CN1456163A - 左亚叶酸钙的口服药剂及制备方法 - Google Patents

Abstract

一种左亚叶酸钙的口服药剂及制备方法，它主要用于抗贫血及在肿瘤药物治疗中的解毒拮抗剂等。它以左亚叶酸钙为活性成分主药，其主药与由填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、助流剂中的至少一种辅料混合，并制粒或压片或包衣而成。采用干片法、全粉末压片法或湿法造粒压片等方法制成片剂或颗粒剂药品，或包衣制成包衣片或薄膜包衣片，从而使其具有制作工艺简单，使用方便、可靠，安全实用，能实现工业化生产，工作效率大大提高，药剂的治疗效果明显，能降低生产成本，适于广泛推广应用等特点。

Description

左亚叶酸钙的口服药剂及制备方法

技术领域

本发明涉及的是一种以左亚叶酸钙作为主要活性成分的口服药剂及制备方法，主要用于抗贫血及在肿瘤药物治疗中的解毒拮抗剂等。

背景技术

左亚叶酸钙又称之为(6S)--亚叶酸钙的药用价值越来越被人们所重视，尤其是用于治疗贫血以及肿瘤药物治疗中的解毒拮抗剂等方面。因此以左亚叶酸钙为活性成分制成各种药剂的药品及相关制药技术已有不少在相关的医学杂志上公开。但目前由于药剂的制备工艺不够完善，制作方法复杂，加之辅料的选用不合理，致使这种药剂的制备本成本较高，所制得的药剂的治疗效果不理想，药剂的品种较为单一，难以大批量推广应用。

发明内容

本发明的目的在于利用现有的左亚叶酸钙的制取，以其为活性成分，并配之以辅料而形成的一种左亚叶酸钙的口服药剂及制备方法。它以活性成分左亚叶酸钙为主药，由该主药配以辅料制成片剂或胶囊或颗粒剂，其中主药与辅料的重量配比是1∶0.5-1∶500。

所述的片剂或胶囊或颗粒剂口服药剂，其主药的单剂量含量在2-500mg，并优选15mg、10mg、7.5mg、5mg、2.5mg规格。

所述的片剂或颗粒剂口服药剂，其主药与由填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、助流剂中的至少一种辅料混合，并制粒或压片或包衣而成。

所述的辅料中的填充剂包括：淀粉及其变性淀粉、乳糖、微晶纤维素、粉状纤维素、甘露醇、糊精、硫酸钙及其磷酸氢钙和磷酸钙等；崩解剂包括：羟丙甲纤维素、羧甲淀粉钠、羧甲基纤维钙、淀粉、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮；润滑剂包括硬酯酸、硬酯酸镁、硬酯酸钙；助流剂包括：二氧化硅(微粉硅胶)、滑石粉；粘合剂包括：羟丙甲纤维素、纤维素衍生物、聚维酮、糊精、淀粉及淀粉衍生物、糖粉。者说所述的片剂或颗粒剂的口服药剂中其每千片处方量中，主药含有2～50g，羟丙甲纤维素4～7g，羧甲淀粉钠7～9g，微晶纤维素7～9g，乳糖100～120g，淀粉40～60g，硬酯酸镁0.5～2g。

一种制取如上所述的左亚叶酸钙的片剂口服药剂的制备方法，它是称取主药和辅料，将它们分别粉碎，并分别过筛，然后主药和辅料充分混匀投入高速搅拌机中，喷雾加水适量，整粒，控制水份含量3～4％，然后压片或包薄膜衣。

一种制取如上所述的左亚叶酸钙的片剂口服药剂的制备方法，它采用全粉未压片法，将除硬脂酸镁外，先将所有的原料进行混合均匀后，再加入硬脂酸镁混匀后过筛，在摇摆颗粒机上过2次即可用于直接冲模压片；或者将上述配方中除硬脂酸镁外所有原辅料进行混合均匀后，调整一定水份，在压力≥3吨/cm²的条件下用专门的机器压成颗粒状(或片状)，片状需经粗粉碎后过16～18筛，再经控制水分后与硬脂酸镁混合后压片。

一种制取如上所述的左亚叶酸钙的片剂口服药剂的制备方法，它采用湿法造粒压片：将主药和辅料混合均匀后，直接喷水或用适量HPMC打浆后喷浆，用高速搅拌、沸腾床、一步制粒，或摇摆颗粒机制粒，经干燥后，过筛整粒，再依次加入辅料混匀压片。

本发明在上述片剂口服药剂再进行包衣即成包衣片，它是取片重量的2～6％的市售的(胃溶型)包衣预混剂或用HPMC或聚丙烯酸树脂Ⅳ号适量，加PEG600C适量作包衣剂，用乙醇或纯水配制成6～12％的溶液，再加入适量的增塑剂、填充剂和所需的铝色淀、色素经充分溶解至无颗粒状态的混悬液；在高效包衣机或糖衣机改造锅上按包衣工艺控制进口风温在60～90℃，片床温度35～50℃，喷浆压力为0.3～0.7MPa，对上述素片进行包衣，制成包衣片或薄膜包衣片。

一种制取如上所述的左亚叶酸钙的颗粒剂口服药剂的制备方法，它是将左亚叶酸钙与可压性淀粉、微晶纤维素充分混合，直接在灌装机上灌装或将左亚叶酸钙与可压性淀粉、微晶纤维素混匀后，加入适量的HPMC浆液制成软材，用筛网制粒，再筛网过筛，整粒后再加入1％二氧化硅、灌装胶囊，胶囊采用胃溶硬胶囊，肠溶硬胶囊或制成控释胶囊：将控释颗粒加适量的预胶化淀粉作稀释剂，混匀后，装于胃溶或肠溶胶囊内即可。

本发明与现有技术相比，具有制作工艺简单，使用方便、可靠，安全实用，能实现工业化生产，工作效率大大提高，药剂的治疗效果明显，能降低生产成本，适于广泛推广应用等特点。

具体实施方式

本发明是关于含有左亚叶酸钙用于MTX拮抗剂、抗贫血剂的新的口服药剂及制备该药剂的工艺。所述的片剂是指直接压制完毕的素片，或经包衣过的薄膜(胃溶)片，片剂的制剂工艺有湿法制粒压片、干法制粒压片和直接压片法。

将含有主药和辅料的混合物制成口服用固体药剂，辅料有填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、助流剂。填充剂包括：淀粉及其变性淀粉、乳糖、微晶纤维素、粉状纤维素、甘露醇、糊精、硫酸钙及其磷酸氢钙和磷酸钙等；崩解剂包括：羟丙甲纤维素、羧甲淀粉钠、羧甲基纤维钙、淀粉、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮；润滑剂包括硬酯酸、硬酯酸镁、硬酯酸钙；助流剂包括：二氧化硅(微粉硅胶)、滑石粉；粘合剂包括：羟丙甲纤维素、纤维素衍生物、聚维酮、糊精、淀粉及淀粉衍生物、糖粉。胃溶包衣材料有：羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚维酮、丙烯酸类树脂以及各种彩包包衣预混剂，例：湖菱彩色包衣粉(胃溶)、欧巴代(胃溶)、湖菱彩色包衣粉(肠溶)、欧巴代(肠溶)。片剂的规格为2.5mg、5mg、7.5mg。

制备口服固体药剂的方法有

1、全粉末压片：

将除硬脂酸镁外，先将所有的原料进行混合均匀后，再加入硬脂酸镁混匀后经18目筛网，在摇摆颗粒机上过2次即可用于直接压片，采用φ6.5mm冲模压片。或者将上述配方中除硬脂酸镁外所有原辅料进行混合均匀后，调整一定水份，在压力≥3吨/cm²的条件下用专门的机器压成颗粒状(或片状)，片状需经粗粉碎后过16～18筛，再经控制水分后与硬脂酸镁混合后压片。其配方的组成(每千克处方量)是：(a)干压片，左亚叶酸钙7.5g，微晶纤维素8g，乳糖112g，羧甲淀粉钠8g，硬脂酸镁1g，羟丙甲纤维素6g。(b)干压片，左亚叶酸钙7.5g，微晶纤维素8g，乳糖112g，羧甲淀粉钠8g，羟丙甲纤维素6g，滑石粉0.07g。(c)干压片，左亚叶酸钙7.5g，预胶化淀粉85g，微晶纤维素85g，乳糖5g，羧甲淀粉钠6g。(d)全粉干压片，左亚叶酸钙7.5g，预胶化淀粉25g，微晶纤维素25g，乳糖10g，低取代羟丙纤维素10g，二氧化硅(微粉化)6g，硬脂酸镁1.5g。

2、湿法造粒压片：

将原料1～5混合均匀后，直接喷水或用适量HPMC打浆后喷浆，用高速搅拌、沸腾床、一步制粒，或摇摆颗粒机制粒，经干燥后，于14目筛整粒，再依次加入辅料后混匀压片。其配方的组成(每千克处方量)是：(a)左亚叶酸钙7.5g，预胶化淀粉28g，微晶纤维素28g，低取代羟丙纤维素10g，羧甲淀粉钠4.5g，二氧化硅(微粉化)5g，硬脂酸镁2g。(b)左亚叶酸钙7.5g，预胶化淀粉25g，微晶纤维素25g，低取代羟丙纤维素10g，羧甲淀粉钠3.5g，二氧化硅(微粉化)5g，硬脂酸镁2g，羟丙甲纤维素适量2～10％打浆等。

3、包衣片(胃溶)：

取片重量的2～6％的市售的(胃溶型)包衣预混剂或用HPMC或聚丙烯酸树脂IV号适量，加PEG600C适量作包衣剂，用乙醇或纯水配制成6～12％的溶液，再加入适量的增塑剂、填充剂和所需的铝色淀、色素经充分溶解至无颗粒状态的混悬液；在高效包衣机或糖衣机改造锅上按包衣工艺控制进口风温在60～90℃，片床温度35～50℃，喷浆压力为0.3～0.7MPa，对上述素片进行包衣，制成包衣片(薄膜包衣片)。其包衣剂配方的组成(每千克处方量)是：聚丙烯酸树酯II、聚丙烯酸树酯III、聚丙烯酸树酯V、胃溶包衣剂均适量构成。

4、包衣片(肠溶)

采用市售彩色色剂预混剂(肠溶型)或用丙烯酸树酯II、III号及HPMCP和其它肠溶成膜剂作包衣剂，按片重量的5～10％固体量，用乙醇或纯水配制成5～10％的水溶液或乙醇溶液，加入适量的增塑剂，填充剂和铝色淀或色素，经充分溶解至无颗粒状态的混悬液，在高效色衣锅或糖衣机改造锅上，控制进风温度在60～80℃，片床温度30～50℃喷浆压力0.3～0.7MPa，对上述素片进行包衣制成肠溶包衣片(肠溶薄膜片)。其包衣剂配方的组成(每千克处方量)是聚丙烯酸树酯II、聚丙烯酸树酯III、聚丙烯酸树酯V。

5、控释片：

将左亚叶酸钙与15g微晶纤维素混合，用适量的乙基纤维素和适量的羟丙甲纤维素的乙醇溶液制软材，经16目筛网制粒，干燥后，用12目筛网过筛整粒，或用一步制粒机、沸腾床、流化床经喷浆制粒后，再与剩余辅料混合后压片，也可在素片外再进行胃溶、肠溶包衣剂包衣或由颗粒直接灌装胶囊。其配方的组成(每千克处方量)是：左亚叶酸钙7.5g，预胶化淀粉25g，微晶纤维素25g，低取代羟丙纤维素10g，羧甲淀粉钠3.5g，二氧化硅(微粉化)5g，硬脂酸镁2g，羟丙甲纤维素适量打浆，乙基纤维素适量3～10％打浆。

6、胶囊剂(肠溶或胃溶或控释)：

将左亚叶酸钙与可压性淀粉、微晶纤维素充分混合，直接在灌装机上灌装或将左亚叶酸钙与可压性淀粉微晶纤维素混匀后，加入适量的HPMC浆液制成软材，用30目筛网制粒，16目筛网过筛，整粒后再加入1％二氧化硅、灌装胶囊，胶囊采用胃溶硬胶囊或肠溶硬胶囊即可。控释胶囊：将控释颗粒加适量的预胶化淀粉作稀释剂，混匀后，装于胃溶或肠溶胶囊内即可。其配方的组成(每千克处方量)是：左亚叶酸钙7.5g，预胶化淀粉30g，微晶纤维素20g，二氧化硅(微粉化)2g。

实例1制剂的处方

含有左亚叶酸钙作为活性成分的片剂还有如下组成(每千片处方量)：(a)左亚叶酸钙7.5g，羟丙甲纤维素6g，羧甲淀粉钠8g，微晶纤维素8g，乳糖112g，淀粉50g，硬酯酸镁1g。(b)左亚叶酸钙5g，其余与(a)相同。(c)左亚叶酸钙2.5g，其余与(a)相同。

实例2片剂制备工艺

称取主药与辅料，将主药与辅料分别粉碎，主药过120目筛，各种辅料分别过100目筛，将主药和辅料充分混匀投入高速搅拌机中，喷雾加水适量，整粒，水分控制在3～4％，然后压片，包薄膜衣。

Claims (10)

1、一种左亚叶酸钙的口服药剂，它以活性成分左亚叶酸钙为主药，其特征在于所述的由该主药配以辅料制成片剂或颗粒剂或胶囊剂或滴丸剂，其中主药与辅料的重量配比是1∶0.5-1∶500。其制备方法包括：

a：将主药和辅料混合，经过制粒、压片，再包衣制成肠溶片、控释片，所说的辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂、助流、粘合剂。压片法包括直接压片、干法制粒压片和湿法造粒压片。所说的包衣包括肠溶包衣、控释包衣。

b：将主药和高分子骨架材料混合，经过制粒、压片，制成缓释片或肠溶片。

c：将主药和辅料混合，制粒，干燥，分装成袋，口服颗粒剂。

d：将主药极细粉和溶媒混合制成混悬液，注入压模机预制的胶片内，压模制成软胶囊。所说的溶剂包括色拉油、助悬剂。

e：将主药和辅料经制粒填装胶囊或将主药和辅料混合直接填装胶囊。所说胶囊包括胃溶胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊。

f：将主药极细粉和溶媒混合制成混悬液，滴注制成滴丸。

2、根据权利要求1所述的左亚叶酸钙的口服药剂，其主药的单剂量含量在2～500mg，并优选15mg、10mg、7.5mg、5mg、2.5mg片剂规格。

3、根据权利要求2所述的左亚叶酸钙的口服药剂，其特征在于所述的片剂，其主药与由填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、助流剂中的至少一种辅料混合，并制粒或压片或包衣而成。片剂包括胃溶片、肠溶片和控释片。

4、根据权利要求3所述的左亚叶酸钙片剂，其特征在于所述的辅料中的填充剂包括：淀粉及其变性淀粉、乳糖、微晶纤维素、粉状纤维素、甘露醇、糊精、硫酸钙及其磷酸氢钙和磷酸钙等；崩解剂包括：羟丙甲纤维素、羧甲淀粉钠、羧甲基纤维钙、淀粉、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮；润滑剂包括硬酯酸、硬酯酸镁、硬酯酸钙；助流剂包括：二氧化硅(微粉硅胶)、滑石粉；粘合剂包括：羟丙甲纤维素、纤维素衍生物、聚维酮、糊精、淀粉及淀粉衍生物、糖粉。

5、根据权利要求4所述的左亚叶酸钙的口服药剂，其特征在于所述的片剂的口服药剂中其每千片处方量中，主药含有2～50g，羟丙甲纤维素4～7g，羧甲淀粉钠7～9g，微晶纤维素7～9g，乳糖100～120g，淀粉40～60g，硬酯酸镁0.5～2g。

6、一种制取如权利要求1或2或3或4或5所述的左亚叶酸钙的片剂口服药剂的制备方法，它是称取主药和辅料，将它们分别粉碎，并分别过筛，然后主药和辅料充分混匀投入高速搅拌机中，喷雾加水适量，整粒，控制水份含量3-4％，然后压片或包薄膜衣。

7、一种制取如权利要求1或2或3或4或5所述的左亚叶酸钙的片剂口服药剂的制备方法，它采用全粉未压片法，将除硬脂酸镁外，先将所有的原料进行混合均匀后，再加入硬脂酸镁混匀后过筛，在摇摆颗粒机上过2次即可用于直接冲模压片；或者将上述配方中除硬脂酸镁外所有原辅料进行混合均匀后，调整一定水份，在压力≥3吨/cm²的条件下用专门的机器压成颗粒状(或片状)，片状需经粗粉碎后过16～18筛，再经控制水分后与硬脂酸镁混合后压片。

8、一种制取如权利要求1或2或3或4或5所述的左亚叶酸钙的片剂口服药剂的制备方法，它采用湿法造粒压片：将主药和辅料混合均匀后，直接喷水或用适量HPMC打浆后喷浆，用高速搅拌、沸腾床、一步制粒，或摇摆颗粒机制粒，经干燥后，过筛整粒，再依次加入辅料混匀压片。

9、根据权利要求7或8所述的左亚叶酸钙的片剂口服药剂的制备方法，其特征在于制取上述片剂口服药剂再进行包衣即成包衣片，它是取片重量的2～6％的市售的(胃溶型或肠溶)包衣预混剂或用HPMC或聚丙烯酸树脂Ⅳ号适量，加PEG600C适量作包衣剂，用乙醇或纯水配制成6～12％的溶液，再加入适量的增塑剂、填充剂和所需的铝色淀、色素经充分溶解至无颗粒状态的混悬液；在高效包衣机或糖衣机改造锅上按包衣工艺控制进口风温在60～90℃，片床温度35～50℃，喷浆压力为0.3～0.7MPa，对上述素片进行包衣，制成糖衣片或薄膜(胃溶)包衣片或肠溶包衣片。

10、一种制取如权利要求1或2所述的左亚叶酸钙的肠溶胶囊或胃溶胶囊剂或控释胶囊口服药剂的制备方法，肠溶胶囊剂或胃溶胶囊剂的制备是将左亚叶酸钙与可压性淀粉、微晶纤维素充分混合，直接在灌装机上灌装或将左亚叶酸钙与可压性淀粉、微晶纤维素混匀后，加入适量的HPMC浆液制成软材，用筛网制粒，再筛网过筛，整粒后再加入1％二氧化硅、灌装胶囊，胶囊采用胃溶硬胶囊，肠溶硬胶囊即可。控释胶囊的制备是：将控释颗粒加适量的预胶化淀粉作稀释剂，混匀后，装于胃溶或肠溶胶囊内即可。