CN118436668B

CN118436668B - 一种肠溶型酒石酸泰万菌素缓释掩味预混剂及其制备方法

Info

Publication number: CN118436668B
Application number: CN202410903427.6A
Authority: CN
Inventors: 陈敏; 夏志云; 王志强; 易彦洋; 谢艳霞; 黄晓霞
Original assignee: Jiangxi Pioneer B Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Jiangxi Pioneer B Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2024-07-08
Filing date: 2024-07-08
Publication date: 2024-09-13
Anticipated expiration: 2044-07-08
Also published as: CN118436668A

Abstract

本发明提供一种肠溶型酒石酸泰万菌素缓释掩味预混剂及其制备方法，涉及兽药领域。该方法为：酒石酸泰万菌素与分散剂、水在外力作用下形成至少两组等体积份的分子悬浮剂；有机酸活化阳离子交换树脂制得酸性阳离子交换树脂；将一组分子悬浮剂与酸性阳离子交换树脂混合、重悬、吸附，对吸附后的产物进行过滤、洗脱、干燥系列处理；将产物重新加至新一组分子悬浮剂中，至少循环重复一次前述吸附及系列处理步骤；将产物与矫味剂混合均匀，制得肠溶型酒石酸泰万菌素缓释掩味预混剂。本发明产品吸附效率高，具有高效掩味作用和良好的肠溶效果，提高了动物的进食率，实用价值强。

Description

一种肠溶型酒石酸泰万菌素缓释掩味预混剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及兽药领域，具体涉及一种肠溶型酒石酸泰万菌素缓释掩味预混剂及其制备方法。

背景技术

酒石酸泰万菌素又称乙酰异戊酰泰乐菌素，其是酒石酸泰乐菌素经乙酰化、戊酰化等步骤合成的一种抗生素。酒石酸泰万菌素主要通过与细菌50S大亚基结合，竞争性抑制核糖体的合成，阻止肽链延伸复制，影响蛋白质的合成和功能，抑制细菌繁殖，从而达到抑菌效果。

酒石酸泰万菌素不易溶于水，一般通过拌料给药预防和治疗畜禽疾病。但酒石酸泰万菌素原料本身适口性差，味道酸苦，且对胃黏膜具有刺激性，动物厌食，严重制约了其在畜禽疾病预防和治疗上的应用。酒石酸泰万菌素药动学特征为吸收迅速，具有良好的组织穿透力，若剂量控制不严格或错误投喂，瞬时血药浓度可能会超出安全范围，引发畜禽心脏毒性。

因此，急需一种能够掩盖酒石酸泰万菌素酸苦味，改善其适口性的药剂，并可控制酒石酸泰万菌素药物成分穿过胃环境，使其在肠道中缓慢释放，防止突释，减缓药物的释放和吸收，同时维持有效血药浓度维持时间更长，减少给药量与给药次数，提高预防和治疗畜禽疾病的效果，减少养殖成本与工作量并提高生产用药安全性。

近些年来，因离子交换树脂具有特殊的纳微界面结构，及其在药剂学方面的潜在应用价值，引起了广泛地关注。鉴于酸性和碱性药物都可以吸附分散在离子交换树脂内部的特点，使其衍生了诸多优点，如掩盖药物的不良味道、促进难溶性药物的溶出、提高药物在贮存环境及体内溶出的稳定性、控制药物缓慢释放等。由于离子交换的可逆性，药物树脂口服进入胃肠道后，与胃肠道中的生理性离子发生反向离子交换反应而持续释放药物，发挥疗效。

所以用离子交换树脂来生能够解决传统酒石酸泰万菌素苦味较大，适口性差及突然释放的酒石酸泰万菌素预混剂是十分具有应用价值的，且生产成本低，工业化生产的潜力巨大。

但是，现有的常规离子交换树脂作为药物载体还存在以下缺陷：（1）采用普通的阳离子交换树脂或无机酸改性的阳离子交换树脂对药物负载量、缓释效果有待提高，且无机酸性活化后的树脂容易导致药物降解不稳定，从而影响载药性；（2）现有的阳离子交换树脂虽然具有一定的掩味效果，但是不能完全掩盖酒石酸泰万菌素的苦味，且无法降低其对胃部的伤害，原因在于酒石酸泰万菌素含有苯丁酸酯和酒石酸两部分，其化学结构中的苯环和羟基产生严重酸味和苦味。

鉴于此，针对现有酒石酸泰万菌素预混剂存在的诸多不足，如何改进和完善酒石酸泰万菌素预混剂的药物载体和制备方法，进而高效、稳定地制备酒石酸泰万菌素预混剂是值得探究的问题。

发明内容

为了克服上述限制酒石酸泰万菌素应用的缺点，本发明提供了一种肠溶型酒石酸泰万菌素缓释掩味预混剂及其制备方法，旨在解决背景技术中的至少一个技术问题。

为实现上述目的，本发明第一方面提供一种肠溶型酒石酸泰万菌素缓释掩味预混剂，该预混剂包括药物活性成分、药物载体和矫味剂；

所述药物活性成分采用酒石酸泰万菌素；

所述药物载体采用有机酸活化阳离子交换树脂后制得的酸性阳离子交换树脂；所述阳离子交换树脂采用苯乙烯阳离子交换树脂或苯丙烯阳离子交换树脂，有机酸采用多元羧酸或羟基酸；

按照重量百分比，所述预混剂中酒石酸泰万菌素占比为5％～50％，酸性阳离子交换树脂占比为40％~90％，所述矫味剂占比为5％~10％。

进一步地，所述矫味剂选自玉米芯粉、壳聚糖、葡萄糖中的至少一种。

本发明第二方面提供上述肠溶型酒石酸泰万菌素缓释掩味预混剂的制备方法，步骤如下：

酒石酸泰万菌素原料与分散剂在外力作用下均匀地分散于水中，制备至少两组等体积份的分子悬浮剂；

有机酸活化阳离子交换树脂制得酸性阳离子交换树脂；

将一组分子悬浮剂与酸性阳离子交换树脂混合、重悬，实现酸性阳离子交换树脂对酒石酸泰万菌素的吸附，对吸附后的产物进行过滤、洗脱、干燥系列处理；

将系列处理后的产物重新加至新一组的分子悬浮剂中，至少循环重复一次前述吸附及系列处理步骤，制得酒石酸泰万菌素-树脂复合物；

将酒石酸泰万菌素-树脂复合物与矫味剂混合均匀，制得肠溶型酒石酸泰万菌素缓释掩味预混剂；该预混剂以酒石酸泰万菌素作为药物活性成分，以酸性阳离子交换树脂作为药物载体；

将制好的酒石酸泰万菌素预混剂可转移至包装车间进行产品包装。

优选地，有机酸活化阳离子交换树脂的步骤具体包括：

将阳离子交换树脂除杂干燥后置于有机酸性溶液中，pH为1~2，活化4小时~5小时，随后将多余的溶液洗净，使阳离子交换树脂pH为6~7。

其中，有机酸采用多元羧酸或羟基酸，比如选自酒石酸、苹果酸、柠檬酸、水杨酸中的至少一种。阳离子交换树脂采用苯乙烯阳离子交换树脂或苯丙烯阳离子交换树脂；阳离子交换树脂原料的含水率为20%~40%，更优为30%~35%。

用酸处理阳离子交换树脂增加其酸性使其孔打开进而增大孔径；此外，多元羧酸的有机酸分子中包含至少两个羧基-COOH，羟基酸的有机酸分子中同时含有羟基-OH和羧基-COOH的化合物，相比较其他有机酸或无机酸，其生物活性更好，经其活化后的阳离子交换树脂负载药物效果更优。

苯乙烯阳离子交换树脂或苯丙烯阳离子交换树脂具有极佳的物理、化学及热稳定性，良好的离子交换能力与高交换容量特性。

优选地，分散剂选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、十二烷基苯磺酸钠中的至少一种。由于酒石酸泰万菌素不易溶于水，所以在吸附前利用分散剂和外力作用促进酒石酸泰万菌素形成稳定的悬浮剂，有利于提高后续吸附的效果。分散剂的用量可根据实际需要调整，一般为酒石酸泰万菌素原料重量的2%~4%，其作为分散剂不会被阳离子交换树脂吸附，而是溶于水中，在后续吸附、洗脱过程中可直接分离去除。

优选地，外力作用的分散采用超声分散或10000rpm~12000rpm转速的高速剪切机进行分散。

优选地，总吸附次数为6次~8次；单次吸附时间为40min~90min；两两吸附的间隔时间为6小时~8小时；吸附温度为25℃~30℃。洗脱结束后干燥时采用的温度为60℃~120℃。

优选地，洗脱采用的洗脱液为乙醇、甲醇、水中的一种。洗脱次数至少为2次，一般采用3次~4次，单次洗脱时间为10min~30min，洗脱温度为25℃~30℃。

优选地，所述矫味剂选自玉米芯粉、壳聚糖、葡萄糖中的至少一种。

与现有技术相比，本发明包括以下有益效果：

1、本发明制备酒石酸泰万菌素的预混剂，具有药物含量高、缓释效果好等优点，所制得的预混剂很好地掩盖了酒石酸泰万菌素的刺激性气味，并提高了服药顺从性；此外酒石酸泰万菌素颗粒在经过分散、有机酸活化的阳离子型交换树脂吸附处理后，其在胃酸的酸性环境不易溶出，在肠道的偏碱性环境溶出快，具有良好的肠溶作用。

2、本发明有效解决传统粉剂苦味较大、适口性差的问题，制成的酒石酸泰万菌素预混剂具有肠溶作用，使用低成本的离子交换树脂为载体，大大降低了企业生产成本，可配合推动畜牧行业规模化、集约化的养殖模式发展。

附图说明

图1为实施例7中各实验组、对比组以及对照组的治疗情况统计分析图；

图2为实施例7中实验组3与对比组1至对比组3的治疗情况统计分析图；

图3为实施例3中酸性阳离子交换树脂吸附酒石酸泰万菌素的前后对比图；

图4为酒石酸泰万菌素原药粉、实施例3以及对比例1至对比例3制得的预混剂的缓释曲线。

具体实施方式

为使得本发明的发明目的、特征、优点能够更加的明显和易懂，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。

下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

本发明提供的一种肠溶型酒石酸泰万菌素缓释掩味预混剂的制备方法，在实施例中，除非另有说明外，所有百分比均为重量百分比。

实施例1

本实施例为5%酒石酸泰万菌素预混剂，以如下重量称取各原料：

酒石酸泰万菌素5g；

阳离子交换树脂128.6g（含水率30%）；

玉米芯粉5g；

十二烷基苯磺酸钠1.5g；

其中，玉米芯粉为矫味剂，十二烷基苯磺酸钠为分散剂；预混剂中酒石酸泰万菌素的比例C计算公式为：

C=M₁/(M₁+M₂*C₂+M₃)*100%，其中M₁为酒石酸泰万菌素重量，M₂为阳离子交换树脂重量，C₂为1-阳离子交换树脂含水率，M₃为矫味剂重量；下述实施例采用同样的计算方法。

5%酒石酸泰万菌素预混剂的制备步骤为：

步骤（1）树脂活化：将128.6g苯乙烯阳离子型交换树脂用0.1mol/L的柠檬酸，活化至pH为1，活化4小时，随后将多余的柠檬酸溶液洗净，使树脂pH为6，制得大孔强酸性苯乙烯阳离子交换树脂；

步骤（2）原料分散：将5g酒石酸泰万菌素原料与1.5g十二烷基苯磺酸钠混合，用10000rpm转速的高速剪切机将混合料均匀地分散在200mL水中形成分子悬浮剂，分成等体积份的6组，用于后续步骤（3）和步骤（5）的分批次吸附；

步骤（3）吸附：在常温25℃下，将强酸性苯乙烯阳离子交换树脂与其中1组分子悬浮剂，进行搅拌使其充分混合吸附40min；

步骤（4）洗脱：在常温25℃下，将少量未吸附的酒石酸泰万菌素用水清洗10min，至少清洗2遍，进行充分洗脱并去除分散剂十二烷基苯磺酸钠，随后在烘箱内加热至100℃进行充分干燥；其中洗脱后的少量酒石酸泰万菌素可回收再利用，由于洗脱后酒石酸泰万菌素含量少也可直接废弃；

步骤（5）重复吸附洗脱：间隔7小时后，将步骤（4）处理后的固体与新一组分子悬浮剂混合，重复步骤（3）和步骤（4）；共重复吸附洗脱5次；

通过步骤（3）至步骤（5），强酸性苯乙烯阳离子交换树脂分6次吸附酒石酸泰万菌素，制得酒石酸泰万菌素-树脂复合物；

步骤（6）混合掩味：将烘干后的酒石酸泰万菌素-树脂复合物与玉米芯粉在螺带混合机中进行处理，进一步加强矫味作用，处理后的预混剂基本无酸苦味，只剩矫味剂玉米芯粉的香甜气味；

步骤（7）筛选包装：将步骤（6）制好的酒石酸泰万菌素预混剂半成品转移至包装车间进行产品包装。

实施例2

本实施例提供一种10%酒石酸泰万菌素颗粒预混剂，酒石酸泰万菌素预混剂，以如下重量称取各原料：

酒石酸泰万菌素10g；

阳离子交换树脂114.3g（含水率35%）；

壳聚糖10g；

聚乙二醇4000 2g。

10%酒石酸泰万菌素预混剂的制备步骤为：

步骤（1）树脂活化：将114.3g苯丙烯阳离子型交换树脂用0.1mol/L的苹果酸活化，活化至pH为1.5，活化4.5小时，随后将多余的苹果酸溶液洗净，使树脂pH为6.5，制得大孔弱酸型苯丙烯阳离子型交换树脂；

步骤（2）原料分散：将10g酒石酸泰万菌素原料与2g的聚乙二醇4000混合均匀，用12000rpm转速的高速剪切机均匀地分散在250mL水中形成分子悬浮剂，分成等体积份的7组，用于后续步骤（3）和步骤（5）的分批次吸附；

步骤（3）吸附：在30℃下，将大孔弱酸型苯丙烯阳离子型交换树脂与其中1组分子悬浮剂，进行搅拌使其充分混合吸附50min；

步骤（4）洗脱：在30℃下，将少量未吸附的酒石酸泰万菌素用乙醇清洗20min，至少清洗3遍，进行充分洗脱，随后在烘箱内加热至120℃进行充分干燥；其中洗脱后的少量酒石酸泰万菌素可回收再利用，由于洗脱后酒石酸泰万菌素含量少也可直接废弃；

步骤（5）重复吸附洗脱：间隔6小时后，将步骤（4）处理后的固体与新一组分子悬浮剂混合，重复步骤（3）和步骤（4）；共重复吸附洗脱6次；

通过步骤（3）至步骤（5），大孔弱酸型苯丙烯阳离子型交换树脂分7次吸附酒石酸泰万菌素，制得酒石酸泰万菌素-树脂复合物；

步骤（6）混合掩味：将烘干后的酒石酸泰万菌素-树脂复合物与壳聚糖在螺带混合机中进行处理，进一步加强矫味作用，处理后的预混剂基本无酸苦味，只剩矫味剂的香甜气味；

实施例3

本实施例提供一种20%酒石酸泰万菌素颗粒预混剂，以如下重量称取各原料：

酒石酸泰万菌素20g；

阳离子交换树脂100g（含水率约30%）；

玉米芯粉10g；

十二烷基苯磺酸钠6g。

20%酒石酸泰万菌素预混剂的制备步骤为：

步骤（1）树脂活化：将100g苯乙烯阳离子型交换树脂用0.1mol/L柠檬酸活化，活化至pH为2，活化5小时，随后将多余的柠檬酸溶液洗净，使树脂pH为7，制得大孔强酸型苯乙烯阳离子型交换树脂；

步骤（2）原料分散：将20g酒石酸泰万菌素原料与6g十二烷基苯磺酸钠混合均匀，再用11000rpm转速的高速剪切机将混合料均匀地分散在300mL水中形成分子悬浮剂，分成等体积份的8组，用于后续步骤（3）和步骤（5）的分批次吸附；

步骤（3）吸附：在30℃下，将大孔强酸型苯乙烯阳离子型交换树脂与其中1组分子悬浮剂，进行搅拌使其充分混合吸附80min；

步骤（4）洗脱：在30℃下，将少量未吸附的酒石酸泰万菌素用甲醇清洗15min，至少清洗3遍，进行充分洗脱，随后在烘箱内加热至120℃进行充分干燥；其中洗脱后的少量酒石酸泰万菌素可回收再利用，由于洗脱后酒石酸泰万菌素含量少也可直接废弃；

步骤（5）重复吸附洗脱：间隔8小时后，将步骤（4）处理后的固体与新一组分子悬浮剂混合，重复步骤（3）和步骤（4）；共重复吸附洗脱7次；

通过步骤（3）至步骤（5），大孔强酸型苯乙烯阳离子型交换树脂分8次吸附酒石酸泰万菌素，制得酒石酸泰万菌素-树脂复合物；

实施例4

本实施例提供一种30%酒石酸泰万菌素颗粒预混剂，以如下重量称取各原料：

酒石酸泰万菌素30g；

阳离子交换树脂85.7g（含水率约30%）；

葡萄糖10g；

聚乙二醇6000 8g。

30%酒石酸泰万菌素预混剂的制备步骤为：

步骤（1）树脂活化：将85.7g苯丙烯阳离子型交换树脂用0.1mol/L酒石酸活化，活化至pH为1.5，活化4.5小时，随后将多余的酒石酸溶液洗净，使树脂pH为6.5，制得大孔弱酸型苯丙烯阳离子型交换树脂；

步骤（2）原料分散：将30g酒石酸泰万菌素原料与8g聚乙二醇6000混合，采用超声分散方法将混合料均匀地分散在320mL水中形成分子悬浮剂，分成等体积份的8组，用于后续步骤（3）和步骤（5）的分批次吸附；

步骤（3）吸附：在25℃下，将大孔弱酸型苯丙烯阳离子型交换树脂与其中1组分子悬浮剂，进行搅拌使其充分混合吸附80min；

步骤（4）洗脱：在25℃下，将少量未吸附的酒石酸泰万菌素用甲醇清洗30min，至少清洗3遍，进行充分洗脱，随后在烘箱内加热至120℃进行充分干燥；其中洗脱后的少量酒石酸泰万菌素可回收再利用，由于洗脱后酒石酸泰万菌素含量少也可直接废弃；

步骤（5）重复吸附洗脱：间隔7小时后，将步骤（4）处理后的固体与新一组分子悬浮剂混合，重复步骤（3）和步骤（4）；共重复吸附洗脱7次；

通过步骤（3）至步骤（5），大孔弱酸型苯丙烯阳离子型交换树脂分8次吸附酒石酸泰万菌素，制得酒石酸泰万菌素-树脂复合物；

步骤（6）混合掩味：将烘干后的酒石酸泰万菌素-树脂复合物用葡萄糖进行处理，进一步加强矫味作用，处理后的预混剂基本无酸苦味，只剩矫味剂葡萄糖的香甜气味；

实施例5

本实施例提供一种40%酒石酸泰万菌素颗粒预混剂，以如下重量称取各原料：

酒石酸泰万菌素40g；

阳离子交换树脂71.4g（含水率30%）；

玉米芯粉10g；

十二烷基苯磺酸钠10g。

40%酒石酸泰万菌素预混剂的制备步骤为：

步骤（1）树脂活化：将71.4g苯乙烯阳离子型交换树脂用0.1mol/L水杨酸活化，活化至pH为2，活化5小时，随后将多余的酸溶液洗净，使树脂pH为7，制得大孔弱酸型苯乙烯阳离子型交换树脂；

步骤（2）原料分散：将40g酒石酸泰万菌素原料与十二烷基苯磺酸钠混合，再用10000rpm转速的高速剪切机将混合料均匀地分散在400mL水中形成分子悬浮剂，分成等体积份的8组，用于后续步骤（3）和步骤（5）的分批次吸附；

步骤（3）吸附：在25℃下，将大孔弱酸型苯乙烯阳离子型交换树脂与其中1组分子悬浮剂，进行搅拌使其充分混合吸附80min；

步骤（4）洗脱：在25℃下，将少量未吸附的酒石酸泰万菌素用水清洗30min，至少清洗3遍，进行充分洗脱，随后在烘箱内加热至60℃进行充分干燥；其中洗脱后的少量酒石酸泰万菌素可回收再利用，由于洗脱后酒石酸泰万菌素含量少也可直接废弃；

通过步骤（3）至步骤（5），大孔弱酸型苯乙烯阳离子型交换树脂分8次吸附酒石酸泰万菌素，制得酒石酸泰万菌素-树脂复合物；

步骤（6）混合掩味：将烘干后的酒石酸泰万菌素-树脂复合物用玉米芯粉进行处理，进一步加强矫味作用，处理后的预混剂基本无酸苦味，只剩矫味剂玉米芯粉的香甜气味；

实施例6

本实施例提供一种50%酒石酸泰万菌素颗粒预混剂，以如下重量称取各原料：

酒石酸泰万菌素50g；

阳离子交换树脂57.1g（含水率30%）；

玉米芯粉10g；

十二烷基苯磺酸钠11g。

50%酒石酸泰万菌素预混剂的制备步骤为：

步骤（1）树脂活化：将57.1g苯乙烯阳离子型交换树脂用0.1mol/L柠檬酸活化，活化至pH为1，活化4小时，随后将多余的酸溶液洗净，使树脂pH为6，制得大孔强酸型苯乙烯阳离子型交换树脂；

步骤（2）原料分散：将50g酒石酸泰万菌素原料与十二烷基苯磺酸钠混合，再用12000rpm转速的高速剪切机将混合料均匀地分散在400mL水中形成分子悬浮剂，分成等体积份的8组，用于后续步骤（3）和步骤（5）的分批次吸附；

步骤（3）吸附：在30℃下，将大孔强酸型苯乙烯阳离子型交换树脂与其中1组分子悬浮剂，进行搅拌使其充分混合吸附90min；

步骤（4）洗脱：在30℃下，将少量未吸附的酒石酸泰万菌素用水清洗30min，至少清洗3遍，进行充分洗脱，随后在烘箱内加热至80℃进行充分干燥；其中洗脱后的少量酒石酸泰万菌素可回收再利用，由于洗脱后酒石酸泰万菌素含量少也可直接废弃；

对比例1

本对比例1与实施例3制备酒石酸泰万菌素预混剂的区别在于：

去除步骤（1）对树脂的活化，直接采用苯乙烯阳离子型交换树脂作为后续步骤吸附石酸泰万菌素的载体，其他参数不变。

对比例2

本对比例2与实施例3制备酒石酸泰万菌素预混剂的区别在于：

将步骤（1）中对树脂活化采用的酸液替换为0.1mol/L盐酸，其他参数不变。

对比例3

本对比例3与实施例3制备酒石酸泰万菌素预混剂的区别在于：

将分批次重复吸附药物的步骤修改为一次性吸附，其他参数不变。

具体地包括如下步骤：

步骤（1）树脂活化：与实施例3相同；

步骤（2）原料分散：将20g酒石酸泰万菌素原料与6g十二烷基苯磺酸钠混合均匀，再用11000rpm转速的高速剪切机将混合料均匀地分散在300mL水中形成分子悬浮剂；

步骤（3）吸附：在30℃下，将大孔强酸型苯乙烯阳离子型交换树脂与分子悬浮剂进行搅拌使其充分混合，吸附48小时以上；

步骤（4）洗脱：在30℃下，将少量未吸附的酒石酸泰万菌素用甲醇清洗15min，至少清洗3遍，进行充分洗脱，随后在烘箱内加热至120℃进行充分干燥；

步骤（5）混合掩味：与实施例3相同；

步骤（6）筛选包装：与实施例3相同。

实施例7

本实施例分别对实施例1～实施例6、对比例1~对比例3制得的酒石酸泰万菌素预混剂的给药效果进行动物试验验证，试验过程如下：

试验对象：选择100头来自双胞胎集团樟树观上PS场的母猪，母猪的猪龄为210日~237日，均患有因支原体感染引起肺炎，并处于肺炎初期，且患病前的体重为223斤~238斤。

试验分组及处理：将100只患病猪分成10组，六组实验组、三组对比组和一组对照组，每组10只。其中，实验组1～实验组6、对比组1~对比组3依次采用实施例1～实施例6、对比例1~对比例3制备的酒石酸泰万菌素预混剂进行治疗，给药方式为拌料给药，药物添加量为每千克饲料添加3.5g的酒石酸泰万菌素预混剂，连续治疗七天；而对照组的10头患病猪不做任何治疗处理。

在给药的七天期间，每天统计固定时间段内咳嗽的猪数以及每头猪咳嗽的次数，统计时间为上午8点至12点。在第七天试验结束后，采用graphpad prism软件、T检验对10组试验结果进行统计和组间差异分析，结果见下表1、表2、图1和图2，***P<0.001，ns(不显著)，*P<0.05，**P<0.01。

表1 临床治疗期间的咳嗽率

咳嗽率=每组咳嗽猪数目/每组猪总数*100%。

表2 临床治疗期间的咳嗽次数

将不同实验组酒石酸泰万菌素预混剂的疗效与对照组之间进行显著性差异分析，从图1的结果可知，给药第一天，由于刚开始给药，疗效并未得到充分体现，实验组与对照组无显著差异；但随着治疗时间的进行，酒石酸泰万菌素预混剂的各实验组与对照组间的咳嗽次数差异明显，实验组与对照组差异P值小于0.001，具有明显的统计学差异，且随着治疗时间的持续，实验组的治疗效果明显。同时，咳嗽次数与给药次数和给药时间呈现依赖性，随着给药次数的增多，猪只咳嗽次数减少。第七天，实验组基本恢复；而对照组情况稳定，普遍存在咳嗽的情况。

由于对比组1至对比组3采用的是基于实验组3进行比较而制得的预混剂，进而将实验组3与对比组1至对比组3进行显著性差异分析，从图2的结果可知，随着给药时间的不断进行，实验组3的咳嗽次数逐渐小于3个对比组，差异明显；且实验组3存在明显的时间依赖性。从实验结果看，3个对比组能够维持病情，避免病情继续恶化，实验组3治疗效果优于3个对比组，P值小于0.01，具有统计学差异。

本发明制备的酒石酸泰万菌素预混剂，改善了药物本身的苦味及其刺激性，实验组的60只患病猪均服用本发明提供的酒石酸泰万菌素预混剂，过程中均未出现厌食、恶心或呕吐现象，药物适口性良好，从而解决了给药难的问题。同时投喂七天后，酒石酸泰万菌素预混剂对猪肺炎的治疗作用显著，明显减少咳嗽的数量和次数，有利于疾病的控制和净化，也有利于生产性能的提高，整体上降低了养殖成本，值得推广使用。随着酒石酸泰万菌素预混剂中药物含量增加，其治疗效果增加。但是，经研究发现当药物含量增加到一定量时，其掩味效果降低，且酸性阳离子交换树脂可吸附的药物量也到达极限。综合考虑，5%~50%比例的酒石酸泰万菌素预混剂的掩味、缓释、治疗效果均较为显著。虽然实验组6中50%比例的酒石酸泰万菌素预混剂的治疗效果最佳，但是考虑到原料和制备成本等因素，实际应用中以20%~30%更加适宜。由于20%比例（实验组3）和30%比例（实验组4）的酒石酸泰万菌素预混剂的治疗效果仅具有细微差异，故而综合考虑，选择实验组3（20%比例）的酒石酸泰万菌素预混剂为最优值。

从实验组3与对比组1和对比组2中咳嗽的数量和次数可以看出，未经活化或者用无机酸活化的阳离子交换树脂作为药物载体，虽然能起到一定的掩味作用，但是效果不及实施例3活化后的树脂掩味效果，对猪肺炎的治疗作用同样劣于实施例3，具体在效果上，未经活化＜无机酸（盐酸）活化＜有机酸活化阳离子交换树脂。

从实验组3与对比组3中咳嗽的数量和次数可以看出，实施例3中阳离子交换树脂作为药物载体分批次吸附酒石酸泰万菌素的治疗效果优于一次性吸附。经研究发现，分批次吸附后酒石酸泰万菌素的药载量、药载性能优于一次性吸附，原因在于：酒石酸泰万菌素不溶于水，一次性吸附需要更长的时间，在长时间的吸附过程中酒石酸泰万菌素容易发生凝聚沉淀使得吸附效率降低，进而导致治疗效果的差异性。

实施例8

本实施例对酒石酸泰万菌素原药粉、实施例3、对比例1至对比例3制得的酒石酸泰万菌素预混剂释放性能进行测试。

1、缓冲液的制备

（1）称取磷酸钠32.8g，加入少量纯化水搅拌使磷酸钠充分溶解，加纯化水稀释至1000mL，振荡摇匀后，得到浓度为0.2mol/L的磷酸钠溶液。

（2）用量筒量取250mL上述配制的磷酸钠溶液，与750mL浓度为0.1mol/L的盐酸溶液均匀混合，用2mol/L的盐酸调节pH值到7.86，最终得到pH值为7.86的磷酸盐缓冲液。

2、缓释率测定

精确称取实施例3、对比例1~对比例3制得的酒石酸泰万菌素预混剂0.4g、酒石酸泰万菌素原药粉0.08g；分别置于筒状透析袋中，每个透析袋中加20mL上述磷酸盐缓冲液，用透析夹子夹住两端，悬浮于加有250mL上述磷酸盐缓冲液的三孔烧瓶中，密封后置于恒温水浴槽中，恒温水浴震荡，转速100r/min，温度(37±0.5)℃，每隔4h取溶液5ml，0.45μm滤过，同时补加溶出介质5ml，用紫外分光光度法280nm处测酒石酸泰万菌素的含量，计算累积释放率。

图3为实施例3中酸性阳离子交换树脂吸附酒石酸泰万菌素的前后对比图，图3中A为吸附前，图3中B为吸附过程中，图3中C为吸附完成后。图4为酒石酸泰万菌素药物预混剂、酒石酸泰万菌素原药粉的释放率与时间关系曲线。从图4可以看出，酒石酸泰万菌素原药粉在24h以后释放率已超过95％，而本发明实施例3制备的酒石酸泰万菌素预混剂4h时释放率为20.5％，24h内累计释放率为44.1％，72h内累计释放率为74.5％，随着时间延长，其释放量和释放率不断缓慢增加。而对比例1至对比例3制得酒石酸泰万菌素预混剂释放率在原药粉与实施例3之间；实施例3、对比例1至对比例3缓释性能的比较结果为：实施例3＞对比例2＞对比例3＞对比例1。

与酒石酸泰万菌素原药粉相比，本发明酒石酸泰万菌素药物预混剂缓释性能明显，释放平稳，且操作方法更加简单，可控性强。

最后应当说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对其限制；尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细的说明，所属领域的普通技术人员应当理解：依然可以对本发明的具体实施方式进行修改或者对部分技术特征进行等同替换；而不脱离本发明技术方案的精神，其均应涵盖在本发明请求保护的技术方案范围当中。

Claims

1.一种肠溶型酒石酸泰万菌素缓释掩味预混剂，其特征在于，所述预混剂包括药物活性成分、药物载体和矫味剂；

所述药物活性成分采用酒石酸泰万菌素；

所述药物载体采用有机酸活化阳离子交换树脂后制得的酸性阳离子交换树脂；所述阳离子交换树脂采用苯乙烯阳离子交换树脂或苯丙烯阳离子交换树脂，所述有机酸采用多元羧酸或羟基酸；

按照重量百分比，所述预混剂中酒石酸泰万菌素占比为5％～50％，所述酸性阳离子交换树脂占比为40％～90％，所述矫味剂占比为5％~10％；

所述药物活性成分与所述药物载体的具体吸附方法为：

有机酸活化阳离子交换树脂制得酸性阳离子交换树脂；

将系列处理后的产物重新加至新一组的分子悬浮剂中，至少循环重复一次前述吸附及系列处理步骤，制得酒石酸泰万菌素-树脂复合物。

2.根据权利要求1所述的一种肠溶型酒石酸泰万菌素缓释掩味预混剂，其特征在于，所述矫味剂选自玉米芯粉、壳聚糖、葡萄糖中的至少一种。

3.一种肠溶型酒石酸泰万菌素缓释掩味预混剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法用于制备权利要求1或2所述的肠溶型酒石酸泰万菌素缓释掩味预混剂，所述制备方法的步骤如下：

有机酸活化阳离子交换树脂制得酸性阳离子交换树脂；

将酒石酸泰万菌素-树脂复合物与矫味剂混合均匀，制得肠溶型酒石酸泰万菌素缓释掩味预混剂；

所述预混剂以酒石酸泰万菌素作为药物活性成分，以酸性阳离子交换树脂作为药物载体。

4.根据权利要求3所述的一种肠溶型酒石酸泰万菌素缓释掩味预混剂的制备方法，其特征在于，所述有机酸活化阳离子交换树脂具体包括：

将阳离子交换树脂置于有机酸性溶液中，pH为1~2，活化4小时~5小时，随后将多余的溶液洗净，使阳离子交换树脂pH为6~7；

其中，所述有机酸采用多元羧酸或羟基酸。

5.根据权利要求3或4所述的一种肠溶型酒石酸泰万菌素缓释掩味预混剂的制备方法，其特征在于，所述有机酸选自酒石酸、苹果酸、柠檬酸、水杨酸中的至少一种；所述阳离子交换树脂采用苯乙烯阳离子交换树脂或苯丙烯阳离子交换树脂。

6.根据权利要求3所述的一种肠溶型酒石酸泰万菌素缓释掩味预混剂的制备方法，其特征在于，所述分散剂选自聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、十二烷基苯磺酸钠中的至少一种。

7.根据权利要求3或6所述的一种肠溶型酒石酸泰万菌素缓释掩味预混剂的制备方法，其特征在于，所述分散采用超声分散或10000rpm~12000rpm转速的高速剪切机进行分散。

8.根据权利要求3所述的一种肠溶型酒石酸泰万菌素缓释掩味预混剂的制备方法，其特征在于，总吸附次数为6次~8次；单次吸附时间为40min~90min；两两吸附的间隔时间为6小时~8小时；吸附温度为25℃~30℃。

9.根据权利要求3所述的一种肠溶型酒石酸泰万菌素缓释掩味预混剂的制备方法，其特征在于，所述洗脱采用的洗脱液为乙醇、甲醇、水中的一种；洗脱次数至少2次，单次洗脱时间为10min~30min，洗脱温度为25℃~30℃。

10.根据权利要求3所述的一种肠溶型酒石酸泰万菌素缓释掩味预混剂的制备方法，其特征在于，所述矫味剂选自玉米芯粉、壳聚糖、葡萄糖中的至少一种。