CN103524448A - 恩诺沙星—糖精复合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种恩诺沙星—糖精复合物及其制备方法，属于兽药领域。其主要有下述重量份的原料制备而成：恩诺沙星35～65，糖精钠35～65，首先将糖精钠溶于水中，加入盐酸，使糖精结晶，得到纯化糖精；然后将恩诺沙星溶于乙醇溶液中，加入纯化的糖精，水浴超声，恩诺沙星与糖精反应，喷雾干燥得到恩诺沙星-糖精复合物。制得的恩诺沙星-糖精复合物不仅有效去除了恩诺沙星的苦味，而且也提高了其水中的溶解度，使得恩诺沙星的生物利用度提高，进而提高了其疗效。其生产方法与现有技术相比，省时、产率高并适合工业化生产。

Description

恩诺沙 星—糖精复合物
技术领域
本发明涉及一种氟喹诺酮类抗菌药，具体涉及一种恩诺沙星—糖精复合物及其制备方法，属于兽药领域。
背景技术
由于恩诺沙星味苦，口服用于动物治疗疾病时，导致其采食量低，药量达不到治疗要求，而且，因其极难溶于水，在胃肠道中吸收差，造成恩诺沙星的生物利用度低，疗效差。为提高恩诺沙星的疗效，国内外常通过制剂手段，将其制成不同剂型如混悬剂、纳米粒、微球等，也有加入加甜味剂、香精、苦味遮盖剂来掩盖药物苦味，但其治疗效果仍不尽人意。
阿根廷专利局公开了一种制备糖精复合物的方法（Manzo, R.H., Olivera, M.E., Roma˜nuk, C.B., Universidad Nacional de Córdoba, 2009. Procedimiento para Obtención de Sacarinatos de Antimicrobianos Fluoroquinolónicos y los Sacarinatos Obtenidos. Córdoba, Argentina. Solicitud de patente P-060105581, 18/12/06. Publicada 11/02/09, Boletín N◦ 516, p. 4. ISSN 0325-6545. Instituto Nacional de la Propiedad Industrial），该方法虽然制备工艺简单，但耗时，需要3天，而且得到的复合物为多晶型，产率低。
目前未见将恩诺沙星与糖精复合制备成恩诺沙星—糖精复合物的相关报道。
发明内容
本发明目的在于提供一种动物食量高、口感好、生物利用度高的恩诺沙星—糖精复合物。
本发明恩诺沙星—糖精复合物由下述重量份的原料制成：
恩诺沙星 35～65，
糖精钠 35～65，
（1）加热，将糖精钠溶于水中，加入酸化剂，调节pH至5-6，降温至使糖精结晶，过滤得到纯化糖精；
（2）将恩诺沙星溶于增溶剂溶液中，加入纯化的糖精，水浴超声，恩诺沙星与糖精反应，干燥得到恩诺沙星-糖精复合物。
所述步骤（2）中所采用的干燥方法为45℃~55℃加热干燥或冷冻干燥或喷雾干燥或减压干燥中的一种。
本发明所述酸化剂为盐酸或醋酸或甲磺酸或乳酸或枸橼酸中的一种；所述增溶剂为甲醇或乙醇或乙腈中的一种。
本发明制得的恩诺沙星—糖精复合物可以与药用辅料或载体充分混合制成药剂学上可接受的任意剂型。
本发明创新点及优点在于：通过将恩诺沙星与糖精反应，生成一种新的恩诺沙星—糖精复合物，不仅有效去除了恩诺沙星的苦味，而且也提高了其水中的溶解度，使得恩诺沙星的生物利用度提高，进而提高了其疗效。其生产方法与现有技术相比，省时、产率高并适合工业化生产。
附图说明
图1为糖精红外光谱图；
图2为恩诺沙星红外光谱图；
图3为本发明实施例4制得恩诺沙星-糖精复合物红外光谱图；
图4为采用差示扫描热量法得到的糖精差示扫描热量图；
图5为采用差示扫描热量法得到的恩诺沙星差示扫描热量图；
图6为采用差示扫描热量法得到的本发明实施例4制得的恩诺沙星-糖精复合物差示扫描热量图；
图7为糖精X射线衍射图；
图8为恩诺沙星X射线衍射图；
图9为本发明实施例4制得的恩诺沙星—糖精复合物X射线衍射图；
图10为餐食量试验效果图，图中a本发明实施例4制得的恩诺沙星-糖精复合物；b.恩诺沙星。
具体实施方式
以下通过实施例详细说明本发明，但本发明并不限于下列实施例包含的内容。
实施例 1
将65份糖精钠溶于60℃水中，加入适量甲磺酸，调节pH至5.0，降低温度至20℃使糖精结晶，过滤得到纯化糖精；（2）35份恩诺沙星溶于质量百分比30%乙醇溶液中，加入纯化的糖精，35℃水浴超声，恩诺沙星与糖精反应24h，喷雾干燥得到恩诺沙星-糖精复合物。
实施例 2
将55份糖精钠溶于55℃水中，加入适量乳酸，调节pH至6.0，降低温度至20℃使糖精结晶，过滤得到纯化糖精；（2）45份恩诺沙星溶于质量百分比70%甲醇溶液中，加入纯化的糖精，35℃水浴超声，恩诺沙星与糖精反应24h，喷雾干燥得到恩诺沙星-糖精复合物。
实施例 3
将45份糖精钠溶于60℃水中，加入适量枸橼酸，调节pH至5.0，降低温度至20℃使糖精结晶，过滤得到纯化糖精；（2）55份恩诺沙星溶于质量百分比30%乙腈溶液中，加入纯化的糖精，40℃水浴超声，恩诺沙星与糖精反应24h，喷雾干燥得到恩诺沙星-糖精复合物。
实施例 4
将50份糖精钠溶于60℃水中，加入适量盐酸，调节pH至5.0，降低温度至20℃使糖精结晶，过滤得到纯化糖精；（2）50份恩诺沙星溶于质量百分比50%乙醇溶液中，加入纯化的糖精，40℃水浴超声，恩诺沙星与糖精反应24h，喷雾干燥得到恩诺沙星-糖精复合物。
实施例 5
将35份糖精钠溶于60℃水中，加入适量醋酸，调节pH至6.0，降低温度至20℃使糖精结晶，过滤得到纯化糖精；（2）65份恩诺沙星溶于质量百分比50%乙醇溶液中，加入纯化的糖精，35℃水浴超声，恩诺沙星与糖精反应24h，喷雾干燥得到恩诺沙星-糖精复合物。
以实例4得到的恩诺沙星—糖精复合物为例，对其做质量检测和应用试验：
1. 本发明制得的恩诺沙星—糖精复合物的红外光谱试验
红外光谱图见附图1-3，由图可知，3300 cm-1~3600 cm-1的峰 (羧基上的 O—H的伸缩振动[7])变强、谱带变窄，恩诺沙星在1630cm-1处的峰( 4-吡啶酮的羰基伸缩振动[8])明显减弱，糖精中的νas(SO2)在1336cm-1处特征峰消失，说明糖精和恩诺沙星发生了反应，使特征结构消失，对应图谱发生改变。
2. 本发明制得的恩诺沙星—糖精复合物的差示扫描量热分析
差示扫描量热分析见图4-6，由图可知，恩诺沙星的熔点为226.59℃，糖精的熔点为229.77℃，恩诺沙星-糖精复合物的熔点为221.00℃。明显可以看出生成物的熔点发生了变化，与糖精和恩诺沙星不同，但是同时熔点降低了，这也进一步证明了反应的发生。
3. 本发明制得的恩诺沙星—糖精复合物的X-射线衍射鉴定试验
X-射线衍射鉴定试验结果见图7-9，由图可以看出糖精在2-Theta°（衍射角）=19.090，d（晶面间距）=4.64532； 2-Theta°=25.072，d=3.54894处有比较强的峰，而在其他两种物质中都比较弱。恩诺沙星-糖精复合物在2-Theta°=4.379，d=20.16393处峰很强，而其他两种物质中都没有，这表明可能有新的结构生成。恩诺沙星在2-Theta°=9.767，d=9.04849处峰比较强，其他两者都比较弱；2-Theta°=7.214，d=12.24347处峰相对也比较强，而其他两者没有。可以看出有一种不同于恩诺沙星和糖精的新物质的生成，证明了反应的发生。
4. 本发明制得的恩诺沙星—糖精复合物的溶解度
恩诺沙星在水中（25℃，pH 6.80）的溶解度为196.23mg/L，本发明恩诺沙星-糖精复合物在水中（25℃，pH 6.80）溶解度为2623.78mg/L，提高了13.37倍。
5. 本发明制得的恩诺沙星—糖精复合物的抑菌试验
表1、2中显示的是抑菌圈的大小，从表1、2中可以看出在每个浓度下本发明实施例4制得的复合物的抑菌作用都强于恩诺沙星本身，表明所制备的复合物不仅没有降低恩诺沙星的抑菌作用，反而在一定程度上有了提高。
表1 大肠杆菌抑菌结果(mm，
Figure 192425DEST_PATH_IMAGE001
±SD)
Figure 171882DEST_PATH_IMAGE003
表2 金黄色葡萄球菌抑菌结果(mm，
Figure 951619DEST_PATH_IMAGE001
±SD)
Figure 346829DEST_PATH_IMAGE004
6、本发明制得的恩诺沙星—糖精复合物的餐食量试验
为了证明本发明制得的恩诺沙星-糖精复合物掩盖了药物的苦味，提高了动物的适口性，进行了该试验（图10）。从图中可以看出，掺有本发明实施例4制得的恩诺沙星-糖精复合物的鼠粮的餐食量明显高于掺有恩诺沙星的鼠粮，并且同等量的鼠粮掺有实施例4复合物的在70小时已经吃完，而掺有恩诺沙星的鼠粮在将近90个小时才吃完，说明一定程度上掩盖了药物的苦味，提高了动物的餐食量。
7 疗效实验数据对比
为比较本发明恩诺沙星-糖精复合物和恩诺沙星原粉普通制剂的疗效，进行了以下靶动物疗效试验。
7.1试验材料与方法
7.1.1 药品
本发明恩诺沙星-糖精复合物（恩诺沙星含量为50%）和恩诺沙星原粉普通制剂（对照药物，恩诺沙星含量99.2%），恩诺沙星原粉普通制剂购于郑州福瑞康化工产品有限公司。
7.1.2 菌种
O78鸡大肠杆菌标准菌株源自中国兽药监察所，使用前将保存的菌种先接种在琼脂平板上，培养24 h后，挑选典型菌落于LB肉汤中，37℃培养18 h，含菌量约为5×109个/mL。
7.1.3 试验动物及分组
选用8日龄健康雏鸡180羽，雌雄各半，随机分为6组，每组30羽，笼养，按常规饲喂全价饲料，自由采食及饮水，不用任何药物或疫苗免疫。分组情况见表3。
表3 试验用鸡分组及给药情况
组别 名称 数量（只） 平均初重（g/只） 用法及用量
1组 本发明恩诺沙星-糖精复合物（实施例4）高剂量组 30 94.88±10.93 感染，75mg/L混饮，连用5d
2组 本发明恩诺沙星-糖精复合物（实施例4）中剂量组 30 97.26±11.46 感染，50mg/L混饮，连用5d
3组 本发明恩诺沙星-糖精复合物（实施例4）低剂量组 30 96.10±9.70 感染，25mg/L混饮，连用5d
4组 恩诺沙星对照组 30 96.31±12.84 感染，25mg/L混饮，连用5d
5组 感染对照组 30 97.52±14.19 感染，不治疗
6组 健康对照组 30 96.37±11.84 不感染，不治疗
7.1.4 人工诱发雏鸡大肠杆菌病
各试验组每只鸡分别按每100 g体重胸肌注射鸡大肠杆菌菌液0. 25ml，健康对照组灌服无菌生理盐水0.25 mL。在接种前和接种后观察鸡的临床症状，对死鸡进行剖检，取肝作细菌分离培养及鉴定，以确定是否成功诱发疾病。
7.1.5 试验性药物治疗
感染鸡在接种鸡大肠杆菌 8 h左右开始出现临床症状，此时按表3对各组鸡进行治疗。
7.1.6 疗效评价指标
7.1.6.1 临床观察 试验期间，观察试验鸡的临床表现，如精神状态、食欲、粪便等，并详细记录，观察期为感染后15 d。
7.1.6.2 死亡率 凡在实验期间，出现鸡大肠杆菌病的典型症状并死亡，尸体剖检有典型的特征性病变，并从肝中分离培养出鸡大肠杆菌者，判为感染死亡，根据死亡鸡数计算各组的死亡率。
7.1.6.3 治愈率 凡在实验期间，经饮水给药后精神状态、食欲恢复正常，不再出现绿白色稀粪等临床症状均属治愈。根据治愈鸡占整组试验鸡的比例计算治愈率。
7.1.6.4 增重 根据试验开始时及结束时每只鸡的体重，计算每只鸡的增重量，然后据此计算每组试验的平均增重。相对增重率是按各用药治疗组与健康对照组的增重之比计算，其中健康对照组设为100%。
7.1.7数据分析
利用SPSS统计软件进行显著性检验，平均增重采用单因素ANOVA 分析。
7.2 结果
7.2.1 临床观察
各感染组在感染鸡大肠杆菌8 h后，开始出现临床症状，具体表现为：精神沉郁，行动缓慢，食欲下降等。在开始给药后，观察到1、2、3、4用药组能迅速缓解临床症状，尤以第1组表现明显。一般在给药3-5d后，多数鸡基本恢复正常。第5组感染不治疗组症状逐渐加重，表现为闭眼昏睡，少食或不食，部分鸡开始拉绿白色稀粪等，12 h后鸡开始出现死亡；健康对照组在试验期间精神状态、食欲、粪便均正常。
7.2.2 死亡率及治愈率
各组的死亡率及治愈率见表4。从表4可知，本发明恩诺沙星-糖精复合物（实施例4）高剂量组和中剂量组死亡1只，而相同剂量的恩诺沙星死亡5只。恩诺沙星-糖精复合物高、中、低剂量组及恩诺沙星对照组治愈率（97%、97%、87%、83%）均明显好于感染对照组（43%）。
7.2.3 增重
在增重上，恩诺沙星-糖精复合物的高、中、低剂量组均极显著高于感染治疗组（P＜0.01），且高、中剂量组极显著高于恩诺沙星对照组（P＜0.01），即同等给药剂量下，恩诺沙星-糖精复合物增重效果好于恩诺沙星。由表4看出，所有用药组鸡的相对增重率都高于感染对照组。其中，使用恩诺沙星-糖精复合物的高、中剂量组增重效果明显，在90%以上。
表 4 恩诺沙星-糖精复合物对人工诱发鸡大肠杆菌病的疗效
Figure 223518DEST_PATH_IMAGE005
注：同列内大写字母相同差异不显著(P>0.05)，大写字母不相同两组间差异显著(P<0.05)，大、小写字母均不同差异极显著(P<0.01)。
以上结果提示：恩诺沙星-糖精复合物(高、中、低)及单用恩诺沙星均对鸡大肠杆菌有很好的治疗作用，但从临床观察、死亡率、增重率等来看，恩诺沙星-糖精复合物效果要优于单用恩诺沙星。表明恩诺沙星与糖精形成新的复合物后，遮盖了恩诺沙星的苦味，且提高了其溶解度，使其吸收更好，因而临床综合疗效提高。

Claims (2)

1.恩诺沙星—糖精复合物，其特征在于，由下述重量份的原料通过如下方法制备而成：
恩诺沙星 35～65，
糖精钠 35～65，
（1）加热，将糖精钠溶于水中，加入酸化剂，调节pH至5-6，降温使糖精结晶，过滤得到纯化糖精；
（2）将恩诺沙星溶于增溶剂溶液中，加入纯化的糖精，水浴超声，恩诺沙星与糖精反应，干燥得到恩诺沙星-糖精复合物；
所述的酸化剂为盐酸或醋酸或甲磺酸或乳酸或枸橼酸中的一种；所述的增溶剂为甲醇或乙醇或乙腈或丙酮中的一种。
2.一种如权利要求1所述的恩诺沙星—糖精复合物，其特征在于：将恩诺沙星—糖精复合物与药用辅料或载体充分混合制成药剂学上可接受的任意剂型。
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