CN101590009A - 一种兽用替米考星及其盐的新型制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于兽用抗生素制剂领域，涉及一种兽用替米考星及其盐的新型制剂及其制备方法。该制剂为以替米考星或替米考星盐为主要成分的肺靶向明胶微球制剂。药物临床实验证明，本发明的替米考星及其盐的肺靶向微球比其普通制剂有更好的组织选择性，在肺部组织的药物浓度更高，持续时间更长，药效更显著、持久，且毒副作用低。
Description
技术领域
本发明属于兽用抗生素制剂领域，涉及一种兽用替米考星及其盐的新型制剂及其制备方法。
背景技术
替米考星(Tllmicosin)是一种由泰乐菌素半合成的大环内酯类畜禽专用抗生素，80年代由英国Elanco动物保健品公司开发成功，已被批准临床使用于牛、山羊、棉羊、奶牛、猪、鸡等动物由敏感菌引起的感染性疾病，特别是畜禽呼吸道感染。替米考星具有同泰乐菌素相似的抗菌活性，对革兰阳性菌和部分革兰氏阴性菌、霉形体、螺旋体等均有抑制作用，对胸膜肺炎放线杆菌、巴氏杆菌及畜禽霉形体具有比泰乐菌素更强的抗菌活性。
替米考星用于治疗动物呼吸系统的细菌感染，其普通的制剂，如：预混剂、注射液等，用药后药物在血液及组织中均匀分布，没有靶向性，且药物进入血液循环后，要与蛋白结合，经受多种酶、组织、器官的代谢和排泄等，因此只有少量药物能够达到靶标部位。如果要提高靶区的药物浓度，就必须增加剂量，这不仅增加成本，造成药物的浪费，也增大了药物的毒副作用和药物在动物体内的残留，增加了产生耐药性的可能性。
肺靶向制剂给药能将治疗药物最大限度地集中于肺部组织，使治疗药物在肺部浓集，超出传统制剂的数倍乃至数百倍，且治疗效果会明显提高；同时减少药物的用量，可便于控制给药的速度和方式，还可降低药物不良反应，达到高效低毒的治疗效果。另外，由于靶向制剂提高了抗菌效率，因此有可能降低细菌对药物产生抗药性的可能，从而延长兽医临床更有效地使用抗菌药的时间。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高效治疗畜禽肺部感染的兽用替米考星及其盐的新型制剂，此制剂将替米考星及其盐制成肺靶向微球，提高了肺部组织的药物浓度，解决了此类药物普通制剂疗效不显著，毒副作用大等问题，并延缓药物的释放，使药效更显著。
本发明的另一目的在于提供该制剂的制备方法。
为实现上述发明目的，本发明提供了如下技术方案：
本发明提供一种兽用替米考星及其盐的新型制剂，该制剂为以替米考星或替米考星盐为主要成分的肺靶向明胶微球制剂。
其中，替米考星或替米考星盐与明胶的的重量比为5∶1～1∶8。
进一步，替米考星或替米考星盐与明胶的的重量比优选范围为2∶1～1∶4。
本发明所述的替米考星盐为替米考星的磷酸盐。
本发明的肺靶向明胶微球制剂的粒径范围为7-30μm。
本发明还提供了该兽用替米考星及其盐的新型制剂的制备方法，其步骤如下：
(1)称取明胶，加入蒸馏水中，在55℃-65℃水浴中完全溶胀，得明胶溶液；按重量比加入替米考星或替米考星盐，搅拌，混匀，在55℃-65℃水浴中预热；
(2)将得到的(1)滴入含有司盘和液体石蜡的容器中，在55℃-65℃水浴中搅拌，至乳白色；
(3)冰水浴迅速制冷，以细流状加入甲醛或戊二醛，搅拌至交联固化，用异丙醇脱水搅拌，抽滤；
(4)用异丙醇-乙醚洗涤，至洗尽甲醛或戊二醛，用石油醚洗去微球表面的液体石蜡，真空干燥，即得。
其中，所述的司盘可以为司盘-20、司盘-40、司盘-60、司盘-80中的任意一种。
本发明的兽用替米考星及其盐的新型制剂用于治疗畜禽肺部感染，提高了肺部组织的药物浓度，疗效显著，毒副作用小。
通过下列实施例将更具体的说明本发明，但是应理解所述实施例仅是为了说明本发明，而不是以任何方式限制本发明的范围。
具体实施方式
实施例1兽用替米考星肺靶向微球的制备
(1)取明胶0.4g，加入4ml蒸馏水中，在60℃水浴中完全溶胀，得10％明胶溶液；加入0.4g替米考星，充分搅拌使混匀，在60℃水浴中预热；
(2)将明胶溶液滴入含有1ml司盘-80和60ml液体石蜡的烧杯中，在60℃水浴中搅拌15min，至乳白色，转速为1000r/min；
(3)冰水浴迅速冷却至5℃以下，以细流状加入3ml甲醛，继续搅拌交联固化30min，用异丙醇30ml脱水搅拌10min，抽滤；
(4)用少量异丙醇-乙醚洗涤，洗尽甲醛，用石油醚洗去微球表面的液体石蜡，真空干燥。
实施例2兽用替米考星肺靶向微球的制备
(1)取明胶0.8g，加入4ml蒸馏水中，在55℃水浴中完全溶胀，得20％明胶溶液；加入0.1g替米考星，充分搅拌使混匀，在55℃水浴中预热；
(2)将明胶溶液滴入含有1ml司盘-60和60ml液体石蜡的烧杯中，在55℃水浴中搅拌15min，至乳白色，转速为1000r/min；
(3)冰水浴迅速冷却至5℃以下，以细流状加入3ml戊二醛，继续搅拌交联固化30min，用异丙醇30ml脱水搅拌10min，抽滤；
(4)用少量异丙醇-乙醚洗涤，洗尽戊二醛，用石油醚洗去微球表面的液体石蜡，真空干燥。
实施例3兽用替米考星肺靶向微球的制备
(1)取明胶0.4g，加入4ml蒸馏水中，在65℃水浴中完全溶胀，得10％明胶溶液。加入0.1g替米考星，充分搅拌使混匀，在65℃水浴中预热；
(2)将明胶溶液滴入含有1ml司盘-40和60ml液体石蜡的烧杯中，在65℃水浴中搅拌15min，至乳白色，转速为1000r/min；
(3)冰水浴迅速冷却至5℃以下，以细流状加入3ml戊二醛，继续搅拌交联固化30min，用异丙醇30ml脱水搅拌10min，抽滤；
(4)用少量异丙醇-乙醚洗涤，洗尽戊二醛，用石油醚洗去微球表面的液体石蜡，真空干燥。
实施例4兽用替米考星肺靶向微球的制备
(1)取明胶0.4g，加入4ml蒸馏水中，在60℃水浴中完全溶胀，得10％明胶溶液；加入2.0g替米考星，充分搅拌使混匀，在60℃水浴中预热；
(2)将明胶溶液滴入含有1ml司盘-20和60ml液体石蜡的烧杯中，在60℃水浴中搅拌15min，至乳白色，转速为1000r/min；
(3)冰水浴迅速冷却至5℃以下，以细流状加入3ml甲醛，继续搅拌交联固化30min，用异丙醇30ml脱水搅拌10min，抽滤；
(4)用少量异丙醇-乙醚洗涤，洗尽甲醛，用石油醚洗去微球表面的液体石蜡，真空干燥。
实施例5兽用磷酸替米考星肺靶向微球的制备
(1)取明胶0.4g，加入4ml蒸馏水中，在60℃水浴中完全溶胀，得10％明胶溶液；加入0.4g磷酸替米考星，充分搅拌使混匀，在60℃水浴中预热；
(2)将明胶溶液滴入含有1ml司盘-80和60ml液体石蜡的烧杯中，在60℃水浴中搅拌15min，至乳白色，转速为1000r/min；
(3)冰水浴迅速冷却至5℃以下，以细流状加入3ml甲醛，继续搅拌交联固化30min，用异丙醇30ml脱水搅拌10min，抽滤；
(4)用少量异丙醇-乙醚洗涤，洗尽甲醛，用石油醚洗去微球表面的液体石蜡，真空干燥。
实施例6兽用磷酸替米考星肺靶向微球的制备
(1)取明胶0.8g，加入4ml蒸馏水中，在55℃水浴中完全溶胀，得20％明胶溶液；加入0.1g磷酸替米考星，充分搅拌使混匀，在55℃水浴中预热；
(2)将明胶溶液滴入含有1ml司盘-60和60ml液体石蜡的烧杯中，在55℃水浴中搅拌15min，至乳白色，转速为1000r/min；
(3)冰水浴迅速冷却至5℃以下，以细流状加入3ml戊二醛，继续搅拌交联固化30min，用异丙醇30ml脱水搅拌10min，抽滤；
(4)用少量异丙醇-乙醚洗涤，洗尽戊二醛，用石油醚洗去微球表面的液体石蜡，真空干燥。
实施例7兽用磷酸替米考星肺靶向微球的制备
(1)取明胶0.4g，加入4ml蒸馏水中，在65℃水浴中完全溶胀，得10％明胶溶液。加入0.1g磷酸替米考星，充分搅拌使混匀，在65℃水浴中预热；
(2)将明胶溶液滴入含有1ml司盘-40和60ml液体石蜡的烧杯中，在65℃水浴中搅拌15min，至乳白色，转速为1000r/min
(3)冰水浴迅速冷却至5℃以下，以细流状加入3ml戊二醛，继续搅拌交联固化30min，用异丙醇30ml脱水搅拌l0min，抽滤；
(4)用少量异丙醇-乙醚洗涤，洗尽戊二醛，用石油醚洗去微球表面的液体石蜡，真空干燥。
实施例8兽用磷酸替米考星肺靶向微球的制备
(1)取明胶0.4g，加入4ml蒸馏水中，在60℃水浴中完全溶胀，得10％明胶溶液；加入2.0g磷酸替米考星，充分搅拌使混匀，在60℃水浴中预热；
(2)将明胶溶液滴入含有1ml司盘-20和60ml液体石蜡的烧杯中，在60℃水浴中搅拌15min，至乳白色，转速为1000r/min；
(3)冰水浴迅速冷却至5℃以下，以细流状加入3ml甲醛，继续搅拌交联固化30min，用异丙醇30ml脱水搅拌l0min，抽滤；
(4)用少量异丙醇-乙醚洗涤，洗尽甲醛，用石油醚洗去微球表面的液体石蜡，真空干燥。
实验例1按照实施例1制备的替米考星肺靶向微球的肺靶向性试验
实验方法：1、取健康小鼠96只，随机分成两组，即替米考星组与替米考星明胶微球组。实验前禁食一夜，分别静脉注射相当于l0mg/kg替米考星剂量的替米考星注射液和替米考星明胶微球注射液(将替米考星明胶微球混悬于注射用生理盐水中即得)，于注射0.5、1、2、4、8、12、24、48小时，每组随机选取6只小鼠眼眶取血0.5ml，离心分离血浆。断头处死小鼠，剖腹，取出肺，用生理盐水漂洗残留血，滤纸吸干水分，精密称量组织重量，制备成0.5g/ml的肺组织匀浆，检测替米考星含量。
实验结果：按照实施例1制备的替米考星微球肺靶向性试验结果见表1
表1按照实施例1制备的替米考星微球肺靶向性试验结果
实验例2按照实施例5制备的磷酸替米考星肺靶向微球的肺靶向性试验
实验方法：1、取健康小鼠96只，随机分成两组，即磷酸替米考星组与磷酸替米考星明胶微球组。实验前禁食一夜，分别静脉注射相当于10mg/kg替米考星剂量的磷酸替米考星注射液和磷酸替米考星明胶微球注射液(将磷酸替米考星明胶微球混悬于注射用生理盐水中即得)，于注射0.5、1、2、4、8、12、24、48小时，每组随机选取6只小鼠眼眶取血0.5ml，离心分离血浆。断头处死小鼠，剖腹，取出肺，用生理盐水漂洗残留血，滤纸吸干水分，精密称量组织重量，制备成0.5g/ml的肺组织匀浆，检测替米考星含量。
实验结果：按照实施例5制备的替米考星微球肺靶向性试验结果见表2
表2按照实施例5制备的替米考星微球肺靶向性试验结果
实验例3按照实施例1制备的替米考星肺靶向微球的临床药效试验
实验方法：1、选取体重30-10kg，诊断为气喘病的猪60头，随机分为三组，分别为A、B、C组，每组20头。A组静脉注射相当于10mg/kg替米考星剂量的替米考星注射液，每天一次，连用三天。B组静脉注射相当于10mg/kg替米考星剂量的替米考星微球注射液(将替米考星明胶微球混悬于注射用生理盐水中即得)，每天一次，连用三天。C组为阴性对照组不给药。
2、疗效判断。治愈：用药数天后，食欲、呼吸恢复正常，咳嗽、喘气完全消失，停药后20天内不复发者，称为治愈；好转：临床症状有所减轻，或临床症状暂时消失，但停药后20天内又复发者，称为好转。
实验结果：按照实施例1制备替米考星肺靶向微球临床药效试验结果见表3。
表3按照实施例1制备的替米考星微球临床药效试验结果
| 组别 | 治愈数(头) | 治愈率(％) | 好转数(头) | 好转率(％) | 无效数(头) | 无效率(％) |
| A组 | 19 | 95 | 1 | 5 | 0 | 0 |
| B组 | 15 | 75 | 4 | 20 | 1 | 5 |
| C组 | 0 | 0 | 2 | 10 | 18 | 90 |
实验例4按照实施例5制备的磷酸替米考星肺靶向微球的临床药效试验
实验方法：1、选取体重30-10kg，诊断为气喘病的猪60头，随机分为三组，分别为A、B、C组，每组20头。A组静脉注射相当于10mg/kg替米考星剂量的磷酸替米考星注射液，每天一次，连用三天。B组静脉注射相当于10mg/kg替米考星剂量的磷酸替米考星微球注射液(将磷酸替米考星明胶微球混悬于注射用生理盐水中即得)，每天一次，连用三天。C组为阴性对照组不给药。
2、疗效判断。治愈：用药数天后，食欲、呼吸恢复正常，咳嗽、喘气完全消失，停药后20天内不复发者，称为治愈；好转：临床症状有所减轻，或临床症状暂时消失，但停药后20天内又复发者，称为好转。
实验结果：按照实施例5制备替米考星肺靶向微球临床药效试验结果见表4。
表4按照实施例5制备的替米考星微球临床药效试验结果
| 组别 | 治愈数(头) | 治愈率(％) | 好转数(头) | 好转率(％) | 无效数(头) | 无效率(％) |
| A组 | 19 | 95 | 1 | 5 | 0 | 0 |
| B组 | 15 | 80 | 3 | 15 | 1 | 5 |
| C组 | 0 | 0 | 1 | 5 | 19 | 95 |
Claims (7)
1、一种兽用替米考星及其盐的新型制剂，其特征在于该制剂为以替米考星或替米考星盐为主要成分的肺靶向明胶微球制剂。
2、根据权利要求1所述的兽用替米考星及其盐的新型制剂，其特征在于替米考星或替米考星盐与明胶的的重量比为5∶1～1∶8。
3、根据权利要求2所述的兽用替米考星及其盐的新型制剂，其特征在于替米考星或替米考星盐与明胶的的重量比优选范围为2∶1～1∶4。
4、根据权利要求1所述的兽用替米考星或替米考星盐的新型制剂，其特征在于所述的替米考星盐为替米考星的磷酸盐。
5、根据权利要求1所述的兽用替米考星及其盐的新型制剂，其特征在于肺靶向明胶微球制剂的粒径范围为7-30μm。
6、如权利要求1-5任一项所述的兽用替米考星及其盐的新型制剂的制备方法，其特征在于步骤如下：
(1)称取明胶，加入蒸馏水中，在55℃-65℃水浴中完全溶胀，得明胶溶液；按重量比加入替米考星或替米考星盐，搅拌，混匀，在55℃-65℃水浴中预热；
(2)将得到的(1)滴入含有司盘和液体石蜡的容器中，在55℃-65℃水浴中搅拌，至乳白色；
(3)冰水浴迅速制冷，以细流状加入甲醛或戊二醛，搅拌至交联固化，用异丙醇脱水搅拌，抽滤；
(4)用异丙醇-乙醚洗涤，至洗尽甲醛或戊二醛，用石油醚洗去微球表面的液体石蜡，真空干燥，即得。
7、如权利要求6所述的兽用替米考星及其盐的新型制剂的制备方法，其特征在于司盘可以为司盘-20、司盘-40、司盘-60、司盘-80中的任意一种。
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