CN101301293B - 一种叶酸泡腾片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种叶酸泡腾片,该泡腾片每1000片由下述重量配比的叶酸为活性成分和各类载体制备而成:叶酸0.3-0.5g、酒石酸650-720g、碳酸氢钠370-430g、氯化钠80-120g、聚乙二醇600080-120g、乳糖520-580g、低取代羟丙纤维素50-150g、3%PVP无水乙醇溶液35-45ml。其中酒石酸、氯化钠和低取代羟丙纤维素采用内外加法。本发明的叶酸泡腾片能在2分钟内崩解,且服用方便、口感好、吸收快、生物利用度高,放入水中泡腾后能形成一杯色香味俱全的饮料,从而以提高用药灵活性,满足不同孕妇的用药需求,更好地满足医疗需要。
Description
技术领域
本发明涉及一种叶酸泡腾片及其制备方法,属于药物剂型的改进。
背景技术
神经管缺陷(Neural Tube Defects,简写为NTD)是发生率较高的重度先天性障碍,是一种严重的出生缺陷疾病,大约占出生缺陷的1/3,是世界范围亟待解决的重大问题。在发达国家,每1000例新生儿中就有0.5~3.6例NTD。我国是神经管畸形的高发区,每年发生近10万例,比世界其它地区平均发生率高10倍,是造成孕妇流产、围产儿和婴儿死亡及患者终身残疾的主要原因之一。
育龄妇女体内叶酸缺乏是导致NTD的重要原因。叶酸早已用于预防NTD,研究表明,妇女从怀孕前一个月至怀孕后三个月末增补叶酸预防神经管畸形的效果最好,此时是胎儿中枢神经的发育时期。由于我国育龄妇女体内叶酸水平普遍较低,而且妇女怀孕后体内叶酸水平将随孕期增加而逐步降低,因此妇女从结婚时或计划怀孕时开始服用,直到怀孕后三个月末比较合适,更早开始服用和延长服用时间对妇女本身也是有益的。产妇再次怀孕时,也应从孕前1-3个月开始服用,以预防神经管畸形的发生,有条件的孕妇可在整个孕期和哺乳期坚持服用,以利母体健康,胎儿及新生儿的成长发育。常用的口服片剂规格为5mg。5mg规格的叶酸片剂给育龄妇女或怀孕前后服用会造成不良后果,如导致严重的神经系统损伤,诱发惊厥发作,严重的会影响孕妇锌的代谢而造成锌缺乏,使胎儿发育迟缓,低出生体重儿增加,导致围产儿死亡增加。
0.4毫克小剂量叶酸片主要用作预防神经管畸形的初发和再发,而且能够起到预防孕妇贫血、重度妊娠反应、自然流产,促进胎儿中枢神经系统正常发育,预防胎儿宫内发育迟缓等作用。《使用叶酸预防神经管畸形》一项已列入“卫生部十年百项科技成果推广项目”:国家计生委科技司建议,所有育龄妇女在计划怀孕时均需补充0.4毫克的叶酸片,从而预防神经管畸形的发生。中国专利97106707.4公开了一种用于预防神经管畸形的叶酸增补剂(商品名称为“斯利安”)每片含有0.4mg叶酸,是国家批准的唯一预防药品。该斯利安片能较好地预防胎儿神经管畸形,但在应用中发现,孕妇服用斯利安片后,有效成分要经过一段时间的分解才能释放出来,而且有一部分孕妇吞咽困难,从而给这部分孕妇带来了麻烦。
药物的泡腾片制剂是一种放入水中后能够迅速产生气泡(即泡腾)而使片剂迅速崩解的供内服或外用的固体制剂。现有制备工艺中通常是采用将药物活性成分直接与酸性源和二氧化氮碱性源分别混合制粒,再将制粒的原料混合均匀压制成片剂。由于一些药物活性成分极为复杂,以中药为例,其成分中的甙类、多糖类、蛋白肽等活性成分直接与酸性源混合接触时容易被分解破坏;而中药成分中的生物碱、多酚类、有机酸等又易受二氧化碳碱性源作用而丧失。为了防止或减缓药物活性成分接触酸或碱时被破坏而失去药效,现有制备工艺中采取严格控制颗粒和压片车间空气的湿度与温度,且控制的场所愈小愈好,从而严格防止水分吸收的方法来防止或减缓药物活性成分与酸或碱的接触。然而,在整个生产过程中,上述方法是很难严格控制的。针对上述缺陷,现有制备工艺中采取一种聚乙二醇微囊包裹法来制备泡腾片制剂,即采用聚乙二醇包合碳酸氢钠,有效地防止了泡腾片吸湿失效的问题。但实际生产过程中发现采用此包裹法制备的酸碱颗粒会有色差,压片后会有暗斑。此外,现有制备工艺还有一种新工艺——酸碱混合制粒,通常采用将酸和碱与其它辅料和药用成分混合后制粒,但崩解时间很难达到理想的要求。
而且,制备药物的泡腾片制剂一般要求药物成分是可溶性的(参见:谢秀琼主编的《现代中药制剂新技术》,化学工业出版社出版,2004年,第271页),这样,泡腾片放入水中泡腾后才能形成一杯澄清透明的溶液,而难溶性药物不易制备泡腾片(参见:董方言主编的《现代实用中药新剂型新技术》,人民卫生出版社出版,2001年,第117页)。叶酸不溶于水,即使在热水中也仅仅微溶。
以上这些因素都很大程度阻碍了叶酸泡腾片制剂的生产。
有鉴于此,本发明人采用现代制药技术对该产品工艺作重大改进,形成新的制剂,从而提高用药灵活性,增加孕妇服药的选择余地,达到用药方便的目的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于预防神经管畸形的便于服用、口感好、崩解迅速、吸收快、生物利用度高、服用方法多样的叶酸泡腾片,以提高用药灵活性,满足不同孕妇的用药需求,更好地满足医疗需要。
本发明的目的是通过以下途径来实现的:
本发明的叶酸泡腾片每1000片由下述重量配比的叶酸为活性成分和各类载体制备而成:叶酸0.3-0.5g、酒石酸650-720g、碳酸氢钠370-430g、氯化钠80-120g、聚乙二醇600080-120g、乳糖520-580g、低取代羟丙纤维素50-150g、3%PVP无水乙醇溶液35-45ml。
本发明中,所述酒石酸、氯化钠和低取代羟丙纤维素采用内外加法。
现有泡腾片制备工艺中采用酸碱系统作泡腾崩解剂后通常不再使用普通片剂中的崩解剂,这样制备的泡腾片的崩解时间虽然在药典规定的5分钟以内,却很难再缩短其崩解时间。本发明中除使用了常规泡腾片中的酸碱作泡腾崩解剂外,还同时添加了普通片剂中的崩解剂——低取代羟丙纤维素,并且采用内外加法,更加速了泡腾片的崩解,从而缩短了叶酸泡腾片的崩解时间。本发明中考察了低取代羟丙纤维素的加入量对崩解时间的影响,见表1。
表1
每片低取代羟丙纤维素加入量 | 叶酸泡腾片崩解时间 |
0.01g | 3分22秒 |
0.025g | 2分35秒 |
0.05g | 1分45秒 |
0.10g | 1分22秒 |
0.15g | 0分56秒 |
现有泡腾片制备工艺中采用酸碱混合制粒时,泡腾崩解剂中酸剂往往采用内加法与其它物料混合,而本发明中酸剂——酒石酸采用内外加相结合的方法加入,其中外加的酒石酸晶体作为分散剂,吸附于固体颗粒的表面,使凝聚的固体颗粒表面易于湿润。本发明中考察了酒石酸外加量与崩解时间的关系,见表2。
表2
每片酒石酸总加入量 | 酒石酸外加量 | 叶酸泡腾片崩解时间 |
0.68g | 0.04(10%) | 4分20秒 |
0.68g | 0.08(20%) | 3分46秒 |
0.68g | 0.12(30%) | 2分12秒 |
0.68g | 0.27(40%) | 1分05秒 |
0.68g | 0.34(50%) | 0分50秒 |
0.68g | 0.41(60%) | 0分45秒 |
本发明中,所述叶酸泡腾片还包括矫味剂20-50g和适量色素。叶酸为深黄色或橙色结晶化合物,并且无特殊味道,可以不加矫味剂和色素。但考虑到服用人群为孕妇,易呕吐,为增加口感,本发明中叶酸泡腾片还包括矫味剂,口感更好。此外,由于酒石酸易与很多矿物质产生沉淀,因此,以酒石酸制成的口服泡腾片在自来水或矿泉水中常发生混浊,虽不影响疗效,但影响澄清度,观感太差,为此,本发明中叶酸泡腾片还包括色素。
所述的矫味剂为单独采用甜味剂或混合采用甜味剂与芳香剂。
所述的甜味剂为甜菊糖,所述的芳香剂为橙味香精和橘味香精。
本发明的另一目的在于提供所述的叶酸泡腾片的制备方法,该方法包括如下步骤:
1)物料干燥
将酒石酸、碳酸氢钠、乳糖、氯化钠、低取代羟丙纤维素分别于50℃以下干燥,将聚乙二醇6000置于30℃以下干燥,使各物料含水量≤1.5%;
2)粉碎、筛分
将碳酸氢钠、酒石酸、聚乙二醇、乳糖、低取代羟丙纤维素分别粉碎,过80目筛;酒石酸、氯化钠的粒度控制在30-40目之间;
3)混合
将叶酸、酒石酸、低取代羟丙纤维素、氯化钠、碳酸氢钠和乳糖粉混合,得混合物料;
4)制粒
往上述混合物料中加入3%PVP无水乙醇溶液,制成软材,用40目筛网制粒,50℃以下干燥至含水量≤1.5%,40目筛网整粒,得干颗粒;
5)总混
于上述干颗粒中加入聚乙二醇6000,混匀,得混合物;
6)压片
将上述混合物于湿度不超过40%的环境下压片,即得叶酸泡腾片。
上述步骤3)中,酒石酸的量为处方量40-60%,低取代羟丙纤维素和氯化钠的量均为1/2处方量;步骤5)中还加入处方量60-40%的酒石酸、1/2处方量的低取代羟丙纤维素和1/2量的氯化钠。
本发明中,优选的制备方法包括如下步骤:
1)物料干燥
将酒石酸、碳酸氢钠、乳糖、氯化钠、低取代羟丙纤维素分别于50℃以下干燥,将聚乙二醇6000置于30℃以下干燥,使各物料含水量≤1.5%;
2)粉碎、筛分
将碳酸氢钠、处方量40-60%酒石酸、聚乙二醇、乳糖、低取代羟丙纤维素分别粉碎,过80目筛;酒石酸、氯化钠的粒度控制在30-40目之间;
3)混合
先称取处方量叶酸、处方量40-60%酒石酸,混合均匀,再称取1/2处方量的低取代羟丙纤维素、氯化钠,和处方量的碳酸氢钠、乳糖粉,与上述混合物再混合至颜色均匀,得混合物料;
4)制粒
往上述混合物料中加入处方量的3%PVP无水乙醇溶液,制成软材,用40目筛网制粒,50℃以下干燥至含水量≤1.5%,40目筛网整粒,得干颗粒;
5)总混
于上述干颗粒中加入余量的酒石酸、氯化钠、低取代羟丙纤维素和处方量的聚乙二醇6000,混合均匀得混合物;
6)压片
将上述混合物于湿度不超过40%的环境下压片,即得。
上述步骤3)中还可加入甜味剂和色素。
上述步骤5)中还可加入芳香剂。
本发明中甜味剂、色素和芳香剂的加入,更使得本发明产品叶酸泡腾片口感好,芳香四溢,泡腾后为一杯色香味俱全的饮料。
本发明的叶酸泡腾片中含有氯化钠。本发明中加入氯化钠,一方面可以改善本泡腾片的口感,同时由于其自身的引湿作用,加速泡腾片的崩解。本发明中,考察了每片泡腾片中氯化钠的总加入量对崩解时间的影响,见表3。
表3
每片氯化钠总加入量 | 叶酸泡腾片崩解时间 |
0.01g | 4分20秒 |
0.02g | 3分46秒 |
0.04g | 2分25秒 |
0.08g | 1分50秒 |
0.12g | 0分55秒 |
从上表可以看出,每片泡腾片中加入的氯化钠量在0.08-0.12g之间时,崩解时间较快,均在2分钟以内,且氯化钠加入量为0.12g时,崩解时间仅为55秒。本发明中每片氯化钠总加入量优选0.08-0.12g。
本发明提供的叶酸泡腾片具有如下优点:
1.有效成分高,因为泡腾片是与水结合后各有效成分才会溶出并混合,减少了有效成分相互作用自然分解造成的损耗,相比较口服液、片剂等剂型,本发明产品叶酸泡腾片的有效成份保存得更完好,所以服用此产品起效迅速、生物利用度高;
2.服用方便,叶酸泡腾片溶于水后,快速溶解形成一杯色香味俱全的饮料,适宜孕妇不易吞服固体制剂的人群服用;
3.口感更好,六成以上的孕妇妊娠反应严重,多有呕吐的经历,针对孕妇的特点,本发明设计出具有独特口感、食用更安全、更容易吸收的叶酸泡腾片。
为了比较普通叶酸片和本发明的叶酸泡腾片的各自的最高血药浓度,进行了分别服用上述两种制剂后的人血药浓度的测定。其方法是由4名自愿者分两组,每组二人分别单剂量服用普通叶酸片或本发明的叶酸泡腾片,在普通叶酸片和本发明的叶酸泡腾片每片均含有0.4mg叶酸,在0-12小时内,每隔一定时间静脉取血3ml,分离出血浆,取血桨样品1ml置提取柱(SweVa XAD-2,1cm×5cm)上进行样品处理,制备出供试品溶液,取上述两种溶液20μl注入液相色谱仪,按内标法计算,供试品与空白对照分别与内标峰面积比之差值,色谱条件为,色谱柱:0DS(250mm×4.6mm,7μm);流动相:乙腈-水(460:2050);流速:1.5ml*min-1;荧光检测波长360nm/470nm。所用的仪器为SP1000高效液相色谱仪,821-FP型荧光分光检验器,Spectraphysics积分仪。试验结果表明:口服一片含有0.4mg的普通叶酸片剂,在3小时左右,该片剂的最高血药浓度约为2.2ng/ml,而口服本发明的含有0.4mg叶酸泡腾片,在1小时左右的最高血药浓度约为3.5ng/ml。
说明本发明的叶酸泡腾片在1小时左右的最高血药浓度超过了普通叶酸片剂的水平,生物利用度高,起效快,吸收快。在实验中志愿者所服用的本发明的叶酸泡腾片是用实施例1各组分的量配制而成。
具体实施方式
以下用具体的实施例对本发明的一种叶酸泡腾片及其制备方法作进一步的说明,将有助于对本发明的叶酸泡腾片、制法及优点有更好的了解。但实施例不限定本发明的保护范围。
[实施例1]叶酸泡腾片
处方:
每1000片用量为
叶酸 0.4g
甜菊糖 35g
色素 6.6g
酒石酸 685g
碳酸氢钠 400g
氯化钠 100g
聚乙二醇6000 100g
乳糖 553g
低取代羟丙纤维素 80g
橙味香精 20g
橘味香精 20g
制备工艺:
(1)物料干燥
将酒石酸、碳酸氢钠、乳糖、氯化钠、低取代羟丙纤维素分别于50℃以下干燥,将聚乙二醇6000置于30℃以下干燥,使各物料含水量≤1.5%;
(2)粉碎、筛分
将碳酸氢钠、342.5g酒石酸、聚乙二醇6000、乳糖、低取代羟丙纤维素分别粉碎,过80目筛;酒石酸、氯化钠的粒度控制在30-40目之间;
(3)混合
先将叶酸、342.5g酒石酸、甜菊糖、色素,按处方量称取,混合均匀,再称取低取代羟丙纤维素40g,氯化钠50g,碳酸氢钠400g和乳糖粉553g与上述混合物再混合至颜色均匀;
(4)制粒
在上述混合好的物料中加入3%PVP无水乙醇溶液40ml,制成软材,用40目筛网制粒,50℃以下干燥至含水量≤1.5%,40目筛网整粒;
(5)总混
于干颗粒中加入342.5g酒石酸,氯化钠50g,低取代羟丙纤维素40g,聚乙二醇6000100g,橙味香精20g,橘味香精20g,混合均匀;
(6)压片
于湿度不超过40%的环境下压片,即得。
以下为本发明的其它实施例,制备工艺中步骤(1)和步骤(6)与实施例1完全相同,其它步骤中的操作方法同实施例1,各步骤中的物料用量见附表。
附表
Claims (5)
1.一种叶酸泡腾片,其特征在于每1000片由下述重量配比的叶酸为活性成分和各类载体制备而成:叶酸0.3-0.5g、酒石酸650-720g、碳酸氢钠370-430g、氯化钠80-120g、聚乙二醇600080-120g、乳糖520-580g、低取代羟丙纤维素50-150g、3%PVP无水乙醇溶液35-45ml;所述酒石酸、氯化钠和低取代羟丙纤维素采用内外加法。
2.根据权利要求1所述的叶酸泡腾片,其特征在于所述叶酸泡腾片还包括矫味剂20-50g和适量色素。
3.根据权利要求2所述的叶酸泡腾片,其特征在于所述的矫味剂为单独采用甜味剂或混合采用甜味剂与芳香剂。
4.根据权利要求3所述的叶酸泡腾片,其特征在于所述的甜味剂为甜菊糖,所述的芳香剂为橙味香精和橘味香精。
5.一种制备权利要求1所述的叶酸泡腾片的方法,其特征在于该方法包括如下步骤:
1)物料干燥
将酒石酸、碳酸氢钠、乳糖、氯化钠、低取代羟丙纤维素分别于50℃以下干燥,将聚乙二醇6000置于30℃以下干燥,使各物料含水量≤1.5%;
2)粉碎、筛分
将碳酸氢钠、处方量40-60%酒石酸、聚乙二醇、乳糖、低取代羟丙纤维素分别粉碎,过80目筛;酒石酸、氯化钠的粒度控制在30-40目之间;
3)混合
先称取处方量叶酸、处方量40-60%酒石酸,混合均匀,再称取1/2处方量的低取代羟丙纤维素、1/2处方量的氯化钠,和处方量的碳酸氢钠、乳糖粉,与上述混合物再混合至颜色均匀,得混合物料;
4)制粒
往上述混合物料中加入处方量的3%PVP无水乙醇溶液,制成软材,用40目筛网制粒,50℃以下干燥至含水量≤1.5%,40目筛网整粒,得干颗粒;
5)总混
于上述干颗粒中加入余量的酒石酸、氯化钠、低取代羟丙纤维素和处方量的聚乙二醇6000,混合均匀得混合物;
6)压片
将上述混合物于湿度不超过40%的环境下压片,即得。
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