CN110193084A - 一种含聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物的药物制剂及其制备方法 - Google Patents

一种含聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物的药物制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了一种含聚乙烯己内酰胺‑聚乙酸乙烯酯‑聚乙二醇接枝共聚物的药物制剂及其制备方法。其原料包括以下质量份数的组分：药物1～200，聚乙烯己内酰胺‑聚乙酸乙烯酯‑聚乙二醇接枝共聚物10～400，有机溶剂0～500，注射用水0～100000，等渗调节剂0～10000，pH调节剂0～10000，辅料0～50000。本发明将聚乙烯己内酰胺‑聚乙酸乙烯酯‑聚乙二醇接枝共聚物用做注射、吸入和眼用制剂的辅料，使得制剂的制备过程中仅使用乙醇等低毒有机溶剂，能有效降低有机溶剂残留可能带来的毒性，并提高制剂的包封率和载药量，并且终端制剂能够耐受热压灭菌。

Description

一种含聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物 的药物制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别涉及一种含聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物的药物制剂及其制备方法
背景技术
目前，注射、吸入和眼用亚微乳、脂质体、胶束等制剂经常使用磷脂、胆固醇、聚乳酸、乳酸羟基乙酸共聚物、聚乳酸-聚乙二醇接枝共聚物、乳酸羟基乙酸-聚乙二醇接枝共聚物等。这些载体材料用于制备上述制剂存在需要使用氯仿等毒性较大的有机溶剂、制备工艺复杂、药物包封率和载药量低、终端制剂不能耐受热压灭菌等缺点。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种含聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物的药物制剂。
本发明另一目的在于提供上述含聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物的药物制剂的制备方法。
本发明的目的通过下述方案实现：
一种含聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物的药物制剂，其原料包括以下质量份数的组分：
药物1～200，聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物10～400，有机溶剂0～500，注射用水0～100000，等渗调节剂0～10000，pH调节剂0～10000，辅料0～50000。
所述药物为紫杉醇、紫杉烷、多西他赛、卡巴他赛、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、两性霉素B、硼替佐米、拓扑替康、伊立替康、鲁比替康、柔红霉素、阿糖胞苷、吉西他滨、长春新碱、长春质碱、澳茄新碱、喜树碱、羟基喜树碱、乙基喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38)、甲氧基喜树碱、利多卡因、布比卡因、罗哌卡因、普鲁卡因、地布卡因、丁卡因、阿西莫司、依维莫司、他克莫司、洛莫司汀、尼莫司汀、前列地尔、阿托伐他汀、磷酸肌酸、瑞舒伐他汀、复合辅酶、三七皂苷、桂哌齐特、熊果酸、和厚朴酚、米法莫肽、非洛地平、脱氢非洛地平、乐卡地平、尼索地平、阿折地平、氨氯地平、拉西地平、乐卡地平、尼卡地平、氯维地平丁酸酯、尼莫地平、尼索地平、硝苯地平、脱氢硝苯地平、西尼地平、贝尼地平、马尼地平、吲哚美辛、米托蒽醌、长春瑞滨、去乙酰长春瑞滨、利巴韦林、顺铂、卡铂、奥沙利铂、吡铂、奈达铂、长春西汀、布洛芬、培美曲塞、氯霉素、阿奇霉素、左氧氟沙星、妥布霉素、依美斯汀、阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、喷昔洛韦、更昔洛韦、兰索拉唑、奥美拉唑、去甲基奥美拉唑、羟基奥美拉唑、艾普拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑、沙美特罗、茚达特罗、布地奈德、噻托溴铵和孟鲁司特等中的至少一种。
所述聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物的分子量不限，聚乙烯己内酰胺、聚乙酸乙烯酯、聚乙二醇三种共聚物之间的比例和顺序不限；优选为市售药用辅料
所述有机溶剂包括但不限于乙醇、甘油、1,2-丙二醇、聚乙二醇、苯甲酸苄酯和二甲基乙酰胺等中的至少一种。
所述等渗调节剂包括但不限于氯化钠和葡萄糖中的一种。
所述pH调节剂包括但不限定为醋酸-醋酸钠、磷酸氢二钠-磷酸二氢钠、枸橼酸-枸橼酸钠、酒石酸-酒石酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠、硼酸-硼酸钠、盐酸和氢氧化钠等中的至少一种。
所述辅料为增溶剂、润湿剂、乳化剂、抗氧剂、螯合剂、粘度调节剂、抑菌剂、稳定剂、注射用油、冻干填充剂和保护剂中的至少一种。
优选地，所述增溶剂、润湿剂或乳化剂独立地包括但不限于聚山梨酯80、聚山梨酯40、聚山梨酯20、聚维酮、卵磷脂、大豆磷脂、乙酸单甘油酯、泊洛沙姆188和聚氧乙烯蓖麻油等中的至少一种；所述抗氧剂包括但不限于维生素E、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和硫代硫酸钠等中的至少一种；所述螯合剂包括但不限于EDTA的钠盐等；所述粘度调节剂包括但不限于甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇和聚维酮等中的至少一种；所述抑菌剂包括但不限于苯甲醇、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丁酯、苯酚、三氯叔丁醇和硫柳汞等中的至少一种；所述稳定剂包括但不限于油酸、油酸钠、胆酸、脱氧胆酸和上述稳定剂的盐中的至少一种；所述注射用油包括但不限于长链甘油三酯、藏红花油、玉米油、中链甘油三酯、麻油、大豆油、花生油、蓖麻油和茶油中的至少一种；所述冻干填充剂和保护剂独立地包括但不限于乳糖、蔗糖、麦芽糖、甘露醇、甘氨酸和人血清白蛋白等中的至少一种。
一种上述含聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物的药物制剂的制备方法，包括但不限于溶剂注入法、薄膜水化法、一步制备法和渗析法等方法中的至少一种。
所述溶剂注入法为：将药物、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物和辅料在有机溶剂中混合均匀形成有机相，然后加入到水溶液中得到混合溶液，除去或不除去有机溶剂得到药物制剂；
优选地，所述溶剂注入法中，有机溶剂的加入速度为1～1000mL/min，优选为5～400mL/min。
所述薄膜水化法为：将药物、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物和辅料在有机溶剂中混合均匀，去除有机溶剂后得到载药膜，然后加入水溶液水化载药膜，完全乳化均匀后得到药物制剂；
所述一步制备法为：将药物、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物和辅料在水溶液或水溶液-有机溶剂的混合溶液中混合均匀，得到药物制剂；
所述渗析法为：将药物、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物和辅料与有机溶剂或水溶液-有机溶剂混合均匀后经渗析装置除去有机溶剂后，得到药物制剂；
优选地，通过超声法将上述溶剂注入法、薄膜水化法、一步制备法或渗析法制得的药物制剂经过超声得到合适粒径大小的药物制剂；通过高压均质法将上述溶剂注入法、薄膜水化法、一步制备法或渗析法制得的药物制剂经过高压均质得到合适粒径大小的药物制剂；通过冻干法将上述溶剂注入法、薄膜水化法、一步制备法、渗析法、超声法或高压均质法制得的药物制剂加入或不加入冻干保护剂后，经冷冻干燥得到药物制剂冻干粉，临用前加入注射用水或等渗注射用水得到药物制剂；通过临用前乳化法将含有药物、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、辅料和有机溶剂的混合溶液或由上述薄膜水化法所得载药膜在临用前加入等渗注射用水，待充分乳化后得到药物制剂。
优选地，溶剂注入法和薄膜水化法中，所述除去有机溶剂为通过置换法或减压蒸发法去除；其中，所述置换法为渗析法或透析法。所述渗析法为将有机溶剂或水溶液-有机溶剂的混合溶液注入渗析装置的内管路中，外管路注入水溶液，待内管路中的有机溶剂被外管路的水溶液置换时，得到药物制剂；所述透析法为将有机溶剂或水溶液-有机溶剂的混合溶液注入透析装置中，外部加入水溶液，待内部的有机溶剂被置换被水溶液时，得到药物制剂。上述有机溶剂可被完全或部分置换。
更优选地，所述置换法中，内管路溶液的流速为1～1000mL/min，优选为5-200mL/min；外管路溶液流速为10～20000mL/min，优选为20～5000mL/min。
优选地，所述溶剂注入法、薄膜水化法、一步制备法、渗析法、超声法、高压均质法、冻干法、临用前乳化法中，所述水溶液为注射用水或注射用生理盐水中的至少一种，水溶液的温度为0～95℃，不为0；优选为4～80℃。
本发明所述制备过程都在无菌环境下进行。
本发明具有如下的优点及有益效果：
本发明相将聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(包括但不局限于市售药用辅料及其类似物)用做注射、吸入和眼用制剂的辅料，使得制剂的制备过程中仅使用乙醇等低毒有机溶剂，能有效降低有机溶剂残留可能带来的毒性。另外本发明可以根据具体药物的性质选择溶剂注入法、薄膜水化法、一步制备法、渗析法、超声法、高压均质法、冻干法、临用前乳化法等方法制备出高包封率和载药量的制剂，并且终端制剂能够耐受热压灭菌。终端制剂能够耐受热压灭菌的可能原因为聚乙烯己内酰胺片段形成界面层将内部包裹疏水药物的聚乙酸乙烯酯和外部的聚乙二醇分隔开，从而保障内部的药物在热压灭菌过程中不泄露。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例中所用试剂如无特殊说明均可从市场常规购得。
以市售辅料作为聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物的典型代表阐述具体实施方式。
实施例中细胞实验参考Mei,Dong,et al."The use ofα-conotoxin ImI toactualize the targeted delivery of paclitaxel micelles toα7nAChR-overexpressing breast cancer."Biomaterials 42(2015):52-65.
实施例1：注射用多西他赛制剂
称取多西他赛100克、500克，溶于500ml无水乙醇中得到乙醇溶液，在无菌环境中，将该乙醇溶液以10mL/min的流速通入截留分子量300的渗析装置(N80/N90/N97/S90等型号)内管路中，外管路中相反方向40mL/min的流速通入无菌生理盐水溶液。待内管路溶液的溶剂由乙醇全部交换成生理盐水后，收集内管路得到的纳米制剂。加入无菌生理盐水调节多西他赛浓度至40mg/mL，无菌灌装至西林瓶中、通入氮气并加塞铝封，1mL/支。121℃高压蒸汽灭菌15min即得注射用多西他赛制剂。
该制剂包封率92％，粒径73nm，电位-23mV，说明得到了高包封率的多西他赛纳米制剂。该制剂在10μg/mL的药物浓度下对MCF7人乳腺癌细胞的抑制率达到73％。
实施例2：注射用多柔比星制剂
称取多柔比星10克、100克、氢化大豆磷脂100克，溶于200mL无水乙醇中，混合均匀后在无菌环境中，将乙醇减压蒸干得到载药膜。再加入80℃的无菌水2L水化该载药膜，然后经高压均质得到纳米制剂。加入无菌水调整多柔比星浓度至5mg/mL。121℃高压蒸汽灭菌15min后无菌灌装至预装有100mg无菌乳糖的西林瓶中，2mL/支。然后无菌冷冻干燥得到多柔比星冻干粉，加橡胶塞铝封，10mg/支。临用前加入适量注射用水复溶。
该制剂包封率93％，复溶后粒径98nm，电位-25mV，说明得到了高包封率的多柔比星纳米制剂。该制剂在1μg/mL的药物浓度下对MCF7人乳腺癌细胞的抑制率达到68％。
实施例3：注射用两性霉素B制剂
称取两性霉素B 100克、100克，溶于200mL二甲基亚砜中得到混合溶液，无菌环境中，将该混合溶液以10mL/min的流速通入截留分子量300的渗析装置内管路中，外管路中相反方向30mL/min的流速通入无菌等渗葡萄糖溶液。待内管路溶液的溶剂由二甲基亚砜全部交换成葡萄糖溶液后，收集内管路得到的纳米制剂。加入无菌等渗麦芽糖溶液调节两性霉素B浓度至20mg/mL，无菌灌装至西林瓶中，2.5mL/支。无菌冷冻干燥得到两性霉素B冻干粉，加橡胶塞铝封，50mg/支。临用前加10mL无菌注射用水复溶。
该制剂包封率96％，复溶后粒径70nm，电位-18mV，说明得到了高包封率的两性霉素B纳米制剂。
实施例4：注射用伊立替康制剂
称取伊立替康100克、500克，溶于500ml二甲基亚砜中得到混合溶液，在无菌环境中，将该混合溶液以10mL/min的流速通入截留分子量300的渗析装置内管路中，外管路中相反方向50mL/min的流速通入无菌注射生理盐水。待内管路溶液的溶剂由二甲基亚砜全部交换成生理盐水后，收集内管路得到的纳米制剂。加入无菌注射生理盐水调节伊立替康的浓度至20mg/ml，无菌灌装至西林瓶中，2mL/支，通入氮气并加橡胶塞铝封。121℃高压蒸汽灭菌15min，得到注射用伊立替康制剂，40mg/支。
该制剂包封率90％，粒径75nm，电位-20mV，说明得到了高包封率的伊立替康纳米制剂。该制剂在药物浓度10μg/mL下对SW480人结肠癌细胞的抑制率达到78％。
实施例5：注射用柔红霉素制剂
称取柔红霉素20克、200克、氢化卵磷脂100克，溶于300ml无水乙醇中得到乙醇溶液，在无菌环境中，将该乙醇溶液减压蒸干得到载药膜，加入80℃的无菌注射生理盐水2L水化该载药膜，然后经超声得到纳米制剂。加入无菌注射用水调整柔红霉素浓度至10mg/mL。121℃高压蒸汽灭菌15min后无菌灌装至预装有100mg蔗糖的西林瓶中，2mL/支。无菌冷冻干燥得到柔红霉素冻干粉，加橡胶塞铝封，20mg/支。临用前加入适量无菌注射用水复溶。
该制剂包封率93％，复溶后粒径87nm，电位-21mV，说明得到了高包封率的柔红霉素纳米制剂。该制剂在1μg/mL的药物浓度下对HL-60人白血病细胞的抑制率为69％。
实施例6：注射用阿糖胞苷制剂
称取阿糖胞苷100克、300克，无菌环境下溶于8L预热至50℃的无菌注射生理盐水中，然后用无菌注射生理盐水调节阿糖胞苷浓度至10mg/mL。将所得溶液灌装至西林瓶中，5mL/支，通入氮气并加橡胶塞铝封。121℃高压蒸汽灭菌15min得到注射用阿糖胞苷制剂，50mg/支。
该制剂包封率90％，粒径70nm，电位-26mV，说明得到了高包封率的阿糖胞苷纳米制剂。该制剂在1μg/mL的药物浓度下对HL-60人白血病细胞的抑制率为62％。
实施例7：注射用柔红霉素和阿糖胞苷复方制剂
称取柔红霉素44克、阿糖胞苷100克、400克、合成磷脂DSPE200克，溶于300mL无水乙醇中得到混合溶液，在无菌环境中，于搅拌下将所得混合溶液以10mL/min的流速滴加至1.5L无菌注射生理盐水中，然后减压蒸干乙醇，加入无菌注射用水调整柔红霉素的浓度至22mg/mL、阿糖胞苷的浓度至50mg/mL。121℃高压蒸汽灭菌15min，无菌灌装到预装有100mg甘露醇的西林瓶中，2mL/支。无菌环境冷冻干燥得到柔红霉素和阿糖胞苷的复方冻干粉，柔红霉素44mg/支、阿糖胞苷100mg/支。临用前加入无菌注射用水复溶。
该制剂柔红霉素包封率94％、阿糖胞苷包封率90％，复溶后粒径93nm，电位-22mV，说明得到了高包封率的柔红霉素和阿糖胞苷复合纳米制剂。该制剂在柔红霉素0.44μg/mL和阿糖胞苷1μg/mL的药物浓度下对HL-60人白血病细胞的抑制率为83％。
实施例8：注射用长春新碱制剂
称取长春新碱10克、200克，溶于200mL无水乙醇中，然后在无菌环境中，于搅拌下以10mL/min的流速滴加至1L无菌注射生理盐水中得到混合溶液。无菌环境下，将该混合溶液以20mL/min的流速通入截留分子量3000的渗析装置内管路中，外管路中相反方向以100mL/min的流速通入无菌注射生理盐水。待内管路中的溶剂乙醇全部替换成生理盐水后，收集内管路中的液体纳米制剂。加入无菌注射生理盐水调节长春新碱的浓度至1mg/mL。121℃高压蒸汽灭菌15min后，无菌灌装至西林瓶中，1mL/支，通入氮气并加橡胶塞铝封。终端注射用长春新碱制剂为1mg/支。
该制剂包封率95％，粒径90nm，电位-15mV，说明得到了高包封率的长春新碱纳米制剂。该制剂在1μg/mL的药物浓度下对HL-60人白血病细胞的抑制率为77％。
实施例9：注射用SN38制剂
称取SN38 10克、100克，溶于200mL二甲基亚砜中，无菌环境中，搅拌下以10mL/min的流速滴加至1L无菌注射生理盐水中得到混合溶液。无菌环境下，将该混合溶液以20mL/min的流速通入截留分子量3000的渗析装置内管路中，外管路中相反方向以100mL/min的流速通入无菌注射生理盐水。待内管路中的溶剂二甲基亚砜全部替换成生理盐水后，收集内管路中的液体纳米制剂，然后加入无菌注射生理盐水调节SN38的浓度至1mg/mL。经121℃高压蒸汽灭菌15min后，无菌灌装至西林瓶中，1mL/支，通入氮气并加橡胶塞铝封。终端注射用SN38制剂为1mg/支。
该制剂包封率93％，粒径75nm，电位-20mV，说明得到了高包封率的SN38纳米制剂。该制剂在1μg/mL的药物浓度下对SW480人结肠癌细胞的抑制率为90％。
实施例10：注射用普鲁卡因制剂
称取普鲁卡因40克、200克、聚乳酸200克，溶于500mL无水乙醇中，无菌环境下，搅拌下以20mL/min的流速滴加到3L无菌注射生理盐水中得到混合溶液，减压蒸干乙醇。在无菌环境中，将该混合溶液经高压均质得到纳米制剂。加入无菌注射生理盐水调节普鲁卡因浓度至10mg/mL，并加入醋酸-醋酸钠调节pH值至4.5。121℃高压蒸汽灭菌15min，无菌灌装至西林瓶中，10mL/支，通入氮气并加橡胶塞铝封。制得注射用普鲁卡因制剂，100mg/支。
该制剂包封率90％，粒径100nm，电位-26mV，说明得到了高包封率的普鲁卡因纳米制剂。
实施例11：注射用前列地尔制剂
精密称取前列地尔10mg、1克，溶于50mL无水乙醇中。无菌环境中，搅拌下以5mL/min的流速滴入1L无菌注射生理盐水中。然后将所得溶液以20mL/min的流速通入截留分子量3000的渗析装置内管路中，外管路相反方向以100mL/min的流速通入无菌注射生理盐水。待内管路中的溶剂乙醇全部交换成生理盐水后，收集内管路的液体。121℃高压蒸汽灭菌15min后，加入无菌注射生理盐水至前列地尔浓度为5μg/mL。无菌灌装至安瓿瓶中，2mL/支，通入氮气后熔封。制得的注射用前列地尔制剂的剂量为10μg/支。
该制剂包封率为99％，粒径68nm，电位-20mV，说明得到了高包封率的前列地尔纳米制剂。
实施例12：注射用氨氯地平制剂
称取氨氯地平20克、200克，溶于200mL无水乙醇中得到混合溶液。无菌环境中，在搅拌下将所得混合溶液以20mL/min的流速滴加入1L无菌注射生理盐水中。减压蒸干乙醇，121℃高压蒸汽灭菌15min后，加入无菌注射生理盐水调节氨氯地平的浓度至10mg/mL。无菌灌装至棕色安瓿瓶中，0.5mL/支，通入氮气并熔封。制得的注射用氨氯地平制剂的剂量为5mg/支。
该制剂包封率95％，粒径70nm，电位-22mV，说明得到了高包封率的氨氯地平纳米制剂。
实施例13：注射用米托蒽醌制剂
称取米托蒽醌10克、100克，溶于100mL二甲基亚砜中，然后在无菌环境中，于搅拌下以10mL/min的流速滴加入2L无菌注射生理盐水中。将所得溶液以50mL/min的流速通入截留分子量3000的渗析装置内管路中，外管路中相反方向以200mL/min的流速通入无菌注射生理盐水。待内管路中的溶剂二甲基亚砜完全被替换成生理盐水后，收集内管路中的液体，121℃高压蒸汽灭菌15min。加入无菌注射生理盐水至米托蒽醌浓度为1mg/mL，无菌灌装安瓿瓶，2mL/支，通入氮气后熔封。
该制剂包封率为91％，粒径75nm，电位-15mV，说明得到了高包封率的米托蒽醌纳米制剂。该制剂在10μg/mL的药物浓度下对MCF7人乳腺癌细胞的抑制率为75％。
实施例14：注射用长春瑞滨制剂
称取长春瑞滨4克、20g，溶于50mL无水乙醇中得到混合溶液。无菌环境中，搅拌下将所得混合溶液以5mL/min的流速滴加入500mL无菌注射生理盐水中，减压蒸干乙醇。经121℃高压蒸汽灭菌15min后，加入无菌注射生理盐水至长春瑞滨浓度为4mg/mL。无菌灌装安瓿瓶，1mL/支，通入氮气后熔封。
该制剂包封率94％，粒径72nm，电位-26mV，说明得到了高包封率的长春瑞滨纳米制剂。该制剂在1μg/mL的药物浓度下对MCF7人乳腺癌细胞的抑制率为70％。
实施例15：注射用顺铂制剂
称取顺铂30克、100克，无菌环境中，搅拌下加入到预热至70℃的5L无菌注射生理盐水中并溶解。经121℃高压蒸汽灭菌15min后，加入无菌注射生理盐水调节顺铂浓度至5mg/mL。无菌灌装棕色西林瓶，6mL/支，通入氮气后加橡胶塞并铝封。
该制剂包封率90％，粒径70nm，电位-20mV，说明得到了高包封率的顺铂纳米制剂。该制剂在10μg/mL的药物浓度下对A549人肺癌细胞的抑制率为62％。
实施例16：注射用布洛芬制剂
称取布洛芬100克、400克，溶于200mL无水乙醇中。无菌环境中，搅拌下将上述溶液以10mL/min的流速滴加到800mL无菌注射生理盐水中，减压蒸干乙醇。121℃高压蒸汽灭菌15min后，加入无菌注射生理盐水调节布洛芬浓度至100mg/mL。无菌灌装西林瓶，4mL/支，通入氮气后加橡胶塞铝封。
该制剂包封率93％，粒径100nm，电位-20mV，说明得到了高包封率的布洛芬纳米制剂。
实施例17：眼用阿奇霉素制剂
称取阿奇霉素15克、100克，溶于100mL无水乙醇中。然后在无菌环境中，搅拌下以10mL/min的流速滴加入600mL无菌注射生理盐水中。将所得溶液以20mL/min的流速通入截留分子量3000的渗析装置内管路中，外管路中相反方向以100mL/min通入无菌注射生理盐水。待内管路中的溶剂乙醇完全被生理盐水替换后，收集内管路的液体，调节pH值至6到8。121℃高压蒸汽灭菌15min后，加入无菌注射生理盐水至阿奇霉素的浓度为15mg/mL。无菌灌装聚乙烯滴眼液瓶，1mL/支，通入氮气后密封。
该制剂包封率90％，粒径85nm，电位-15mV，说明得到了高包封率的阿奇霉素眼用制剂。
实施例18：注射用更昔洛韦制剂
称取更昔洛韦50克、300克，溶于预热至50℃的300mL二甲基亚砜中。然后无菌环境中，以10mL/min的流速滴入1.5L无菌注射生理盐水中。将所得溶液以30mL/min的流速通入截留分子量3000的渗析装置内管路中，外管路中相反方向以150mL/min的流速通入无菌注射生理盐水。待内管路中的二甲基亚砜完全被替换为生理盐水后，收集内管路中的液体。121℃高压蒸汽灭菌15min，加入无菌注射生理盐水调节更昔洛韦浓度至20mg/mL。无菌灌装西林瓶，5mL/支，通入氮气后加橡胶塞并铝封。
该制剂包封率95％，粒径75nm，电位-20mV，说明得到了高包封率的更昔洛韦纳米制剂。
实施例19：注射用兰索拉唑制剂
称取兰索拉唑60克、300克，溶于300mL无水乙醇中。然后在无菌环境中，将所得溶液以10mL/min的流速逐渐滴加入2L无菌注射生理盐水中，减压蒸干乙醇。经121℃高压蒸汽灭菌15min后，加入无菌注射用水调节兰索拉唑的浓度至15mg/mL。无菌灌装至预装有100mg甘露醇的西林瓶中，2mL/支，无菌冷冻干燥得到拉索拉唑冻干粉，加橡胶塞并铝封。临用前加入适量无菌注射用水复溶。
该制剂包封率93％，复溶后粒径80nm，电位-18mV，说明得到了高包封率的兰索拉唑纳米制剂。
实施例20：注射用培美曲塞制剂
称取培美曲塞200克、300克，溶于300mL无水乙醇中。然后在无菌环境中，以20mL/min的流速滴加入2L无菌注射水中，减压蒸干乙醇。经121℃高压蒸汽灭菌15min后，加入无菌注射水调节培美曲塞浓度至50mg/mL。无菌灌装西林瓶，4mL/支，无菌冷冻干燥得到培美曲塞冻干粉，加橡胶塞后铝封。临用前加入无菌注射生理盐水溶解。
该制剂包封率96％，复溶后粒径83nm，电位-25mV，说明得到了高包封率的培美曲塞纳米制剂。该制剂在10μg/mL的药物浓度下对SMC-1人恶性胸膜间皮瘤细胞的抑制率为50％。
实施例21：吸入布地奈德制剂
称取布地奈德10克、20克、合成磷脂DSPE 30克，溶于30mL二氯甲烷中，然后在无菌环境下减压蒸干二氯甲烷得到载药膜。再加入预热至70℃的无菌注射生理盐水1L水化载药膜，然后经高压均质得到纳米制剂。经121℃高压蒸汽灭菌15min后，加入无菌注射生理盐水调节布地奈德的浓度至0.5mg/mL。无菌灌装至吸入装置中，2mL/包装。
该制剂包封率95％，粒径70nm，电位-17mV，说明得到了高包封率的布地奈德纳米制剂。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种含聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物的药物制剂，其特征在于，其原料包括以下质量份数的组分：
药物1～200，聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物10～400，有机溶剂0～500，注射用水0～100000，等渗调节剂0～10000，pH调节剂0～10000，辅料0～50000。
2.根据权利要求1所述的含聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物的药物制剂，其特征在于：
所述药物为紫杉醇、紫杉烷、多西他赛、卡巴他赛、多柔比星、表柔比星、戊柔比星、吡柔比星、两性霉素B、硼替佐米、拓扑替康、伊立替康、鲁比替康、柔红霉素、阿糖胞苷、吉西他滨、长春新碱、长春质碱、澳茄新碱、喜树碱、羟基喜树碱、乙基喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱、甲氧基喜树碱、利多卡因、布比卡因、罗哌卡因、普鲁卡因、地布卡因、丁卡因、阿西莫司、依维莫司、他克莫司、洛莫司汀、尼莫司汀、前列地尔、阿托伐他汀、磷酸肌酸、瑞舒伐他汀、复合辅酶、三七皂苷、桂哌齐特、熊果酸、和厚朴酚、米法莫肽、非洛地平、脱氢非洛地平、乐卡地平、尼索地平、阿折地平、氨氯地平、拉西地平、乐卡地平、尼卡地平、氯维地平丁酸酯、尼莫地平、尼索地平、硝苯地平、脱氢硝苯地平、西尼地平、贝尼地平、马尼地平、吲哚美辛、米托蒽醌、长春瑞滨、去乙酰长春瑞滨、利巴韦林、顺铂、卡铂、奥沙利铂、吡铂、奈达铂、长春西汀、布洛芬、培美曲塞、氯霉素、阿奇霉素、左氧氟沙星、妥布霉素、依美斯汀、阿昔洛韦、伐昔洛韦、泛昔洛韦、喷昔洛韦、更昔洛韦、兰索拉唑、奥美拉唑、去甲基奥美拉唑、羟基奥美拉唑、艾普拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑、沙美特罗、茚达特罗、布地奈德、噻托溴铵和孟鲁司特中的一种；
所述聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物包括但不限定于
3.根据权利要求1所述的含聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物的药物制剂，其特征在于：
所述有机溶剂包括但不限于乙醇、甘油、1,2-丙二醇、聚乙二醇、苯甲酸苄酯和二甲基乙酰胺中的至少一种；
所述等渗调节剂包括但不限于氯化钠和葡萄糖中的至少一种；
所述pH调节剂包括但不限定为醋酸-醋酸钠、磷酸氢二钠-磷酸二氢钠、枸橼酸-枸橼酸钠、酒石酸-酒石酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠、硼酸-硼酸钠、盐酸和氢氧化钠中的至少一种；
所述辅料为增溶剂、润湿剂、乳化剂、抗氧剂、螯合剂、粘度调节剂、抑菌剂、稳定剂、注射用油、冻干填充剂和保护剂中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的含聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物的药物制剂，其特征在于：
所述增溶剂、润湿剂或乳化剂独立地包括但不限于聚山梨酯80、聚山梨酯40、聚山梨酯20、聚维酮、卵磷脂、大豆磷脂、乙酸单甘油酯、泊洛沙姆188和聚氧乙烯蓖麻油中的至少一种；所述抗氧剂包括但不限于维生素E、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠中的至少一种；所述螯合剂包括但不限于EDTA的钠盐；所述粘度调节剂包括但不限于甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚维酮中的至少一种；所述抑菌剂包括但不限于苯甲醇、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丁酯、苯酚、三氯叔丁醇、硫柳汞中的至少一种；所述稳定剂包括但不限于油酸、油酸钠、胆酸、脱氧胆酸和上述稳定剂的盐中的至少一种；所述注射用油包括但不限于长链甘油三酯、藏红花油、玉米油、中链甘油三酯、麻油、大豆油、花生油、蓖麻油和茶油中的至少一种；所述冻干填充剂和保护剂独立地包括但不限于乳糖、蔗糖、麦芽糖、甘露醇、甘氨酸和人血清白蛋白中的至少一种。
5.一种根据权利要求1～4任一项所述含聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物的药物制剂的制备方法，其特征在于：
所述制备方法包括但不限于溶剂注入法、薄膜水化法、一步制备法和渗析法中的至少一种；
其中，所述溶剂注入法为：将药物、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物和辅料在有机溶剂中混合均匀形成有机相，然后加入到水溶液中得到混合溶液，除去或不除去有机溶剂得到药物制剂；
所述薄膜水化法为：将药物、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物和辅料在有机溶剂中混合均匀，去除有机溶剂后得到载药膜，然后加入水溶液水化载药膜，完全乳化均匀后得到药物制剂；
所述一步制备法为：将药物、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物和辅料在水溶液或水溶液-有机溶剂的混合溶液中混合均匀，得到药物制剂；
所述渗析法为：将药物、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物和辅料与有机溶剂或水溶液-有机溶剂的混合均匀后经渗析装置除去有机溶剂后，得到药物制剂。
6.根据权利要求5所述含聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物的药物制剂的制备方法，其特征在于：
通过超声法将上述溶剂注入法、薄膜水化法、一步制备法或渗析法制得的药物制剂经过超声得到合适粒径大小的药物制剂；通过高压均质法将上述溶剂注入法、薄膜水化法、一步制备法或渗析法制得的药物制剂经过高压均质得到合适粒径大小的药物制剂；通过冻干法将上述溶剂注入法、薄膜水化法、一步制备法、渗析法、超声法或高压均质法制得的药物制剂加入或不加入冻干保护剂后，经冷冻干燥得到药物制剂冻干粉，临用前加入注射用水或等渗注射用水得到药物制剂；通过临用前乳化法将含有药物、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、辅料和有机溶剂的混合溶液或由上述薄膜水化法所得载药膜在临用前加入等渗注射用水，待充分乳化后得到药物制剂。
7.根据权利要求5所述含聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物的药物制剂的制备方法，其特征在于：
溶剂注入法和薄膜水化法中，所述除去有机溶剂为通过置换法或减压蒸发法去除；
所述溶剂注入法中，有机溶剂的加入速度为1～1000mL/min。
8.根据权利要求7所述含聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物的药物制剂的制备方法，其特征在于，所述置换法为渗析法或透析法：
所述渗析法为将有机溶剂或水溶液-有机溶剂的混合溶液注入渗析装置内管路中，外管路注入水溶液，待内管路中的有机溶剂被外管路的水溶液置换时，得到药物制剂；
所述透析法为将有机溶剂或水溶液-有机溶剂的混合溶液注入透析装置内部，外部加入水溶液，待内部的有机溶剂被水溶液置换时，得到药物制剂。
9.根据权利要求8所述含聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物的药物制剂的制备方法，其特征在于：
所述渗析法中，内管路溶液的流速为1～1000mL/min，外管路溶液流速为10～20000mL/min。
10.根据权利要求6～9任一项所述含聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物的药物制剂的制备方法，其特征在于：
所述溶剂注入法、薄膜水化法、一步制备法、渗析法、超声法、高压均质法、冻干法、临用前乳化法中，所述水溶液为注射用水或注射用生理盐水中的至少一种，水溶液的温度为0～95℃，不为0。
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