例的替米考星肠溶性固体分散体由以下重量份数的原料组成：25份替米考星、35份HPMCP hp55(肠溶性载体)、35份HPMCP hp55S和5份泊洛沙姆188(表面活性剂)，其具体制备方法为：(1)按配比称取替米考星、肠溶性载体和表面活性剂，混合均匀得到原料混合物；(2)将原料混合物加入80％乙醇-水溶液(v/v)中，65℃下，搅拌1小时，使原料混合物完全溶解，得到混合物溶液；(3)将混合物溶液用喷雾干燥法进行干燥，喷雾干燥的参数设置为：入口温度65℃、出口温度45℃、雾化压力5kg/cm2、蠕动泵速度3mL/min，收集粉末，即得替米考星肠溶性固体分散体。
实施例4
本实施例的替米考星肠溶性固体分散体由以下重量份数的原料组成：27.5份替米考星、42份Eudragit L100(肠溶性载体)、21份Eudragit S100(肠溶载体)和9.5份Soluplus(表面活性剂)，其具体制备方法为：(1)按配比称取替米考星、肠溶性载体和表面活性剂，混合均匀得到原料混合物；(2)将原料混合物加入100％乙醇溶液中，50℃下，搅拌0.5小时，使原料混合物完全溶解，得到混合物溶液；(3)将混合物溶液用喷雾干燥法进行干燥，喷雾干燥的参数设置为：入口温度60℃、出口温度40℃、雾化压力6kg/cm2、蠕动泵速度4mL/min，收集粉末，即得替米考星肠溶性固体分散体。
实施例5
本实施例的替米考星肠溶性固体分散体由以下重量份数的原料组成：25份替米考星、69.5份CAP(肠溶性载体)和5.5份SDS(表面活性剂)，其具体制备方法为：(1)按配比称取替米考星、肠溶性载体和表面活性剂，混合均匀得到原料混合物；(2)将原料混合物加入95％(v/v)丙酮-水溶液中，50℃下，搅拌0.5小时，使原料混合物完全溶解，得到混合物溶液；(3)将混合物溶液用喷雾干燥法进行干燥，喷雾干燥的参数设置为：入口温度65℃、出口温度45℃、雾化压力5kg/cm2、蠕动泵速度4mL/min，收集粉末，即得替米考星肠溶性固体分散体。
实施例6
本实施例的替米考星肠溶性固体分散体由以下重量份数的原料组成：20份替米考星、36份Eudragit L100(肠溶性载体)、36份EudragitS100(肠溶性载体)和8份泊洛沙姆188(表面活性剂)，其具体制备方法为：(1)按配比称取替米考星、肠溶性载体和表面活性剂，混合均匀得到原料混合物；(2)将原料混合物加入95％(v/v)乙醇-水溶液中，50℃下，搅拌1小时，使原料混合物完全溶解，得到混合物溶液；(3)将混合物溶液用喷雾干燥法进行干燥，喷雾干燥的参数设置为：入口温度70℃、出口温度50℃、雾化压力4kg/cm2、蠕动泵速度2mL/min，收集粉末，即得替米考星肠溶性固体分散体。
实施例7
本实施例的替米考星肠溶性固体分散体由以下重量份数的原料组成：25份替米考星、67.5份Eudragit L100(肠溶性载体)、7.5份Soluplus(表面活性剂)，其具体制备方法为：(1)按配比称取替米考星、肠溶性载体和表面活性剂，混合均匀得到原料混合物；(2)将原料混合物加入95％(v/v)乙醇-水溶液中，50℃下，搅拌1小时，使原料混合物完全溶解，得到混合物溶液；(3)将混合物溶液用喷雾干燥法进行干燥，喷雾干燥的参数设置为：入口温度70℃、出口温度50℃、雾化压力4kg/cm2、蠕动泵速度2mL/min，收集粉末，即得替米考星肠溶性固体分散体。
对实施例7制备的固体分散体进行傅里叶红外分光(FTIR)表征，同时对实施例7中采用的替米考星原料药、载体(肠溶载体+表面活性剂)以及载体(肠溶载体+表面活性剂)与替米考星原料药的物理混合物也进行行傅里叶红外分光(FTIR)表征。傅里叶变换红外光谱法的过程为：在红外光灯照射下，将KBr置入玛瑙研钵中研磨，直到KBr粉末中呈现出均匀的粉末状。为了确保红外图谱的质量，将供试品和KBr以1:50-100的比例混合均匀，再放入研钵中进行研磨。取适量粉末放入压片机进行压片后进行红外扫描。扫描结果如图2～图5所示。
如图2所示，替米考星原料药在1592cm-1和1456cm-1处有中等强度的吸收峰，分别为N-H弯曲振动和C-H的不对称弯曲振动吸收峰。在2966cm-1和2933cm-1处具有尖锐的吸收峰，分别为-CH2和-CH3的不对称伸缩振动峰。在1168cm-1和1082cm-1处具有强烈吸收峰，分别为C-O和C-O-C的伸缩振动。图4与图5具有显著区别，图5中，1592cm-1和1456cm-1的中等吸收峰相对减弱，2966cm-1和2933cm-1处的尖锐吸收峰以及在1168cm-1和1082cm-1处的强烈吸收峰均消失，这说明在本发明制备的替米考星固体分散体中，替米考星原料药与肠溶载体和表面活性剂作用，且完全分散固体分散体中。
对比例1
本对比例的替米考星肠溶性固体分散体由以下重量份数的原料组成：25份替米考星和75份Eudragit L100(肠溶性载体)，其具体制备方法为：(1)按配比称取替米考星和肠溶性载体，混合均匀得到原料混合物；(2)将原料混合物加入95％(v/v)乙醇-水溶液中，50℃下，搅拌1小时，使原料混合物完全溶解，得到混合物溶液；(3)将混合物溶液用喷雾干燥法进行干燥，喷雾干燥的参数设置为：入口温度70℃、出口温度50℃、雾化压力4kg/cm2、蠕动泵速度2mL/min，收集粉末，即得替米考星肠溶性固体分散体。
对比例2
本对比例的替米考星肠溶性固体分散体由以下重量份数的原料组成：25份替米考星和75份Soluplus(表面活性剂)，其具体制备方法为：(1)按配比称取替米考星和表面活性剂，混合均匀得到原料混合物；(2)将原料混合物加入95％(v/v)乙醇-水溶液中，50℃下，搅拌1小时，使原料混合物完全溶解，得到混合物溶液；(3)将混合物溶液用喷雾干燥法进行干燥，喷雾干燥的参数设置为：入口温度70℃、出口温度50℃、雾化压力4kg/cm2、蠕动泵速度2mL/min，收集粉末，即得替米考星肠溶性固体分散体。
为进一步验证本发明替米考星肠溶性固体分散体的肠溶性，对实施例1～7和对比例1、2的替米考星肠溶性固体分散体进行了酸中溶出量试验和缓冲液溶出实验。均采用采用高效液相色谱法检测。具体操作步骤参考《中华人民共和国兽药典》(2015年版)一部附录0931溶出度与释放度测定法第二法(浆法)肠溶制剂方法测定。
1.酸中溶出量试验：
以0.1mol/L盐酸溶液750mL为溶出介质，温度37±0.5℃，转速50转/min，依法操作，经2h后，取样10mL，滤过待检。
其结果如表示1所示。
表1酸中溶出量试验结果
组别 酸中溶出量(％)
替米考星原料药 97.46
市售肠溶颗粒 16.07
实施例1 9.57
实施例2 7.52
实施例3 9.13
实施例4 7.39
实施例5 8.94
实施例6 8.30
实施例7 7.23
对比例1 8.04
对比例2 98.62
酸中溶出量试验中，实施例1～7的替米考星肠溶性固体分散体在酸中累计2h的溶出为7.23～9.57％，溶出量均小于10％，符合兽药药典对肠溶制剂的要求；对比替米考星原料药与对比例1可知，肠溶载体与替米考星原料药复合，有利于降低替米考星原料药在酸中的溶解度；对比替米考星原料药和对比例2的溶出可知以及观察过程，当仅表面活性剂与替米考星复合时，替米考星在酸中加速溶出，2h的累计溶出量也大于替米考星原料药；对比实施例7、对比例1和对比例2的结果可知，与表面活性剂和肠溶载体两者复配，不仅抵消了表面活性剂对替米考星的溶出作用，相较于替米考星单独与肠溶载体复配，还略微降低了替米考星的在酸中的溶出度。
2.缓冲液中溶出量实验：
在0.1mol/L盐酸溶液750mL中加入0.2mol/L磷酸钠溶液250mL(必要时用2mol/L盐酸溶液或2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至6.8)，温度37±0.5℃，继续运转2h。于第5、15、30、45、60、90和120min取样10mL，滤过待检。每次取样后补充相同释放介质10mL。
其结果如表2所示。
表2缓冲液中累计溶出度实验结果表明
Figure BDA0002453592420000091
注：市售肠溶颗粒是湖北某动物药业有限公司生产的替米考星肠溶颗粒，其是由以下质量百分比原料经离心制丸、烘干、包衣后制成：替米考星20％、粘合剂2-5％、微晶纤维素0.5-2％、玉米淀粉50-75％和聚丙烯酸树脂Ⅱ型(包衣材料)2.5～10％。
缓冲液溶出实验中，60min内，实施例1～7的累计溶出度均大于90％，替米考星原料药和对比例2的溶出较慢，而市售替米考星肠溶颗粒和对比例1的溶出最慢。120min时，替米考星原料药、市售替米考星肠溶颗粒和对比例1的累计溶出度均为达到90％，有效成分释放不完全。
分析缓冲液溶出试验结果，可以看出：
实施例1-7在缓冲液中溶解速度较快，60min时的累计溶出度即可达90％以上，说明本发明制备的替米考星肠溶性固体分散体的肠溶效果非常理想；替米考星原料药、市售替米考星肠溶颗粒和对比例1由于未加入表面活性剂，溶出速度较慢，120min时累计溶出度也未达到90％，说明替米考星在肠道内释放不完全；对比例2仅由替米考星原料与表面活性剂复配，虽然在缓冲液中溶解速度较快，120min时累计溶出度也达到了93.40％，但对比例2在酸中累计2h的溶出为98.62％，因此比例2不具备肠溶效果，动物进食后在胃中即开始溶出释放，并未达到本发明预期的肠溶目的；在实施例7中，由于在替米考星中加入了PH6条件下就可溶解的高分子肠溶载体Eudragit L100，以及适量的表面活性剂Soluplus，因此30min内即可快速释放95.59％有效成分。
本发明制备的替米考星肠溶性固体分散体，在使用肠溶性载体达到肠溶效果的同时，还考察加入了不同种类、不同用量的表面活性剂。这些表面活性剂的加入既能保证替米考星在胃中少量溶出，又能显著提高固体分散体在肠道内的溶出速度和累计溶出度，有效避免了替米考星口服时在胃中溶解释放与胃黏膜接触，刺激胃黏膜分泌过多胃液，引起的胃出血、胃溃疡等问题。为研究本发明替米考星肠溶性固体分散体的生物利用度，对实施例1～9和对比例1、2的替米考星肠溶性固体分散体进行了相对生物利用度试验。
3.生物利用度试验
试验动物和分组：选胎次、日龄、体重相近的土二杂猪50头，随机分为10组，每组5头。
试验过程：预饲期7天，期间所有试验动物饲喂不含任何抗生素的粉料。预饲期结束后，试验各组添加相应替米考星制剂，添加方法是一次性投药给药，添加量是10mg/kg·bw(以替米考星含量计算)。投药后，分别于第0、0.08、0.17、0.25、0.33、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、12、16、24、36、48、72h(共20次)检测血浆中替米考星血药浓度，将数据输入PKSolver药动学药效学数据处理软件分析，对比研究各组的相对生物利用度数据。结果如表3所示。
表3替米考星肠溶性固体分散体相对生物利用度
组别 相对生物利用度
市售肠溶颗粒 100％
实施例1 111.59％
实施例2 120.04％
实施例3 115.42％
实施例4 121.55％
实施例5 114.85％
实施例6 113.06％
实施例7 132.19％
对比例1 109.82％
对比例2 91.43％
相对生物利用度试验结果表明(表3)：
1、实施例1-7在健康猪体内的相对生物利用度均高于市售肠溶颗粒。实施例1-7在缓冲液中溶出速度快、累计溶出度高，生物利用度就更高，这是因为表面活性剂与肠溶载体的复配，使替米考星肠溶性固体分散体在动物肠道内可中快速溶出，而快速溶出的有效物质伴随大量食糜，有效延长了固体分散体内有效物质的吸收时间，从而显著提高了相对生物利用度；
2、对比例1仅由替米考星原料与肠溶载体复配，未加入表面活性剂，在缓冲液中溶出速度较慢、累计溶出度较低，替米考星在肠道内释放不完全，从而相对生物利用度较低；
3、试验意外发现，相比于市售肠溶颗粒，对比例2虽然在酸中和缓冲液中的溶出速度和累计溶出量都得到了一定程度提高，但由于未加入肠溶型载体，对比例2投药后在胃中即开始溶出释放，反而降低了该制剂的相对生物利用度。
为验证本发明替米考星肠溶性固体分散体的临床疗效，对实施例1～7和对比例1、2的替米考星肠溶性固体分散体典型病例治疗效果试验。
4.典型病例治疗效果试验
2019年11月-12月，在重庆市潼南区某小型规模养猪场开展试验。
试验动物：所有试验动物均为自然发病生猪，通过临床症状判定和分子生物学鉴定后，确诊为亚急性传染性胸膜肺炎，症见：轻度发热，体温39.5-40℃，出现精神沉郁、咳嗽喘气、喜饮水、躺卧、腹式呼吸、采食量降低等症状，个别病猪鼻吻部、耳尖、四肢及臀部呈红色发绀。”
试验分组：不给任何药物治疗为空白对照组，给予替米考星原料治疗为原料对照组，给予市售替米考星肠溶颗粒治疗为对照组，给予实施例1-7和对比例1-2制备的替米考星肠溶性固体分散体治疗为实验组1-9。
试验过程：选取日龄、体重和病症严重程度相近的病猪作为试验对象，随机分组开展试验。以市售替米考星肠溶颗粒使用说明书推荐用法投药，即每吨饲料加入2kg。原料对照组和试验组1-9以此用量为准，折算替米考星有效含量后投药。连用7天。
疗效判定：用药后每天观察猪群临床症状，分为有效(包含治愈)和无效(包含死亡)。用药7天后，病猪症状完全消失并在停药14天内没有出现新的呼吸道症状，判定为有效；病猪仍有明显临床症状或在停药14天内复发呼吸道疾病，判定为无效。
试验结果见表4。
表4典型病例治疗效果试验结果
组别 总试验数(头) 无效数(头) 有效数(头) 有效率(％)
空白对照组 13 12 1 7.69
原料对照组 24 9 15 62.50
对照组 27 7 20 74.07
实施例1 19 3 16 84.21
实施例2 24 3 21 87.50
实施例3 29 4 25 86.21
实施例4 31 4 27 87.10
实施例5 22 4 18 81.82
实施例6 20 3 17 85.00
实施例7 30 2 28 93.33
对比例1 27 9 18 66.67
对比例2 29 9 20 68.97
典型病例治疗效果试验结果显示，实施例1～7所制备的替米考星肠溶性固体分散体明显比替米考星原料、市售替米考星肠溶颗粒和对比例1～2具有更高的抗菌活性。表面活性剂与肠溶载体的复配，减少了替米考星在胃中的溶出，避免了胃刺激和苦味，使替米考星在动物肠道内迅速崩解释放，并维持更长时间的有效血药浓度，因此具有更好的防治猪传染性胸膜肺炎、气喘病等呼吸道疾病效果。
上述实施例是为了更好地对本发明的内容进行说明，但并不是本发明的内容仅限于所举实施例。所以熟悉本领域的技术人员根据上述发明内容对实施方案进行非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种替米考星肠溶性固体分散体，其特征在于，按重量计，包括：10-35份替米考星、50-85份肠溶性载体，3-12份表面活性剂；所述肠溶性载体选自聚丙烯酸树脂、羧甲乙纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素和羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯中的一种或多种；所述表面活性剂选自十二烷基磺酸钠、十六烷基三甲基溴化铵、泊洛沙姆188和聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述替米考星肠溶性固体分散体，其特征在于，所述肠溶性载体选自Eudragit L100、EudragitS100和邻苯二甲酸醋酸纤维素中的一种或两种。
3.根据权利要求2所述替米考星肠溶性固体分散体，其特征在于，所述表面活性剂选自十六烷基三甲基溴化铵和聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物中的一种或两种。
4.根据权利要求1～3任一项所述替米考星肠溶性固体分散体，其特征在于，按重量份计，所述替米考星肠溶性固体分散体包括17.5～27.5份替米考星、55～80份肠溶性载体和5～10份表面活性剂；优选的，按重量份计，所述替米考星肠溶性固体分散体包括20～27份替米考星、60～75份肠溶性载体和5.5～9.5份表面活性剂；优选的，按重量计，所述替米考星肠溶性固体分散体包括25份替米考星、67.5份肠溶性载体和7.5份表面活性剂。
5.权利要求1～4任一项所述替米考星肠溶性固体分散体的制备方法，包括以下步骤：
(1)按配比称取替米考星、肠溶性载体和表面活性剂，混合均匀得到原料混合物；
(2)将原料混合物加入到有机溶剂中，40-80℃下，充分搅拌0.25-1.5小时至原料混合物溶解，得到混合物溶液；
(3)将步骤(2)所得混合物溶液用喷雾干燥法进行干燥，收集粉末，即得替米考星肠溶性固体分散体。
6.根据权利要求5所述制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述有机溶剂选自80-100％(v/v)甲醇/水溶液、异丙醇/水溶液、乙腈/水溶液、丙酮/水溶液和乙醇/水溶液中的一种或两种；优选的，步骤(2)中，50-70℃下，搅拌0.5-1小时。
7.根据权利要求6所述制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述喷雾干燥的参数为：入口温度55-75℃、出口温度35-55℃、雾化压力3-6kg/cm2、蠕动泵速度2-5mL/min。
8.根据权利要求7所述制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为85％(v/v)乙醇/水溶液。
9.根据权利要求8所述制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述喷雾干燥参数为：入口温度60-70℃、出口温度40-50℃、雾化压力4-6kg/cm2、蠕动泵速度2-4mL/min。
10.权利要求1～4任一项所述替米考星肠溶性固体分散体在制备动物专用抗菌制剂中的应用。
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