CN107308119B

CN107308119B - 一种高水溶性酒石酸泰万菌素颗粒及其制备方法

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Publication number: CN107308119B
Application number: CN201710556378.3A
Authority: CN
Inventors: 杨彩梅; 杨彪; 倪志兵; 刘金松
Original assignee: ZHEJIANG WANFANG BIOTECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: ZHEJIANG WANFANG BIOTECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2017-07-10
Filing date: 2017-07-10
Publication date: 2019-12-17
Anticipated expiration: 2037-07-10
Also published as: CN107308119A

Abstract

本发明公开一种高水溶性酒石酸泰万菌素颗粒及其制备方法，它包括酒石酸泰万菌素5‑30％、水溶性淀粉15‑20％、无水葡萄糖粉43‑76.5％、二甲基亚砜1‑2％、羟丙基甲基纤维素0.5‑1％、L‑酒石酸2‑4％。制备：步骤1，将二甲基亚砜在40℃水浴下热融，取酒石酸泰万菌素、水溶性淀粉、无水葡萄糖粉、二甲基亚砜、羟丙基甲基纤维素和L‑酒石酸过80目筛，按配方称取、备用；步骤2，将步骤1中的二甲基亚砜、羟丙基甲基纤维素、水溶性淀粉、L‑酒石酸依次投入60℃的热水中搅拌溶解成混合物a；步骤3，将步骤1中酒石酸泰万菌素、无水葡萄糖粉混合成混合物b；步骤4，以步骤2中的混合物a为粘着剂，采用立式流化床造粒。本发明产品溶解度高，可大幅度提升该兽药生物利用率，工艺简单。

Description

一种高水溶性酒石酸泰万菌素颗粒及其制备方法

技术领域

本发明涉及兽药领域，尤其涉及一种高水溶性酒石酸泰万菌素颗粒及其制备方法。

背景技术

酒石酸泰万菌素的全称是乙酰异戊酰泰乐菌素，是在泰乐菌素的基础上经生物发酵半合成而得到的，是泰乐菌素的升级产品，也是第三代大环内酯类抗生素的典型代表。酒石酸泰万菌素对许多革兰氏阳性菌及某些阴性菌均有较强抵抗活性，是目前唯一能同时有效对付猪喘气病、蓝耳病、猪回肠炎等三大疑难猪病的兽药，并具有增加动物非特异性免疫及提高免疫水平的功效。酒石酸泰万菌素对鸡败血支原体疾病疗效独特而显著，且不易产生耐药性，通过滴鼻或饮水给药治疗后，鸡群死亡率大幅下降，疾病传播速度明显放缓，采食量和产蛋量趋于正常值。因此，酒石酸泰万菌素在动物保健方面具有重要意义，在饲料企业和养殖终端的使用将越来越广泛，效益显著，产业化前景广阔。

水溶性差和产品制剂工艺不成熟，是目前酒石酸泰万菌素用于动物保健的两大障碍。水溶性差将直接导致产品在使用过程中生物利用度大打折扣，且使用方式受到局限，如只适合拌料而不适合饮水等。产品制剂工艺方面，主要因为酒石酸泰万菌素原料熔点较低，粘度大，普通的热喷工艺粘塔严重，产品收率低，损失大，且粒度不适宜用于混合使用，易分级，使用不便。

专利CN106361707A公开的一种酒石酸泰万菌素颗粒制剂及其制备方法，配方为：酒石酸泰万菌素5-30％，载体辅料为70-95％，载体辅料为硬脂酸、氢化蓖麻油、硬脂酸单甘脂、硬脂醇、脂肪粉、乳化硅油、二甲基硅油，采用经冷凝喷雾造粒系统制备而成的酒石酸泰万菌素颗粒，提高了该颗粒剂流动性和分散性，易于饲料混合；且该生产工艺简单、掩味效果好、起到缓释效果。但是该配方以及生产工艺并没有解决水溶性差的问题，药物高水溶性和高生物利用度一般呈正相关，所以产品在养殖终端拌料和饮水使用的生物利用度无法保证，尤其无法解决饮水给药问题，使用有一定的局限性。

因此，在保证酒石酸泰万菌素产品使用便捷性的同时，提高产品在水中的溶解度和动物体内生物利用度至关重要。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足而提供一种高水溶性酒石酸泰万菌素颗粒及其制备方法，解决了石酸泰万菌素颗粒的溶解难的问题，产品溶解度高，溶解速度快，制剂工艺简单，生产成本低，且产品颗粒均匀适中，无粉尘，饮水与拌料使用方便，生物利用度高。

为达到上述目的，本发明通过以下技术方案来实现。

一种高水溶性酒石酸泰万菌素颗粒，其特征在于：它包括按质量百分比计量的酒石酸泰万菌素5-30％、水溶性淀粉15-20％、无水葡萄糖粉43-76.5％、二甲基亚砜1-2％、羟丙基甲基纤维素0.5-1％和L- 酒石酸2-4％。

进一步的，所述水溶性淀粉在常温(25℃)状态下，其在水中的溶解度大于1g/100ml。

一种高水溶性酒石酸泰万菌素颗粒的制备方法包括以下步骤：

步骤1，将二甲基亚砜在40℃水浴下热融，取酒石酸泰万菌素、水溶性淀粉、无水葡萄糖粉、二甲基亚砜、羟丙基甲基纤维素和L- 酒石酸分别过80目筛，上述各成分按配方分别称取、备用。

步骤2，将步骤1中的二甲基亚砜、羟丙基甲基纤维素、水溶性淀粉、L-酒石酸依次投入60℃的热水中，剪切搅拌溶解成混合物a。

步骤3，将步骤1中酒石酸泰万菌素、无水葡萄糖粉混合成混合物b。

步骤4，采用立式流化床造粒，以步骤2中的混合物a为粘着剂，将步骤3的混合物b投入立式流化床中，造粒。

进一步的，所述步骤1中的水溶性淀粉溶解度大于1g/100ml。

进一步的，所述步骤2中的热水质量为产品所有成分质量之和的 15％-20％。

进一步的，所述步骤4中的立式流化床造粒工艺参数为进风温度 80-90℃、出风温度45-50℃、蠕动泵的泵速：100-150ml/min。

本发明开发的高水溶性酒石酸泰万菌素颗粒将成功解决水溶性和制剂工艺两大难题，具有产品水中溶解度高，可操作性强，工业化生产前景广阔，同时可全面提升该兽药生物利用率，避免抗生素过量使用和环境污染，为饲料企业和养殖户创造效益。

附图说明

图1是本发明与市销产品24h内血药浓度变化规律图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步说明，但不局限于说明书上的内容。

一种高水溶性酒石酸泰万菌素颗粒，其各配方以及质量比为：酒石酸泰万菌素：5-30％；水溶性淀粉：15-20％；无水葡萄糖粉：43-76.5％；二甲基亚砜(DMSO)：1-2％；羟丙基甲基纤维素(HPMC)： 0.5-1％；L-酒石酸：2-4％。

其中，酒石酸泰万菌素选用宁夏泰瑞制药股份有限公司的产品，其为主成分原料。

水溶性淀粉作用为粘着剂，在不影响产品整体溶解性的同时，具有增强凝胶性，易包浆成膜，提高产品掩味效果的重要作用，对于本发明专利，水溶性淀粉要求在常温(25℃)状态下，其在水中的溶解度大于1g/100ml水即可。

二甲基亚砜(DMSO)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、L-酒石酸为助溶剂，无水葡萄糖粉为主要辅料。

制备方法包括以下步骤：

步骤1，将二甲基亚砜在40℃水浴下热融，取酒石酸泰万菌素、水溶性淀粉、无水葡萄糖粉、二甲基亚砜(DMSO)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、L-酒石酸，分别过80目筛，上述各成分按配方分别称取，备用。

步骤2，将步骤1中的二甲基亚砜(DMSO)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、水溶性淀粉、L-酒石酸依次投入60℃的热水中，热水量为产品各成分质量和的15％-20％，剪切搅拌溶解均匀，该混合物a 体系为粘着剂。

步骤3，将步骤1中酒石酸泰万菌素、无水葡萄糖粉混合均匀成混合物b。

步骤4，采用立式流化床造粒，以步骤2中的混合物a为粘着剂，将步骤3的混合物b投入立式流化床中，造粒即得。其中立式流化床的造粒工艺：进风温度为80-90℃，出风温度为45-50℃，蠕动泵泵速为：100-150ml/min。

具体实施例1：

产品配方：酒石酸泰万菌素5％，水溶性淀粉15％，无水葡萄糖粉76.5％，二甲基亚砜(DMSO)1％，羟丙基甲基纤维素(HPMC)0.5％，L-酒石酸 2％，水量为上述各成分总质量的15％，按上述制备方法制备。

具体实施例2：

产品配方：酒石酸泰万菌素:25％，水溶性淀粉20％，无水葡萄糖粉49％，二甲基亚砜(DMSO)1％，羟丙基甲基纤维素(HPMC)1％，L- 酒石酸4％，水量为上述各成分总质量的20％，按上述制备方法制备。

具体实施例3：

产品配方：酒石酸泰万菌素:20％，水溶性淀粉20％，无水葡萄糖粉55.5％，二甲基亚砜(DMSO)1％，羟丙基甲基纤维素(HPMC)0.5％， L-酒石酸3％，水量为上述各成分总质量的20％，按上述制备方法制备。

具体实施例4：

产品配方：酒石酸泰万菌素:10％，水溶性淀粉15％，无水葡萄糖粉70.5％，二甲基亚砜(DMSO)1％，羟丙基甲基纤维素(HPMC)0.5％， L-酒石酸3％，水量为上述各成分总质量的15％，按上述制备方法制备。

本发明的实施例1和实施例2产品与市售产品的水溶性对比实验：

实验器材：烧杯、玻璃棒、自来水，实施例1和实施例2中所制备高水溶酒石酸泰万菌素颗粒各100g，市销5％和25％酒石酸泰万菌素，各100g。

实验方法：(1)取干净250ml烧杯17个，分别加入100ml自来水；

(2)其中16个烧杯平均分为4组，两个实例产品组和两个市销产品组，剩余1个烧杯为对照组，不添加药物；

(3)实例产品组分别加入1.0g、2.0g、3.0g、4.0g实例 1和实例2的酒石酸泰万菌素颗粒，市销产品组分别加入1.0g、2.0g、 3.0g、4.0g市销5％和25％酒石酸泰万菌素，用玻璃棒搅拌并计时；

(4)最后观察每个烧杯产品的水溶效果，并描述现象做比较，记录结果。

结果如下表1和表2：

表1 5％酒石酸泰万菌素水溶性比较

表2 25％酒石酸泰万菌素水溶性比较

从上表的结果表明，本发明所制备的高水溶性酒石酸泰万菌素颗粒水溶速度快，溶解效果好，完全优于市销产品。

本发明所制备的酒石酸泰万菌素颗粒(实施例1)在鸡体内的药动学试验，并与市销(5％酒石酸泰万菌素)产品进行对比。

试验方法：

给药方法及采血时间：选择12只健康三黄鸡，每只鸡单剂量 20mg.kg^-1体重饮水给药，以酒石酸泰万菌素计。灌药前(0h)静脉采血约1mL作为空白对照。灌药后5、15、30min及1、2、4、6、8、10、12、24h各采血1次，每次采血约1.2mL。将其置于含肝素的离心管中，3000r/min离心10min，分离血浆，-20℃条件下保存，待测。

血清样品预处理：精确移取血浆样品0.5mL置于10mL离心管中，加1ml乙腈，漩涡3min，充分混匀，然后3000r.min^-1离心5min，吸取上清液，45℃氮气吹干，用流动相溶解，吸取25μL进样检测，检测数据如下表所示：

表3药动学检测数据：

在鸡体内的药动学试验表明,本发明所生产的酒石酸泰万菌素颗粒通过饮水给药其血药浓度峰值和峰面积明显大于市销产品，说明其相对生物利用度优于普通市销产品。

本产品主要优点：

1.产品溶解度高，溶解速度快，5％酒石酸泰万菌素可达30g/L， 25％酒石酸泰万菌素可达20g/L，拌料、饮水俱佳；

2.产品无刺激，无毒副作用，适口性良好；

3.产品通过一步造粒生产，可操作性强，工业化生产前景广阔。

4.产品流动性佳，无粉尘，药物分散均匀，在胃肠道溶出速度快，生物利用率高。

本发明制备的酒石酸泰万菌素颗粒在水中的溶解度高，适口性和稳定性良好，可全面提升该兽药生物利用率，避免抗生素过量使用和环境污染，为饲料企业和养殖户创造效益的同时，其他社会经济效益显著。

显然，本发明的上述实施方式仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无法对所有的实施方式予以穷举。凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。

Claims

1.一种高水溶性酒石酸泰万菌素颗粒，其特征在于：它包括按质量百分比计量的酒石酸泰万菌素5-30％、水溶性淀粉15-20％、无水葡萄糖粉43-76.5％、二甲基亚砜1-2％、羟丙基甲基纤维素0.5-1％和L-酒石酸2-4％；

所述的一种高水溶性酒石酸泰万菌素颗粒的制备方法包括以下步骤：

步骤1，将二甲基亚砜在40℃水浴下热融，取酒石酸泰万菌素、水溶性淀粉、无水葡萄糖粉、二甲基亚砜、羟丙基甲基纤维素和L-酒石酸分别过80目筛，上述各成分按配方分别称取、备用。

步骤4，采用立式流化床造粒，以步骤2中的混合物a为粘着剂，将步骤3的混合物b投入立式流化床中，造粒；

所述步骤4中的立式流化床造粒工艺参数为进风温度80-90℃、出风温度45-50℃、蠕动泵的泵速：100-150ml/min。

2.根据权利要求1所述的一种高水溶性酒石酸泰万菌素颗粒，其特征在于：所述水溶性淀粉在常温(25℃)状态下，其在水中的溶解度大于1g/100ml。

3.根据权利要求1所述的一种高水溶性酒石酸泰万菌素颗粒的制备方法，其特征在于：所述步骤1中的水溶性淀粉溶解度大于1g/100ml。

4.根据权利要求1所述的一种高水溶性酒石酸泰万菌素颗粒的制备方法，其特征在于：所述步骤2中的热水质量为产品所有成分质量之和的15％-20％。