CN111557930A - 一种宠物用氟喹诺酮类抗生素胶囊剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种宠物用氟喹诺酮类抗生素胶囊剂及其制备方法，属于宠物医药技术领域。本发明的胶囊剂由胶囊内容物和和胶囊壳组成。胶囊内容物包括丸芯和包衣液，其中，丸芯中各组分及其重量百分比为：氟喹诺酮类抗生素60.0～90.0％、粘合剂1.0～5.0％、填充剂5.0～39.0％，包衣液重量百分比组成为：包衣粉97.0～99.8％、润滑剂0.1～2.0％、稳定剂0.1～2.0％。本发明主要应用于宠物犬猫革兰氏阳性菌、阴性菌、霉形体及支原体病的防治，具有广谱杀菌，适口性好，作用迅速，疗效显著、使用方便等优点。

Description

一种宠物用氟喹诺酮类抗生素胶囊剂及其制备方法

技术领域

本发明属于宠物医药技术领域，具体涉及一种宠物用氟喹诺酮类抗生素胶囊剂及其制备方法。

背景技术

宠物的数量十分庞大，据2010年专业数据统计显示，美国有63％的家庭(约7.11千万个家庭)拥有宠物，其中犬约5千万只，猫6千万只，禽4.5千万只，还有7.5千万只其它小型哺乳动物与爬行动物和数千万只鱼；在欧洲有6.2千万个家庭拥有宠物，有猫6千万只，犬2.7千万只和禽类3.5千万只；在我国，宠物犬约1.5亿只、猫3-5千万只。

宠物皮肤病约占临床病例的30％，虽然皮肤病一般不会导致死亡，但治疗周期长，易复发，而且有些病例，尤其是顽固性皮肤病久治不愈。葡萄球菌感染是非常常见的一类病原菌，临床发病率高，复杂是该病的特征。致病性大肠杆菌也会引起宠物的发病，大肠杆菌广泛存在于健康犬的肠道、粪便、水中，但不是所有的大肠杆菌都有致病性，只是部分有致病性的菌株在饲养管理不良、犬舍卫生条件差、长途运输、气候剧变等条件下，才能引起犬只的发病。临床上以败血症和排绿色、黄绿色或黄白色，带腥臭味粪便的腹泻为主要特征，一年四季均可发生。链球菌病是由一大类致病性化脓性球菌引起的一种人畜共患性疾病，在人和多种动物能引起诸如败血症、乳房炎、关节炎、脓肿、脑膜炎等疾病。对犬主要危害仔幼犬，成犬多为局部化脓性病灶。引起犬链球菌病的病原主要是马链球菌兽疫亚种和肺炎链球菌。

支原体是一类没有细胞壁、高度多形性、能通过滤菌器、可人工培养增殖的最小原核细胞型微生物，能形成丝状与分枝形状，广泛存在于环境中。支原体感染是由犬、猫支原体引起的一种宠物常见疾病，临床表现为肺炎、结膜炎、尿道炎等。支原体对青霉素类的抗生素作用不敏感。

因此，本发明开发了一种宠物用氟喹诺酮类抗生素胶囊剂，以期对宠物临床中常见的革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌及支原体能够安全、有效、可控的进行预防和治疗。

专利CN110248643A公开了含普拉沙星的液体组合物，因氟喹诺酮类药物本身含有非常大的苦味，相较于宠物，适口性是制剂研究中的重中之重，液体制剂限制于原料本身的问题，导致制剂的临床适口性问题，且是可以预见的。本发明产品对原料进行了丸芯肠溶包被，且外面用胶囊壳进行封装，解决了制剂的适口性问题，且在肠道内进行释放，对前胃消化道无刺激。

专利CN103860520A公开了一种莫西沙星胶囊剂，此发明为普通的胶囊剂，其工艺中不进行丸芯和原药的包被，氟喹诺酮类药物具有很多的不良反应，尤其以消化道反应发生率较高，表现为恶心、呕吐、胃部不适、腹泻、腹痛等，发生率为3-5％。本发明对原药进行了丸芯的制备，肠溶包衣的工艺处理，原药在宠物的肠道内释放，对宠物的前消化道没有刺激，经过肠道消化液的溶解，使得主药缓慢释放，使生物利用度提高，减少胃肠道不良反应的发生率。

中国专利CN109464482A公开了用于防治仔猪黄白痢的复方恩诺沙星肠溶胶囊及制备方法，该专利中所述肠溶衣材料其中有乙基纤维素、聚乙二醇，这些都是水溶性的材料，当胶囊经过消化道、胃的时候，胶囊壳已经被消化液溶解，而乙基纤维素、聚乙二醇则不可能保护药物不在胃液中释放出，所以此专利在临床使用中不能达到肠溶的效果，且仅适于猪使用。

随着生活水平的提高，宠物已经成为人类生活中的一部分，对于临床上常见的宠物皮肤病、肺炎、尿道炎等疾病，临床用药的种类也越来越多，不规范的用药情况也已常态化，导致宠物耐药性临床菌株检出率大为提升，这使得我们对现有药物的新制剂开发和新工艺研究成为迫切。采用流化床技术进行原料的包被，可使药效大幅提升，从而优化临床治疗效果，具有见效快，疗效好、使用方便、安全性好、质量可控的优点。

发明内容

本发明的目的在于提供一种宠物用氟喹诺酮类抗生素胶囊剂及其制备方法，该制剂对宠物犬猫革兰氏阳性菌、阴性菌、霉形体及支原体病的防治，具有生物利用度高，稳定性好，作用迅速，疗效显著、使用方便等优点。

本发明通过以下技术方案来实现：

所述氟喹诺酮类胶囊剂由胶囊内容物和胶囊壳组成，胶囊内容物包括丸芯和包衣液，其中，丸芯中各组分及其重量百分比为：氟喹诺酮类抗生素60.0～90.0％、粘合剂1.0～5.0％、填充剂5.0～39.0％；包衣液中各组分及其重量百分比为：包衣粉97.0～99.8％、润滑剂0.1～2.0％、稳定剂0.1～2.0％。优选地，所述氟喹诺酮类胶囊丸芯中各组分及其重量百分比为：氟喹诺酮类抗生素65.0～90.0％、粘合剂2.0～5.0％、填充剂5.0～33.0％；包衣液中各组分及其重量百分比为：包衣粉97.0～99.5％、润滑剂0.2～2.0％、稳定剂0.2～1.0％。更优选地，所述氟喹诺酮类胶囊丸芯中各组分及其重量百分比为：氟喹诺酮类抗生素90.0％、粘合剂5.0％、填充剂5.0％；包衣液中各组分及其重量百分比为：包衣粉97.0％、润滑剂2.0％、稳定剂1.0％。

所述氟喹诺酮类抗生素为恩诺沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、加替沙星、莫西沙星、普拉沙星中的一种。优选地，所述氟喹诺酮类抗生素为加替沙星、莫西沙星、普拉沙星中的一种。更优选地，所述氟喹诺酮类抗生素为普拉沙星。

所述黏合剂为淀粉、羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种，优选为聚乙烯吡咯烷酮。

所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、葡萄糖、淀粉中的一种或几种，优选为微晶纤维素和乳糖中的一种或两种。更优选地，所述填充剂为乳糖。

所述润滑剂为微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种组合，优选为滑石粉。

所述稳定剂为甲基硅油、蓖麻油、大豆油中的一种或几种组合，优选为甲基硅油。

所述包衣粉为肠溶包衣粉Ⅰ(聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯)、肠溶包衣粉Ⅱ(苯二甲酸醋酸纤维素)、肠溶包衣粉Ⅲ(丙烯酸树脂)中的一种或几种的组合物，优选为肠溶包衣粉Ⅱ(苯二甲酸醋酸纤维素)。

所述氟喹诺酮类胶囊制备方法包括以下步骤：

(1)原辅料的处理和称量：将原料以及所有的辅料分别过80目筛备用；按照处方量称取所有原料和辅料，并做好标记。

(2)包衣液的配制：将包衣粉用95％乙醇浸泡24h过夜，加入稳定剂搅拌至少10h以上，临用前加入润滑剂并不断搅拌。

(3)制粒和干燥：将氟喹诺酮类原料与填充剂进行倍比稀释，并过3次80目筛后，加入20％的黏合剂水溶液进行混合，用挤出滚圆机进行制粒滚圆，并在50℃干燥2小时。

(4)流化床包衣：雾化压力为1.5～3.0bar，喷液速度为5～15g/min，进风温度为40～65℃,进风量为30～65m³/h。

(5)干燥后测定半成品含量，以氟喹诺酮含量计算胶囊装量。

(6)装囊：根据计算结果所得实际装量，调节灌装机进行胶囊灌装，检验合格后泡罩胶囊外包装入库。

有益效果：

1、本发明的宠物用氟喹诺酮类抗生素选用流化床进行原料包衣，形成肠溶胶囊制剂，主药在肠道内溶解释放，稳定性好，提高了药物的生物利用度，对宠物临床常见的革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、霉形体和支原体都有非常良好的治疗效果。

2、本发明的宠物用氟喹诺酮类胶囊对于宠物临床喂药的顺应性、适口性有非常大的改善。

3、本发明宠物用氟喹诺酮类胶囊，其原料经过包被、外层包裹胶囊壳，掩盖主药的不良气味和刺激性，方便了临床给药。

具体实施方式

以下结合实例对本发明的具体实施方式做详细说明。

实施例1-6氟喹诺酮类抗生素胶囊剂具体组方及用量

实施例1～6的制备方法如下：

(1)原辅料的处理和称量：将原料以及所有的辅料分别过80目筛备用；按照处方量称取所有原料和辅料，并做好标记。

(2)包衣液的配制：将包衣粉用95％乙醇浸泡24h过夜，加入稳定剂搅拌至少10h以上，临用前加入润滑剂并不断搅拌。

(3)制粒和干燥：将氟喹诺酮类原料与填充剂进行倍比稀释，并过3遍80目筛后，加入20％的黏合剂水溶液进行混合，用挤出滚圆机进行制粒滚圆，并在50℃干燥2小时。

(4)流化床包衣：雾化压力为1.5～3.0bar，喷液速度为5～15g/min，进风温度为40～65℃，进风量为30～65m³/h。

(5)干燥后测定半成品含量，以氟喹诺酮含量计算胶囊装量。

(6)装囊：根据计算结果所得实际装量，调节灌装机进行胶囊灌装，检验合格后泡罩胶囊外包装入库。

对比实施例1-4(制备方法如实施例4)

实施例7体外模拟肠道释放试验

释放度测定方法：依据《中华人民共和国兽药典》2015版附录释放度测定法第二法，用高效液相色谱仪进样测定，测定实施例制得胶囊制剂的释放度。

试验材料：按本实施例4方法制得普拉沙星的肠溶胶囊制剂，市售人用环丙沙星胶囊0.25g规格、对比实施例1、对比实施例2(各样品都用空白胶囊壳进行分药，以满足兽药典要求的检测量)。

试验结果：

胶囊制剂的溶出度检测

制剂	酸中溶出度％	碱中溶出度％
			实施例4制备胶囊	1.82±0.09	96.67±1.19
环丙沙星胶囊	9.02±0.53	98.67±1.54
			对比实施例1	6.31±1.56	94.25±0.58
对比实施例2	13.75±1.02	95.26±1.37

通过实验可以看出，按本发明组方和工艺制备的实施例4胶囊，按《中华人民共和国兽药典》2015版附录释放度测定法第二法要求，测定样品在酸和碱缓冲液中的释放度结果显示，酸中2小时释放度小于标示含量的10％，碱中释放度大于标示含量的75％，符合肠溶包衣制剂的要求，本发明组方工艺质量稳定可靠。此外，相对于对比例1(以羟丙甲纤维素作为粘合剂)以及对比例2(以聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯作为包衣粉)，本发明实施例4中普拉沙星胶囊制剂在肠道释放度效果明显较佳。

实施例8稳定性试验

根据药物稳定性试验指导原则(2015版药典)，对本发明实施例4、对比实施例3和对比实施例4产品进行高温+高湿(60℃90％±5％放置10天)、强光照射试验(4500Lx±500Lx光照射10天)，检测样品含量(％)及体外酸中溶出度(％)，试验结果如下：

不同条件加速后含量(％)

样品	0天	高温+高湿	强光
				实施例4制备胶囊	98.63	98.32	98.43
对比实施例3	98.55	78.16	98.64
				对比实施例4	98.42	92.21	98.09

高温+高湿加速后体外酸中溶出度(％)

样品	30min	60min	120min
				实施例4制备胶囊	1.78±0.56	1.99±0.77	2.47±0.85
对比实施例3	20.68±2.74	55.53±3.41	64.01±2.19
				对比实施例4	3.33±0.38	6.70±0.42	13.74±0.98

以上实验数据显示，本发明实施例4(以乳糖为填充剂)中的普拉沙星胶囊制剂的稳定性明显优于对比例3(以蓖麻油为稳定剂)以及对比例4(以淀粉为填充剂)产品。

实施例9临床效果试验

为了更好的说明本发明的优点，进行临床试验以验证疗效。

实验动物：天津长江宠物医院随诊犬只，对疑似皮肤感染患病犬进行局部取样，用棉签取少量浓汁分泌物，并进行细菌培养，分离鉴定致病菌，如果致病菌为革兰氏阴性菌，如大肠杆菌、脆弱杆菌等，革兰氏阳性菌，如葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌等，则计入最后试验结果中。对于宠物上呼吸道感染病例，怀疑霉形体、支原体感染的，用棉拭子采集上呼吸道分泌物，用市售支原体检测试剂盒进行扩增诊断，如阳性则计入最后试验结果的统计数据中。

实验药物：按本实施例2-4方法制得莫西沙星、加替沙星、普拉沙星的胶囊制剂，市售人用环丙沙星胶囊0.25g规格(可用空白胶囊壳进行分药)。

实验分组：依据体重将实验动物随机分为4组，试验一、二、三组为实施例2-4中胶囊制剂，试验四组为市售环丙沙星胶囊组。

用药方法及疗程：试验组按照每kg体重10mg的剂量口服给药，2次/天。

实验结果：

临床疗效试验

通过实验可以看出，试验一组到三组(实施例2-4)对临床上的皮肤敏感菌感染有效率都可以达到100％，且实施例2-4产品的治愈率比试验四组(市售产品)明显较高，尤其是试验三组(本发明实施例4)治愈率可达100％，证实本发明氟喹诺酮类胶囊，在临床上用于防治革兰氏阴性、阳性菌及支原体感染等皮肤疾病，有非常好的疗效。

Claims (10)

1.一种宠物用氟喹诺酮类抗生素胶囊剂，其特征在于，所述胶囊内容物包括丸芯和包衣液；所述丸芯按重量百分比组成为：氟喹诺酮类抗生素60.0～90.0％、粘合剂1.0～5.0％、填充剂5.0～39.0％；所述包衣液重量百分比组成为：包衣粉97.0～99.8％、润滑剂0.1～2.0％、稳定剂0.1～2.0％。

2.根据权利要求1所述的胶囊制剂，其特征在于，所述丸芯按重量百分比组成为：氟喹诺酮类抗生素65.0～90.0％、粘合剂2.0～5.0％、填充剂5.0～33.0％；所述包衣液重量百分比组成为：包衣粉97.0～99.5％、润滑剂0.2～2.0％、稳定剂0.2～1.0％。

3.根据权利要求1或2中所述的胶囊制剂，其特征在于，所述氟喹诺酮类抗生素为恩诺沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、加替沙星、莫西沙星、普拉沙星中的一种。

4.根据权利要求3中所述的胶囊制剂，其特征在于，所述氟喹诺酮类抗生素为加替沙星、莫西沙星、普拉沙星中的一种。

5.根据权利要求1或2中所述的胶囊制剂，其特征在于，所述黏合剂为淀粉、羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种；所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、葡萄糖、淀粉中的一种或几种。

6.根据权利要求5所述的胶囊制剂，其特征在于，所述黏合剂为聚乙烯吡咯烷酮；所述填充剂为微晶纤维素或乳糖中的一种或两种。

7.根据权利要求1或2中所述的胶囊制剂，其特征在于，所述包衣粉为肠溶包衣粉Ⅰ、肠溶包衣粉Ⅱ、肠溶包衣粉Ⅲ中的一种或几种的组合物；所述肠溶包衣粉Ⅰ为聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯，肠溶包衣粉Ⅱ为苯二甲酸醋酸纤维素，肠溶包衣粉Ⅲ为丙烯酸树脂。

8.根据权利要求1或2中所述的胶囊制剂，其特征在于，所述润滑剂为微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或几种组合。

9.根据权利要求1或2中所述的胶囊制剂，其特征在于，所述稳定剂为甲基硅油、蓖麻油、大豆油中的一种或几种组合。

10.根据权利要求1-9中任一所述的一种宠物用氟喹诺酮类抗生素胶囊剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)原辅料的处理和称量：将原料以及所有的辅料分别过80目筛备用；按照处方量称取所有原料和辅料，并做好标记；

(2)包衣液的配制：将包衣粉用95％乙醇浸泡24h过夜，加入稳定剂搅拌至10h以上，临用前加入润滑剂并不断搅拌；

(3)制粒和干燥：将氟喹诺酮类原料与填充剂进行倍比稀释，并过3次80目筛后，加入20％的黏合剂水溶液进行混合，用挤出滚圆机进行制粒滚圆，并在50℃干燥2小时；

(4)流化床包衣：雾化压力为1.5～3.0bar，喷液速度为5～15g/min，进风温度为40～65℃，进风量为30～65m³/h；

(5)干燥后测定半成品含量，以氟喹诺酮含量计算胶囊装量；

(6)装囊：根据计算结果所得实际装量，调节灌装机进行胶囊灌装，检验合格后泡罩胶囊外包装入库。