CN111529499A - 一种兽用恩诺沙星风味片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于兽药制剂制备领域，涉及一种兽用恩诺沙星风味片剂及其制备方法。采用联合固体分散体和湿法制粒压片技术生产。按W/W计：恩诺沙星2.5～15.0％，固体分散体材料5.0～60.0％，粘合剂1.0～5.0％，稀释剂20.0～35.0％，矫味剂10.0％～30.0％和润滑剂0.2％～2.0％。利用固体分散体掩味,可提高药物溶解性和湿法制粒压片的缺陷，克服了恩诺沙星在肠道偏中性环境溶解度小和片剂溶出缓慢的不足，有效改善猪对恩诺沙星的适口性，避免因恩诺沙星的苦味而出现拒食的现象。相较预混剂和颗粒剂给药更加精准。本发明的片剂可防治宠物细菌性肠炎、支原体肺炎和猪沙门氏菌病及增生性肠炎等消化道疾病。
Description
技术领域
本发明属于兽药制剂制备技术领域，具体涉及一种兽用恩诺沙星风味片剂及其制备方法。
背景技术
恩诺沙星作为动物专用的新型氟喹诺酮类药物，因其对多种单胃动物的口服生物利用度高，体内分布广泛，消除半衰期长等优点在兽医临床被广泛用于克雷伯菌、大肠杆菌、副猪嗜血杆菌、沙门氏菌、支原体、衣原体、多杀性巴氏杆菌、溶血性巴氏杆菌、金黄色葡萄球菌等菌引起感染的治疗。目前，国内上市的恩诺沙星剂型有恩诺沙星可溶性粉、恩诺沙星粉、恩诺沙星混悬液、恩诺沙星片、恩诺沙星注射液。其中恩诺沙星可溶性粉、恩诺沙星混悬液只供畜禽用，恩诺沙星粉仅供水产用、恩诺沙星片供宠物和禽使用。因恩诺沙星苦味极大，口服易被味觉敏感的动物拒食，目前对猪只有恩诺沙星注射液。而在规模化养殖的今天，口服给药无疑是临床最受欢迎的给药方式。同时，恩诺沙星见光也易降解。这无疑严重制约了恩诺沙星在动物疾病防治方面的应用，也加大了运输和生产中人力物力的投入。虽然有很多关于恩诺沙星掩味剂型的报道，但是其实用性均不是很令人满意。如发明专利公开号CN 103239422中制备无味恩诺沙星需要冷冻干燥，该工艺成本高昂，并不适合兽药的大规模生产。发明专利公开号CN107412189A中提到用环糊精包合的技术和包衣技术来制备掩味的恩诺沙星可溶性粉，其工艺中需要采用离心的方法来分离包合物，这在兽药的大规模生产中无疑是难以实现的。此外，虽然有专利提出其可制备出适口性好的恩诺沙星的剂型，但因缺乏动物采食试验，其实际效果难以定论(发明专利公开号CN 102319181，发明专利公开号CN 104473879，发明专利公开号CN 110613698A)。在此前的研究中，申请人及其团队成功研制出一种恩诺沙星掩味缓释颗粒，与市售的可溶性粉相比，其相对口服生物利用度高达263.9％(发明专利公开号CN109394727A)。这种体内动力学无疑更有利于肺部及全身感染的治疗。而肠道细菌性疾病在猪的养殖中仍是较为常见，如沙门氏菌、胞内劳森菌、大肠杆菌所致的肠道感染仍给猪养殖业带来了巨大的经济损失。据报道，恩诺沙星对沙门氏菌、胞内劳森菌、大肠杆菌均具有较好的抗菌活性，而且治疗肠道感染口服无疑时最优的给药途径。因此，研发出一种在肠道中药物浓度高的、针对猪常见肠道病原菌感染的恩诺沙星口服剂型是十分必要的。
固体分散体是指药物以晶体或者无序的状态溶解或者分散于载体材料中。其在提高药物溶解性，实现药物缓、控释以及掩盖药物的不良气味，增加药物适口性和提高药物稳定性等方面有显著优势。同时，常用的将药物与载体材料制成固体分散体的方法包括热熔法和溶剂挥发法，其操作简单、易于掌握。而且随着流化床及喷雾干燥装置在药厂的普及，一步获得药物的固体分散体粉末已成为可能，这就有利于进一步的制剂处理(如制粒、压片、包衣和胶囊填充等)。该方法操作简单、易于工业化生产的固体分散体在改善兽药的性质及体内动力学方面极具应用前景。
本发明以棕榈酸十六醇酯、聚乙二醇6000、硬脂酸、山萮酸中的一种或其组合为固体分散体材料，以羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、羟甲基纤维素中的一种或其组合为粘合剂，以糊精、糖粉、淀粉、硫酸钙、微晶纤维素中的一种或其组合为稀释剂，以蔗糖、糖精、氯化钠、苹果酸、麦芽糖中的一种或其组合为矫味剂，以滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸钙中的一种或其组合为润滑剂。利用热熔法制得恩诺沙星固体分散体，将恩诺沙星固体分散体粉碎得到粉末后，再将稀释剂、矫味剂和粘合剂与固体分散体粉末混合经湿法制粒制得压片用颗粒，将所得颗粒压片后制得一种兽用恩诺沙星风味片剂。本发明巧妙结合了固体分散体技术和传统的湿法制粒压片两种技术的优点，不仅显著改善了恩诺沙星的适口性，制备出了可用于动物口服给药的恩诺沙星新型风味片剂，而且显著提高了恩诺沙星在模拟肠液(pH＝6.8)中的溶解度，使得所制的恩诺沙星风味片在肠道中可快速溶出，保证了其在肠内容物中浓度可快速达到抑菌浓度以上，这无疑将有助于恩诺沙星在临床中对动物肠道细菌性感染的防治。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有良好顺应性和适口性的，在动物肠道溶出度高的兽用恩诺沙星风味片剂及其制备方法。本发明以药物在固体分散体载体材料中的溶解度为指标(例如加热条件：100℃，30min)，对固体分散体载体材料的种类进行了筛选。采用差示量热扫描和X射线的方法，对恩诺沙星与所选辅料的相容性进行了考察，确保了组方的合理性。本发明采用单因素方法，以猪的日采食量和在模拟肠液中的最大溶解度为指标对载体材料的用量进行了筛选，本发明以片剂的密度为指标对矫味剂的用量进行了筛选，以压片时进料是否流畅对润滑剂的用量进行了筛选，以片子成形情况对上冲压力进行的筛选。成功研制出一种配方合理，工艺简单，质量安全的兽用恩诺沙星风味片剂。该制剂的崩解时限，片重差异，干燥失重，体外溶出度等技术指标均符合《中国兽药典》对片剂的相关规定。本发明的兽用恩诺沙星风味片剂在高温、高湿、强光照条件下10d降解不超过3％，其适口性良好，可用于猪的口服给药。本发明提供的一种适口性好、溶出快的兽用恩诺沙星风味片剂，显著减小了恩诺沙星的苦味，提高动物对恩诺沙星的顺应性以及恩诺沙星在猪肠道偏中性环境中的溶出速度，将有利于恩诺沙星在临床中对动物肠道细菌性感染的治疗。
本发明的技术方案：
本发明以棕榈酸十六醇酯、聚乙二醇6000、硬脂酸、山萮酸中的一种或其组合为固体分散体载体材料；以羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、羟甲基纤维素中的一种或其组合为粘合剂；以糊精、糖粉、淀粉、硫酸钙、微晶纤维素中的一种或其组合为稀释剂；以蔗糖、糖精、氯化钠、苹果酸、麦芽糖中的一种或其组合为矫味剂；以滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸钙中的一种或其组合为润滑剂。利用热熔冷却固化法先制得恩诺沙星固体分散体，再往制得的恩诺沙星固体分散体粉末中加入稀释剂、矫味剂、粘合剂，经湿法制粒制得用于压片颗粒，将润滑剂与压片颗粒混合均匀后由压片机压片制得恩诺沙星风味片剂。本发明创新性地利用固体分散体技术掩味，可提高药物溶解性和湿法制粒压片技术利于工业生产的优点，本发明既克服了恩诺沙星在肠道偏中性环境溶解度小和片剂溶出缓慢的缺陷，又能有效改善恩诺沙星对猪等动物的适口性，避免因临床使用因恩诺沙星的苦味而出现拒食的现象，所研发的片剂还有给药精准的优点。
具体地，本发明详细的技术方案为：
发明人提供了一种兽用恩诺沙星风味片剂，通过药物固体分散体技术和湿法制粒压片相结合的方法制得成品；其中所述片剂中的成分按质量/质量计混合后构成的制剂组成为：
(1)恩诺沙星2.5～15.0％；
(2)固体分散体材料5.0～60.0％；
(3)粘合剂1.0～5.0％；
(4)稀释剂20.0～35.0％；
(4)矫味剂10.0％～30.0％；
(5)润滑剂0.2％～2.0％；
其中：
所述的固体分散体材料选自棕榈酸十六醇酯、聚乙二醇6000、硬脂酸和山萮酸中的一种或其组合；
所述的粘合剂选自羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆和羟甲基纤维素中的一种或其组合；
所述的稀释剂选自糊精、糖粉、淀粉、硫酸钙和微晶纤维素中的一种或其组合；
所述的矫味剂选自蔗糖、糖精、氯化钠、苹果酸和麦芽糖中的一种或其组合；
所述的润滑剂选自滑石粉、微粉硅胶和硬脂酸钙中的一种或其组合。
按以下步骤制备：
1)按配方量将所述的固体分散体材料加热溶化后加入配方量的恩诺沙星，搅拌使恩诺沙星溶于固体分散体材料中，得到溶液1；
2)将溶液1倾倒在冷的不锈钢板上，冷却固化30min，得到恩诺沙星固体分散体；用小型粉碎机将恩诺沙星固体分散体粉碎，得到粒径为200μm-800μm的恩诺沙星固体分散体粉末；
3)按配方量将矫味剂和稀释剂加入步骤2)所得的固体分散体粉末中混合均匀后，加入配方量的粘合剂，不断搅拌，制成合适的软材；
4)用摇摆制粒机将步骤3)中的软材通过1mm孔径的筛网制成0.2-2.0mm大小的颗粒；
5)将步骤4)制备的颗粒于40℃条件下干燥24h后，称取配方量的润滑剂与之混合均匀，将混合物加入到压片机的进料斗中进行压片，即制得兽用恩诺沙星风味片剂。
作为优选方案之一，申请人提供了一种的兽用恩诺沙星风味片剂，通过药物固体分散体技术和湿法制粒压片相结合方法制得成品；所述兽用恩诺沙星风味片剂中的成分按质量/质量计混合后构成的制剂组成为：
(1)恩诺沙星3.0～12.0％；
(2)固体分散体材料20.0～55.0％；
(3)粘合剂2.0～5.0％；
(4)稀释剂25.0～35.0％；
(5)矫味剂15.0％～30.0％；
(6)润滑剂0.4％～2.0％；
其中：
所述的固体分散体材料选自棕榈酸十六醇酯、硬脂酸和山萮酸中的一种或其组合；
所述的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆和羟甲基纤维素中的一种或其组合；
所述的稀释剂选自糊精、淀粉、硫酸钙和微晶纤维素中的一种或其组合；
所述的矫味剂选自蔗糖、氯化钠和苹果酸中的一种或其组合；
所述的润滑剂选自滑石粉和微粉硅胶中的一种或其组合；
按以下步骤制备：
1)按配方量将所述固体分散体材料加热溶化后加入配方量的恩诺沙星，搅拌使恩诺沙星溶于固体分散体材料中，得到溶液1；
2)将溶液1倾倒在冷的不锈钢板上，冷却固化30min，得到恩诺沙星固体分散体；再用小型粉碎机将恩诺沙星固体分散体粉碎，得到200μm-600μm的恩诺沙星固体分散体粉末；
3)按配方量将矫味剂和稀释剂加入步骤2)所得的固体分散体粉末中混合均匀后，加入配方量的粘合剂，不断搅拌，制成合适的软材；
4)用摇摆制粒机将步骤3)中所得的软材通过0.5mm孔径的筛网制成0.2-1mm大小的颗粒；
5)将步骤4)制备的颗粒于40℃条件下干燥24h后，称取配方量的润滑剂与之混合均匀，将混合物加入到压片机的进料斗中进行压片(压力为15kn)，即制得兽用恩诺沙星风味片剂。
本发明最佳实施方案为：
一种的兽用恩诺沙星风味片剂，通过药物固体分散体技术和湿法制粒压片相结合方法制得。片剂中的成分按质量/质量计混合后构成的制剂组成为：
(1)恩诺沙星5.0％；
(2)固体分散体材料50.0％；
(3)粘合剂3.0％；
(4)稀释剂21.0％；
(5)矫味剂20.0％；
(6)润滑剂1.0％；
其中：
所述固体分散体材料选自棕榈酸十六醇酯、或山萮酸中的一种；
所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮或羟甲基纤维素中的一种；
所述稀释剂选自糊精或微晶纤维素中的一种；
所述矫味剂选自氯化钠或苹果酸中的一种；
所述润滑剂选自滑石粉或微粉硅胶中的一种；
按以下步骤制备：
1)按配方量将所述固体分散体材料加热溶化后加入配方量的恩诺沙星，搅拌使恩诺沙星溶于固体分散体材料中，得到溶液1；
2)将溶液1倾倒在冷的不锈钢板上，冷却固化30min，得到恩诺沙星固体分散体；用小型粉碎机将恩诺沙星固体分散体粉碎，得到200μm-600μm的恩诺沙星固体分散体粉末；
3)取配方量的矫味剂和稀释剂加入步骤2)所得的固体分散体粉末中混合均匀后，加入配方量的粘合剂，不断搅拌，制成合适的软材；
4)用摇摆制粒机将步骤3)中的软材通过0.5mm孔径的筛网制成0.2-1.0mm大小的颗粒；
5)将步骤4)制备的颗粒于40℃条件下干燥24h后，称取配方量的润滑剂与之混合均匀，将混合物加入到压片机的进料斗中进行压片(压力为15kn)，即制得兽用恩诺沙星风味片剂。
本发明的风味片剂眼观为白色，有光泽；单个片剂重为190-205mg，单个片剂厚度为3mm，单个片剂在纯水中崩解时间小于15min。
本发明的风味片剂5片至于于38.5℃，75r/min的溶出条件下，在1000mL pH＝2.0模拟胃液中15min的溶出大于85％，在1000mL pH＝6.8模拟肠液液中30min溶出。
本发明提供了一种兽用恩诺沙星风味片剂的制备方法，所述制备方法中的片剂是通过如下步骤制备得到，该片剂中的成分按质量/质量计混合后构成的制剂组成如下：
(1)恩诺沙星2.5～15.0％；
(2)固体分散体材料5.0～60.0％；
(3)粘合剂1.0～5.0％；
(4)稀释剂20.0～35.0％；
(5)矫味剂10.0％～30.0％；
(6)润滑剂0.2％～2.0％；
其中：
所述的固体分散体材料选自棕榈酸十六醇酯、聚乙二醇6000、硬脂酸和山萮酸中的一种或其组合；
所述的粘合剂选自羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆和羟甲基纤维素中的一种或其组合；
所述的稀释剂选自糊精、糖粉、淀粉、硫酸钙和晶纤维素中的一种或其组合；
所述的矫味剂选自蔗糖、糖精、氯化钠、苹果酸和麦芽糖中的一种或其组合；
所述的润滑剂选自滑石粉、微粉硅胶和硬脂酸钙中的一种或其组合；
按以下步骤制备：
1)按配方量将所述固体分散体材料加热溶化后加入配方量的恩诺沙星，搅拌使恩诺沙星溶于固体分散体材料中，得到溶液1；
2)将溶液1倾倒在冷的不锈钢板上，冷却固化30min，得到恩诺沙星固体分散体；进一步用粉碎机将恩诺沙星固体分散体粉碎，得到粒径为200μm-800μm的恩诺沙星固体分散体粉末；
3)取配方量的矫味剂和稀释剂加入步骤2)所得固体分散体粉末中混合均匀后，加入配方量的粘合剂，不断搅拌，制成合适的软材；
4)用摇摆制粒机将步骤3)中的软材通过1mm孔径的筛网制成0.2-2mm大小的颗粒；
5)将步骤4)所得颗粒于40℃条件下干燥24h后，称取配方量的润滑剂与之混合均匀，将混合物加入到压片机中进行压片，压力为15kn，即制得兽用恩诺沙星风味片剂。
作为优选技术方案，本发明制备方法中的片剂的成分按质量/质量计混合后构成的制剂组成如下：
(1)恩诺沙星3.0～12.0％；
(2)固体分散体材料20.0～55.0％；
(3)粘合剂2.0～5.0％；
(4)稀释剂25.0～35.0％；
(5)矫味剂15.0％～30.0％；
(6)润滑剂0.4％～2.0％；
其中：
所述的固体分散体材料选自棕榈酸十六醇酯、硬脂酸和山萮酸中的一种或其组合；
所述的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆和羟甲基纤维素中的一种或其组合；
所述的稀释剂选自糊精、淀粉、硫酸钙和微晶纤维素中的一种或其组合；
所述的矫味剂选自蔗糖、氯化钠和苹果酸中的一种或其组合；
所述的润滑剂选自滑石粉和微粉硅胶中的一种或其组合；
按以下步骤制备：
1)按配方量将固体分散体材料加热溶化后加入配方量的恩诺沙星，搅拌使恩诺沙星溶于固体分散体材料中，得到溶液1；
2)将溶液1倾倒在冷的不锈钢板上，冷却固化30min，得到恩诺沙星固体分散体；用粉碎机将所得恩诺沙星固体分散体粉碎，得到粒径为200μm-600μm的恩诺沙星固体分散体粉末；
3)按配方量将矫味剂和稀释剂加入步骤2)所得的固体分散体粉末中混合均匀后，加入配方量的粘合剂，不断搅拌，制成合适的软材；
4)用摇摆制粒机将步骤3)中的软材通过0.5mm孔径的筛网制成0.2-1mm大小的颗粒；
5)将步骤(4)所得的颗粒于40℃条件下干燥24h后，称取配方量的润滑剂与之混合均匀，将混合物加入到压片机中进行压片，压力为15kn，即制得兽用恩诺沙星风味片剂。
本发明制备方案中最佳技术方案，所述制备方法中的片剂的成分按质量/质量计混合后构成的制剂组成如下：
(1)恩诺沙星5.0％；
(2)固体分散体材料50.0％；
(3)粘合剂3.0％；
(4)稀释剂21.0％；
(5)矫味剂20.0％；
(6)润滑剂1.0％；
其中：
所述的固体分散体材料选自棕榈酸十六醇酯和山萮酸中的一种；
所述的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮和羟甲基纤维素中的一种；
所述的稀释剂选自糊精和微晶纤维素中的一种；
所述的矫味剂选自氯化钠和苹果酸中的一种；
所述的润滑剂选自滑石粉和微粉硅胶中的一种；
按以下步骤制备：
1)按配方量将所述固体分散体材料加热溶化后加入配方量的恩诺沙星，搅拌使恩诺沙星溶于固体分散体材料中，得到溶液1；
2)将溶液1倾倒在冷的不锈钢板上，冷却固化30min，得到恩诺沙星固体分散体；用粉碎机将恩诺沙星固体分散体粉碎，得到粒径为200μm-600μm的恩诺沙星固体分散体粉末；
3)取配方量的矫味剂和稀释剂加入步骤2)所得的固体分散体粉末中混合均匀后，加入配方量的粘合剂，不断搅拌，制成合适的软材；
4)用摇摆制粒机将步骤3)中的软材通过0.5mm孔径的筛网制成0.2-1mm大小的颗粒；
5)将步骤4)所得的颗粒于40℃条件下干燥24h后，称取配方量的润滑剂与之混合均匀，将混合物加入到压片机中进行压片，压力为15kn，即得恩诺沙星风味片剂。
本发明的有益效果如下：
本发明制备的兽用恩诺沙星风味片剂，创新性地结合了固体分散体技术和湿法制粒压片技术，具有良好的适口性和快速的肠道溶出性能的同时，能够实现比颗粒剂、预混剂更加精准的给药，在保证药效的同时也避免了药物的浪费。
本发明所制备的恩诺沙星风味片剂一方面解决了因恩诺沙星苦味大，对猪不能口服给药的问题，另一方面克服了颗粒剂、预混剂混饲料给药时的药物摄入不足的缺陷。同时，该剂型联合了固体分散体技术和湿法制粒压片技术，结合了无定型药物固体分散体溶解度大、溶出快和稳定性好的优点，从而提高了恩诺沙星在动物肠道偏中性环境中的溶出速度，克服了固体制剂溶出限速的不足，使得浓度依赖型药物恩诺沙星在肠内容物中浓度可迅速到达抑菌浓度以上。而且克服了颗粒剂、预混剂因混饲料给药时药物摄入不足、给药不集中的缺点。此外，本发明片剂制备工艺所采用熔融法和湿法制粒压片法对仪器设备和人员素质要求低，有利于工业上的大规模生产，其市场前景广阔，可口服，可用于防治宠物的细菌性肠炎、支原体肺炎和猪(单栏饲养)的沙门氏菌病以及猪增生性肠炎等消化道疾病。
附图说明
图1：实施例1～5中一种兽用恩诺沙星风味片剂原辅料相容性考核DSC图。
图2：实施例1～5中一种兽用恩诺沙星风味片剂原辅料相容性考核XRD图。
图3：实施例1～5中一种兽用恩诺沙星风味片剂在模拟胃液和模拟肠液中的累积释放曲线图。
具体实施方式
实施例1兽用恩诺沙星风味片剂中固体分散体载体材料的筛选
称取2.4g如表1中所述固体分散体材料于100℃溶化后，在持续搅拌的条件下少量多次的加入已知质量的恩诺沙星粉末，加入后搅拌30min，直到载体材料溶液不能再溶解更多的恩诺沙星(及达到饱和状态)，记下此时加入的恩诺沙星的质量，计算恩诺沙星在固体分散体材料中的最大溶解度。恩诺沙星在所选固体分散体载体材料中的最大溶解度(100℃，30min)见表1。为保证制得的恩诺沙星风味片剂的稳定性和产品高的药物含量，选择棕榈酸十六醇酯为组方中的固体分散体材料。
表1恩诺沙星在载体材料中的溶解性
实施例2兽用恩诺沙星风味片剂用于压片颗粒的制备工艺优化
本发明的兽用恩诺沙星风味片剂中用于压片颗粒的一种组方(见表2)。
表2压片颗粒的组方
按以下步骤制备：
1)将40g棕榈酸十六醇酯加热溶解后加入7g的恩诺沙星，搅拌使恩诺沙星溶于熔融的棕榈酸十六醇酯中，得到溶液1；
2)将溶液1倾倒在冷的不锈钢板上，冷却固化30min得到恩诺沙星固体分散体，用粉碎机将所得的固体分散体粉碎，得到粒径为200μm-800μm的恩诺沙星固体分散体粉末；
3)称取30g的微晶纤维素和20g的苹果酸与步骤2)中粉末混合均匀后，将提前配置好的10％(3g→30mL)的羧甲基纤维素钠溶液加入上述混合物中，不断搅拌，制得合适软材。
4)将步骤3)中的软材平均分成两份，用摇摆制粒机分别制得0.5mm和1mm孔径的筛网制成0.2-2mm的颗粒，于40℃干燥24h后考察颗粒的流动性。
为考察所制得颗粒的流动性，将两批颗粒分别加入压片机进料斗内，进行50次压片，记录压片机模具中物料填充不足的次数。结果显示0.5mm筛网制得的颗粒填充不足次数为3次(3/50)，1mm筛网制得颗粒压片时模具内粉末填充量不足次数为8次(8/50)。1mm筛网制得颗粒填充不足次数明显多于0.5mm筛网制得的颗粒。表明1mm筛网制得颗粒流动性较差，遂工艺上选择0.5mm筛网进行制粒。
实施例3兽用恩诺沙星风味片剂的组方1的筛选
本发明的兽用恩诺沙星风味片剂的组方1的设计见表3。
表3兽用恩诺沙星风味片剂的组方1
按以下步骤制备：
1)将40g榈酸十六醇酯加热溶化后加入5g的恩诺沙星，搅拌使恩诺沙星完全溶于熔融的榈酸十六醇酯中，得到溶液1。
2)将溶液1倾倒在冷的不锈钢板上，冷却固化30min得到恩诺沙星固体分散体，用粉碎机将所得的固体分散体粉碎，得到粒径为200μm-600μm的恩诺沙星固体分散体粉末。
3)称取30g的微晶纤维素和21.5g的蔗糖与步骤2)中粉末混合均匀后，将提前配置好的10％(3g→30mL)的聚乙烯吡咯烷酮溶液加入上述混合物中，不断搅拌，制得合适软材。
4)将步骤3)中得到的软材用摇摆制粒机通过0.5mm孔径的筛网制成0.2-1mm大小的颗粒。
5)将步骤步骤4)制备得到的颗粒于40℃条件下干燥24h后，称取0.5g的微粉硅胶与之混合均匀，将混合物加入到压片机的进料斗中进行压片(压力15kn)，即制得兽用恩诺沙星风味片剂。
实施例4兽用恩诺沙星风味片剂的组方2的筛选
兽用恩诺沙星风味片剂的组方2见表4。
表4一种兽用恩诺沙星风味片剂的组方2
按以下步骤制备：
1)将40g棕榈酸十六醇酯加热溶化后加入10g的恩诺沙星，100℃下加热搅拌使恩诺沙星完全溶于熔融的棕榈酸十六醇酯中，得到溶液1。
2)将溶液1倾倒在冷的不锈钢板上，冷却固化30min得到恩诺沙星固体分散体，用粉碎机将所得的固体分散体粉碎，得到粒径为200μm-600μm的恩诺沙星固体分散体粉末。
3)称取17g的硫酸钙和15g的氯化钠与(2)中粉末混合均匀后，将提前配置好的10％(2g→20mL)的羟甲基啊纤维素溶液加入上述混合物中，不断搅拌，制得合适软材。
4)将(3)中的软材用摇摆制粒机通过0.5mm孔径的筛网制成0.2-1mm大小的颗粒。
5)将步骤(4)制备的颗粒于40℃条件下干燥24h后，称取1g的滑石粉与之混合均匀，将混合物加入到压片机的进料斗中进行压片(压力15kn)，即制得兽用恩诺沙星风味片剂。
实施例5兽用恩诺沙星风味片剂的组方3的筛选
兽用恩诺沙星风味片剂的组方3见表5。
表5一种兽用恩诺沙星风味片剂的组方3
按以下步骤制备：
1)将50g棕榈酸十六醇酯加热溶化后加入5g的恩诺沙星，100℃下加热搅拌使恩诺沙星完全溶于熔融的棕榈酸十六醇酯中，得到溶液1。
2)将溶液1倾倒在冷的不锈钢板上，冷却固化30min得到恩诺沙星固体分散体，用粉碎机将所得的固体分散体粉碎，得到粒径为200μm-600μm的恩诺沙星固体分散体粉末。
3)称取17g的硫酸钙和25g的氯化钠与2)中粉末混合均匀后，将提前配置好的10％(2g→20mL)的羟甲基啊纤维素溶液加入上述混合物中，不断搅拌，制得合适软材。
4)将(3)中的软材用摇摆制粒机通过0.5mm孔径的筛网制成0.2-1mm大小的颗粒。
5)将步骤(4)制备的颗粒于40℃条件下干燥24h后，称取1g的滑石粉与之混合均匀，将混合物加入到压片机的进料斗中进行压片(压力15kn)，即制得兽用恩诺沙星风味片剂。
实施例6恩诺沙星风味片剂的片重差异和崩解时限的试验
1.材料与方法
1.1药物：恩诺沙星风味片剂1、恩诺沙星风味片剂2、恩诺沙星风味片剂3。
1.2仪器与用具：分析天平、崩解仪、计时器、弯头镊子、称量瓶。
1.3试验方法
1.3.1片重差异
首先，称取称量瓶质量记为m1，再用弯头镊子分别取供试品片剂20片，置此称量瓶中，精密称定记为m2。两次称量值之差即为20片供试品片剂的总重量，除以20，得平均片重m。然后从已称定总重量的20片供试品中，依次用镊子取出1片，分别精密称定重量，得各片重量m0。用m0±m计算出片重差异。
2.试验结果
实施例3、4、5中所制备的恩诺沙星风味片剂的片重差异和崩解时限如表6所示。3个组方中所制备的恩诺沙星风味片剂片重差异和崩解时限均符合《中国兽药典》规定，且实施例5中所制备的恩诺沙星风味片剂的崩解时限最短，为使动物肠道中恩诺沙星浓度最快达到抑菌浓度以上，因此本发明中恩诺沙星风味片剂的最优组方选为实施例5中的组方。
表6.实施例3～5中所制备的恩诺沙星风味片剂的片重差异和崩解时限
注：恩诺沙星风味片剂1、2、3分别按实施例3、4、5中组方所制得。
实施例7恩诺沙星风味片剂的适口性试验
1.材料与方法
1.1药物：恩诺沙星风味片剂。
1.2试验动物三元杂交猪，6头，15～20kg，分栏圈养于华中农业大学畜禽工程研究中心。
1.3仪器球磨机，体重计，电子天平。
1.4试验方法
1.4.1饲料的准备
为使药物与饲料混合均匀，提前将饲料用球磨机磨成粉末状。按药典规定的恩诺沙星内服最大推荐剂量5mg/kg bw和恩诺沙星风味片剂的含量，称取相应恩诺沙星风味片剂。为使片剂与饲料混合均匀，将称取的片子研磨成粉末后添加到饲料中，根据猪的体重和日采食量，每1kg的饲料添加150mg恩诺沙星，贮存备用。
1.4.2适口性试验
在严格遵守动物福利原则的前提下进行试验，期间保证温度适宜，饲料充足，饮水自由。将6头体重15～20kg的猪，随机分为2组，每组3只。分别圈养于2个可独立采食、饮水的猪圈中，进行为期8天的适口性试验，其中前3天为适应期。试验开始时清空料槽，加入充足的空白饲料，24小时后清扫出料槽中剩余的饲料，称量并计算每组的日采食量，试验重复3天。适应期过后，清空料槽，于对应的组别中分别添加等量充足的预先准备好的混有恩诺沙星片剂的饲料或空白饲料，24小时后清扫出料槽中剩余的饲料，称量并计算每组的日采食量，试验重复5天。采食量试验结束后，模拟实际给药方式，取相应数量的片剂直接投放在料槽上，观察猪只是否正常采食。综合猪的日采食量与对片剂的直接采食情况，分析所制备的恩诺沙星风味片剂的适口性。
2.试验结果
各试验组适应期的日采食量如表7所示，适应期间各组猪只日采食量数值接近且组内波动小，证明所选的猪只生理一致性好，猪只个体差异对试验结果影响小。
表7各试验组适应期的日采食量
表8各组正式试验期的日采食量
注：风味片剂由实施例5所制备。
各组正式试验期的日采食量如表8所示，在连续5天的适口性试验中各组猪只日采食量接近，组内波动小，日均采食量结果无显著性差异(P<0.05)。此外，观察发现猪只对完整的恩诺沙星风味片采食正常。证明临床上可直接投放完整片子的给药。以上结果表明所制备恩诺沙星风味片剂适口性好，可以对猪口服给药。表明本发明成功制得一种兽用恩诺沙星风味片剂。
Claims (6)
1.一种兽用恩诺沙星风味片剂，其特征在于，所述的片剂是通过如下步骤制备得到，该片剂中的成分按质量/质量计混合后构成的制剂组成如下：
(1)恩诺沙星2.5～15.0％；
(2)固体分散体材料5.0～60.0％；
(3)粘合剂1.0～5.0％；
(4)稀释剂20.0～35.0％；
(5)矫味剂10.0％～30.0％；
(6)润滑剂0.2％～2.0％；
其中：
所述的固体分散体材料选自棕榈酸十六醇酯、聚乙二醇6000、硬脂酸和山萮酸中的一种或其组合；
所述的粘合剂选自羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆和羟甲基纤维素中的一种或其组合；
所述的稀释剂选自糊精、糖粉、淀粉、硫酸钙和晶纤维素中的一种或其组合；
所述的矫味剂选自蔗糖、糖精、氯化钠、苹果酸和麦芽糖中的一种或其组合；
所述的润滑剂选自滑石粉、微粉硅胶和硬脂酸钙中的一种或其组合；
按以下步骤制备：
1)按配方量将所述固体分散体材料加热溶化后加入配方量的恩诺沙星，搅拌使恩诺沙星溶于固体分散体材料中，得到溶液1；
2)将溶液1倾倒在冷的不锈钢板上，冷却固化30min，得到恩诺沙星固体分散体；进一步用粉碎机将恩诺沙星固体分散体粉碎，得到粒径为200μm-800μm的恩诺沙星固体分散体粉末；
3)取配方量的矫味剂和稀释剂加入步骤2)所得固体分散体粉末中混合均匀后，加入配方量的粘合剂，不断搅拌，制成合适的软材；
4)用摇摆制粒机将步骤3)中的软材通过1mm孔径的筛网制成0.2-2mm大小的颗粒；
5)将步骤4)所得颗粒于40℃条件下干燥24h后，称取配方量的润滑剂与之混合均匀，将混合物加入到压片机中进行压片，压力为15kn，即制得兽用恩诺沙星风味片剂。
2.一种兽用恩诺沙星风味片剂，其特征在于，所述片剂的成分按质量/质量计混合后构成的制剂组成如下：
(1)恩诺沙星3.0～12.0％；
(2)固体分散体材料20.0～55.0％；
(3)粘合剂2.0～5.0％；
(4)稀释剂25.0～35.0％；
(5)矫味剂15.0％～30.0％；
(6)润滑剂0.4％～2.0％；
其中：
所述的固体分散体材料选自棕榈酸十六醇酯、硬脂酸和山萮酸中的一种或其组合；
所述的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆和羟甲基纤维素中的一种或其组合；
所述的稀释剂选自糊精、淀粉、硫酸钙和微晶纤维素中的一种或其组合；
所述的矫味剂选自蔗糖、氯化钠和苹果酸中的一种或其组合；
所述的润滑剂选自滑石粉和微粉硅胶中的一种或其组合；
按以下步骤制备：
1)按配方量将固体分散体材料加热溶化后加入配方量的恩诺沙星，搅拌使恩诺沙星溶于固体分散体材料中，得到溶液1；
2)将溶液1倾倒在冷的不锈钢板上，冷却固化30min，得到恩诺沙星固体分散体；用粉碎机将所得恩诺沙星固体分散体粉碎，得到粒径为200μm-600μm的恩诺沙星固体分散体粉末；
3)按配方量将矫味剂和稀释剂加入步骤2)所得的固体分散体粉末中混合均匀后，加入配方量的粘合剂，不断搅拌，制成合适的软材；
4)用摇摆制粒机将步骤3)中的软材通过0.5mm孔径的筛网制成0.2-1mm大小的颗粒；
5)将步骤(4)所得的颗粒于40℃条件下干燥24h后，称取配方量的润滑剂与之混合均匀，将混合物加入到压片机中进行压片，压力为15kn，即制得兽用恩诺沙星风味片剂。
3.一种兽用恩诺沙星风味片剂，其特征在于，所述片剂的成分按质量/质量计混合后构成的制剂组成如下：
(1)恩诺沙星5.0％；
(2)固体分散体材料50.0％；
(3)粘合剂3.0％；
(4)稀释剂21.0％；
(5)矫味剂20.0％；
(6)润滑剂1.0％；
其中：
所述的固体分散体材料选自棕榈酸十六醇酯和山萮酸中的一种；
所述的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮和羟甲基纤维素中的一种；
所述的稀释剂选自糊精和微晶纤维素中的一种；
所述的矫味剂选自氯化钠和苹果酸中的一种；
所述的润滑剂选自滑石粉和微粉硅胶中的一种；
按以下步骤制备：
1)按配方量将所述固体分散体材料加热溶化后加入配方量的恩诺沙星，搅拌使恩诺沙星溶于固体分散体材料中，得到溶液1；
2)将溶液1倾倒在冷的不锈钢板上，冷却固化30min，得到恩诺沙星固体分散体；用粉碎机将恩诺沙星固体分散体粉碎，得到粒径为200μm-600μm的恩诺沙星固体分散体粉末；
3)取配方量的矫味剂和稀释剂加入步骤2)所得的固体分散体粉末中混合均匀后，加入配方量的粘合剂，不断搅拌，制成合适的软材；
4)用摇摆制粒机将步骤3)中的软材通过0.5mm孔径的筛网制成0.2-1mm大小的颗粒；
5)将步骤4)所得的颗粒于40℃条件下干燥24h后，称取配方量的润滑剂与之混合均匀，将混合物加入到压片机中进行压片，压力为15kn，即得恩诺沙星风味片剂。
4.一种兽用恩诺沙星风味片剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法中的片剂是通过如下步骤制备得到，该片剂中的成分按质量/质量计混合后构成的制剂组成如下：
(1)恩诺沙星2.5～15.0％；
(2)固体分散体材料5.0～60.0％；
(3)粘合剂1.0～5.0％；
(4)稀释剂20.0～35.0％；
(5)矫味剂10.0％～30.0％；
(6)润滑剂0.2％～2.0％；
其中：
所述的固体分散体材料选自棕榈酸十六醇酯、聚乙二醇6000、硬脂酸和山萮酸中的一种或其组合；
所述的粘合剂选自羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆和羟甲基纤维素中的一种或其组合；
所述的稀释剂选自糊精、糖粉、淀粉、硫酸钙和晶纤维素中的一种或其组合；
所述的矫味剂选自蔗糖、糖精、氯化钠、苹果酸和麦芽糖中的一种或其组合；
所述的润滑剂选自滑石粉、微粉硅胶和硬脂酸钙中的一种或其组合；
按以下步骤制备：
1)按配方量将所述固体分散体材料加热溶化后加入配方量的恩诺沙星，搅拌使恩诺沙星溶于固体分散体材料中，得到溶液1；
2)将溶液1倾倒在冷的不锈钢板上，冷却固化30min，得到恩诺沙星固体分散体；进一步用粉碎机将恩诺沙星固体分散体粉碎，得到粒径为200μm-800μm的恩诺沙星固体分散体粉末；
3)取配方量的矫味剂和稀释剂加入步骤2)所得固体分散体粉末中混合均匀后，加入配方量的粘合剂，不断搅拌，制成合适的软材；
4)用摇摆制粒机将步骤3)中的软材通过1mm孔径的筛网制成0.2-2mm大小的颗粒；
5)将步骤4)所得颗粒于40℃条件下干燥24h后，称取配方量的润滑剂与之混合均匀，将混合物加入到压片机中进行压片，压力为15kn，即制得兽用恩诺沙星风味片剂。
5.如权利要求4所述的一种兽用恩诺沙星风味片剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法中的片剂的成分按质量/质量计混合后构成的制剂组成如下：
(1)恩诺沙星3.0～12.0％；
(2)固体分散体材料20.0～55.0％；
(3)粘合剂2.0～5.0％；
(4)稀释剂25.0～35.0％；
(5)矫味剂15.0％～30.0％；
(6)润滑剂0.4％～2.0％；
其中：
所述的固体分散体材料选自棕榈酸十六醇酯、硬脂酸和山萮酸中的一种或其组合；
所述的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆和羟甲基纤维素中的一种或其组合；
所述的稀释剂选自糊精、淀粉、硫酸钙和微晶纤维素中的一种或其组合；
所述的矫味剂选自蔗糖、氯化钠和苹果酸中的一种或其组合；
所述的润滑剂选自滑石粉和微粉硅胶中的一种或其组合；
按以下步骤制备：
1)按配方量将固体分散体材料加热溶化后加入配方量的恩诺沙星，搅拌使恩诺沙星溶于固体分散体材料中，得到溶液1；
2)将溶液1倾倒在冷的不锈钢板上，冷却固化30min，得到恩诺沙星固体分散体；用粉碎机将所得恩诺沙星固体分散体粉碎，得到粒径为200μm-600μm的恩诺沙星固体分散体粉末；
3)按配方量将矫味剂和稀释剂加入步骤2)所得的固体分散体粉末中混合均匀后，加入配方量的粘合剂，不断搅拌，制成合适的软材；
4)用摇摆制粒机将步骤3)中的软材通过0.5mm孔径的筛网制成0.2-1mm大小的颗粒；
5)将步骤(4)所得的颗粒于40℃条件下干燥24h后，称取配方量的润滑剂与之混合均匀，将混合物加入到压片机中进行压片，压力为15kn，即制得兽用恩诺沙星风味片剂。
6.如权利要求4所述的一种兽用恩诺沙星风味片剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法中的片剂的成分按质量/质量计混合后构成的制剂组成如下：
(1)恩诺沙星5.0％；
(2)固体分散体材料50.0％；
(3)粘合剂3.0％；
(4)稀释剂21.0％；
(5)矫味剂20.0％；
(6)润滑剂1.0％；
其中：
所述的固体分散体材料选自棕榈酸十六醇酯和山萮酸中的一种；
所述的粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮和羟甲基纤维素中的一种；
所述的稀释剂选自糊精和微晶纤维素中的一种；
所述的矫味剂选自氯化钠和苹果酸中的一种；
所述的润滑剂选自滑石粉和微粉硅胶中的一种；
按以下步骤制备：
1)按配方量将所述固体分散体材料加热溶化后加入配方量的恩诺沙星，搅拌使恩诺沙星溶于固体分散体材料中，得到溶液1；
2)将溶液1倾倒在冷的不锈钢板上，冷却固化30min，得到恩诺沙星固体分散体；用粉碎机将恩诺沙星固体分散体粉碎，得到粒径为200μm-600μm的恩诺沙星固体分散体粉末；
3)取配方量的矫味剂和稀释剂加入步骤2)所得的固体分散体粉末中混合均匀后，加入配方量的粘合剂，不断搅拌，制成合适的软材；
4)用摇摆制粒机将步骤3)中的软材通过0.5mm孔径的筛网制成0.2-1mm大小的颗粒；
5)将步骤4)所得的颗粒于40℃条件下干燥24h后，称取配方量的润滑剂与之混合均匀，将混合物加入到压片机中进行压片，压力为15kn，即得恩诺沙星风味片剂。
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| CN111529499B (zh) | 2021-09-17 |
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