KR102188209B1 - 점토 제품 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 항독소에 관한 것이다. 본 발명은 클로스트리디아 속 또는 콕시디아 속 유발 질환 또는 다른 장 질환의 영향을 감소시키거나 위장 건강 또는 기능을 일반적으로 개선시키는데 유용할 수 있는, 항독소, 면역조절제, 및 점막 세포에 에너지를 제공하는 성분의 배합물에 관한 것이다.
Description
본 출원은 각각 2012 년 10 월 2 일자 및 2013 년 3 월 15 일자로 출원되고 각각 발명의 명칭 "CLAY-CONTAINING COMPOSITION THAT ALLEVIATES EFFECTS OF BACTERIAL EXOTOXIN-ASSOCIATED DISEASE" 및 "CLAY, A YEAST PRODUCT AND GLUTAMATE BLENDED PRODUCT AND USES THEREOF" 를 가지는 미국 가출원 61/708,763 및 61/792,382 에 대한 이익 및 우선권을 주장한다.
상기 출원 및 여기서 또는 이의 심사 동안 인용된 모든 문헌 ("출원 인용된 문헌") 및 출원 인용 문헌에서 인용되거나 참조된 모든 문헌, 및 여기서 인용되거나 참조된 모든 문헌 ("여기서 인용된 문헌"), 및 여기서 인용된 문헌에서 인용되거나 참조된 모든 문헌과 함께, 임의의 제조사의 지침서, 설명서, 제품 명세서, 및 여기서 또는 여기서 참조로 삽입된 임의의 문헌에서 언급된 임의의 제품에 대한 제품 시트는 이로써 본원에 참조로 삽입되고, 본 발명의 실시에서 적용될 수 있다. 보다 상세하게, 각각의 개별 문헌이 참조에 의해 삽입되도록 구체적으로 및 개별적으로 명시되는 것처럼, 모든 참조 문헌은 동일한 정도까지 참조에 의해 삽입된다.
본 발명은 점토, 효모 산물 및 임의로 글루타메이트의 혼합물 및 이의 용도, 특히 장 질환의 영향을 감소시키기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
클로스트리디움은 가금류, 동물 및 인간에서 질병을 일으키는 독소를 분비하는 박테리아 속이다. 혐기성 박테리아 병원균은 농산업에 심각한 경제적 부담이다. 클로스트리디움 계열의 박테리아는 특별한 부담을 나타내는데, 이는 이들 박테리아가 가금류 및 다른 경제적으로 가치있는 가축에서 심각한 질병을 일으키기 때문이다. 이들 생물에 대한 이전의 제어 노력은 위생 수단 및 동물 사료에서의 항생제의 투여에 의존하였다.
괴사성 장염 (necrotic enteritis: NE) 은 가장 흔하고 재정적으로 엄청난 손상을 가하는 현대 육계 무리의 박테리아 질병이다. 이것은 토양, 오물, 먼지 및 낮은 수준의 건강한 조류의 내장에서 발견될 수 있는 그람 양성의 혐기성 박테리아인 클로스트리디움 퍼프린젠스 (Clostridium perfringens) 에 의해 유발되는 전염성 질병이다. 오직 클로스트리디움 퍼프린젠스만은 비-독소 생산 유형에서 독소 생산 유형으로 변형될 때 NE 를 일으킨다.
다수의 독소 (알파, 베타, 엡실론, 이오타 및 CPE) 를 생산하는 5 가지 유형의 클로스트리디움 퍼프린젠스 (A, B, C, D 및 E) 가 존재한다. α-독소, 효소 (포스포리파아제 C) 는 NE 의 발생에 대한 핵심인 것으로 여겨진다. 그러나, 최근 연구는 α-독소를 생산하지 않는 분리주가 여전히 질병을 일으킬 수 있는 것을 보여주었다. 또한, NetB 로 호칭되는 새로운 독소가 질병 유발 클로스트리디움 퍼프린젠스 분리주에서 최근 확인되었다. 감염 조류의 내장은 독소에 의해 유발된 육안 병변 및 가스로 인해 부스러지기 쉽고 팽창한다. 급성 행태의 NE 에서, 조류는 종종 임상적 징후를 나타내기 전에 사망한다. 그러나, 준임상적 형태에서, 그 질병은 생산자에게 훨씬 더 재정적으로 손상을 입힌다. 흔히 발견되는 상기 질환의 증상은 조류의 연령에 따라 다르다.
닭과 같은 조류를 포함한 집중적으로 사육되는 가축을 클로스트리디움 속에 의한 감염으로부터 보호하기 위한 안전하고 경제적이고 효과적인 방법에 대한 필요성이 당업계에 여전히 존재한다. 클로스트리아 유발 질환은 가축에서의 경제적 손실과 인간 고통 둘 다를 일으킨다. 이들 질병에서 개입되는 비용-효율적인 방식은 질환 관리 시스템에 도움이 될 것이다.
본 출원에서의 임의의 문헌의 인용 또는 확인은 이러한 문헌이 본 발명에 대한 선행기술로서 이용가능하다는 것을 인정하는 것은 아니다.
본 발명은 클로스트리디아 또는 콕시디아 유발 질환 또는 다른 장 질환의 영향을 감소시키거나 위장 건강 또는 기능을 일반적으로 개선시키는데 유용할 수 있는, 항독소, 면역조절제, 및 점막 세포에 에너지를 제공하는 성분, 또는 이들의 배합물에 관한 것이다.
본 발명자들은 특정 점토가 클로스트리디움 디피실레 (Clostridium difficile) 및 클로스트리디움 퍼프린젠스로부터의 독소를 흡착할 수 있는 것을 시험관 내에서 밝혀냈다. 본 발명자들은 특정 점토 또는 점토 배합물이 클로스트리디움 퍼프린젠스와 관련된 질병인 닭의 괴사성 장염을 완화시킬 수 있는 것을 시험관 내에서 밝혀냈다. 본 발명자들은 점토 또는 점토 배합물이 시험관 내에서 클로스트리디아 독소에 결합할 수 있는 것과 점토 또는 점토 배합물이 클로스트리디움 퍼프린젠스에 의해 유발된 질병 및 마찬가지로 다른 클로스트리아 유발 질병을 완화시킬 수 있는 것을 밝혀냈다.
본 발명자들은 또한 점토가 클로스트리디움 디피실레 및 클로스트리디움 퍼프린젠스에 의해 생산된 외독소를 흡착할 수 있는 것을 밝혀냈다. 점토, 효소 산물 및 한 형태의 기능성 아미노산의 배합물인 블렌드는, 클로스트리디움 퍼프린젠스 및 콕시디아 (에이메리아 맥시마 (Eimeria maxima)) 를 포함한 시험감염 모델이 사용될 때, 육계에서 괴사성 장염의 영향을 감소시키는데 도움이 되는 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 항독소, 면역조절제, 및 점막 세포에 에너지를 제공하는 성분, 또는 이들의 배합물에 관한 것이다. 유리하게, 항독소는 점토일 수 있으며, 면역조절제는 효소 산물일 수 있으며, 세포에 에너지를 제공하는 성분은 글루타메이트와 같은 기능성 아미노산일 수 있다. 특정의 유리한 실시형태에서, 점토는 칼슘 몬모릴로나이트 점토일 수 있으며, 효소 산물은 피키아 구일리에르몬디이 (Pichia guilliermondii) 효소 산물일 수 있으며, 기능성 아미노산은 모노나트륨 글루타메이트 ("MSG") 일 수 있다. 다른 유리한 실시형태에서, 혼합물은 항독소 약 50 % (w/w) 내지 90 % (w/w), 효모 산물일 수 있는 면역조절제 약 10 % (w/w) 내지 50 % (w/w) 및 글루타메이트 약 0.01 % (w/w) 내지 15 % (w/w) 를 포함할 수 있다.
특히 바람직한 실시형태에서, 조성물 또는 혼합물은 점토 약 80 % (w/w), 효모 산물 약 10 % (w/w) 및 글루타메이트 약 10 % (w/w) 이거나, 점토 60 % (w/w), 효모 산물 약 35 % (w/w) 및 글루타메이트 약 5 % (w/w) 내지 약 10 % (w/w) 일 수 있다.
본 발명은 또한 식이 보충제로서 사용되는 본원에서 개시된 조성물 및/또는 혼합물을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 상기 보충제는 사료의 약 0.05 % (w/w) 내지 약 0.35 % (w/w), 사료의 약 0.15 % (w/w) 내지 약 0.25 % (w/w) 또는 사료의 약 0.25 % (w/w) 일 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은, 본 발명자들이 권리를 유보하고 이에 의해 임의의 이전에 공지된 산물, 상기 산물의 제조 방법 또는 상기 산물의 사용 방법의 권리 포기를 고지하도록, 임의의 이전에 공지된 산물, 제조 방법 또는 사용 방법을 본 발명 내에 포함하지 않는 것이다. 본 발명은, 본 발명자들이 권리를 유보하고 이에 의해 임의의 이전에 기재된 산물, 상기 산물의 제조 방법 또는 상기 산물의 사용 방법의 권리 포기를 고지하도록, USPTO (35 U.S.C. §112, 첫번째 단락) 또는 EPO (EPC 의 Article 83) 의 서면 서술 및 실시가능성 요건을 충족하지 않는 임의의 산물, 상기 산물의 제조 방법, 상기 산물의 사용 방법을 본 발명의 범위 내에 포함하는 것으로 의도하지 않는 것을 추가로 밝힌다.
본 명세서 및 특히 특허청구범위 및/또는 단락에서, "포함한다 (comprise)", "포함된", "포함하는" 등과 같은 용어는 미국 특허법에서 이에 따른 의미를 가질 수 있는데, 예를 들면, 이들은 "포함하다 (include)", "포함된", "포함하는" 등을 의미할 수 있고; "으로 본질적으로 이루어진" 및 "으로 본질적으로 이루어진다" 와 같은 용어는 미국 특허법에서 이들에 주어진 의미를 가지는데, 예를 들면, 이들은 명백히 인용되지 않은 요소를 허용하지만, 종래 기술에서 발견되거나 본 발명의 기본적인 특징 또는 새로운 특징에 영향을 미치는 요소를 배제한다.
이들 실시형태 및 다른 실시형태는 하기 상세한 설명에 의해 개시되거나, 하기 상세한 설명으로부터 명백해지고 하기 상세한 설명에 포함된다.
실시예에 의해 주어지지만 본 발명을 기재된 특정 실시형태에만 한정하는 것으로 의도되지 않는 하기 상세한 설명은 첨부된 도면과 함께 가장 잘 이해될 수 있다.
도 1 은 실험 설계의 개략도를 도시한 것이다.
도 2 는 항생제 버지니아마이신 (VM) 과 비교하여 Oil-Dri Corporation of America's Amlan International 의 유명 상표 ("Amlan") 제품, 예를 들면, 100 % 점토 제품 (B), 유기산과 식물 추출물로 블렌딩된 점토 제품 (Y), 점토와 효모 산물의 블렌드 (C), 점토, 효모 산물 및 모노나트륨 글루타메이트의 블렌드 (D) 로 공급되고 괴사성 장염을 유발하기 위해 클로스트리디움 퍼프린젠스 (CP) 로 시험감염된 육계 닭에서의 체중 증가의 비교를 도시한 것이다. 체중은 에이메리아 맥시마 감염일로부터 CP 감염 후 2 일까지 측정하였다. 조류를 부화 후 14 일에서 에이메리아 맥시마의 포자생성 난모세포 (sporulated oocyst) 10,000 개로 감염시켰다. 에이메리아 맥시마 감염 4 일 후, 대조군 처리의 것을 제외한 조류를 1×109 CFU 의 CP 로 접종하였다.
도 3 은 항생제 VM 과 비교하여 B, Y, C, D 와 같은 Amlan 제품으로 공급된 육계 닭에서의 체중 증가의 비교를 도시한 것이다. 체중 증가는 CP 감염일로부터 CP 감염 후 7 일까지 측정하였다. 조류를 부화 후 14 일에서 에이메리아 맥시마의 포자생성 난모세포 10,000 개로 감염시켰다. 에이메리아 맥시마 감염 4 일 후, 조류를 1×109 CFU 의 CP 로 접종하였다.
도 4 는 내장 병변 점수에 대한 식이 Amlan 제품의 효과를 도시한 것이다.
도 5a 는 클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 7 일에서 α-독소 항원에 대한 혈청 항체 반응을 도시한 것이다.
도 5b 는 클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 14 일에서 α-독소 항원에 대한 혈청 항체 반응을 도시한 것이다.
도 6a 는 클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 7 일에서 NetB 독소 항원에 대한 혈청 항체 반응을 도시한 것이다.
도 6b 는 클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 14 일에서 NetB 독소 항원에 대한 혈청 항체 반응을 도시한 것이다.
도 7a 는 혈청 독소에 대한 Amlan 제품에 의한 식이 보충의 효과를 도시한 것이다. 혈청을 클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 2 일에서 수집하고, ELISA 에 의해 α-독소의 수준을 측정하는데 사용하였다.
도 7b 는 혈청 독소에 대한 Amlan 제품에 의한 식이 보충의 효과를 도시한 것이다. 혈청을 클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 2 일에서 수집하고, ELISA 에 의해 NetB 독소의 수준을 측정하는데 사용하였다.
도 8a 는 제 2 생체내 실험에서 0-21 일로부터의 사료 전환율 (feed conversion) 의 비교를 도시한 것이다. 본 실험에서, 비시험감염된 것 (NE 없음) 을 제외한 육계 닭을 괴사성 장염을 유발하기 위해 시험감염시키고, 이전 실험 (D) 에서와 같이 제품 없음 (NE), 점토, 효모 산물 및 모노나트륨 글루타메이트의 블렌드, 상이한 함유율을 가지는 점토, 효모 산물, 및 모노나트륨 글루타메이트 (D8) 및 상이한 효모 산물을 사용하는 2 개의 제형 (DX 및 D8X) 을 공급하고, 이들 제품을 항생제 버지니아마이신 (VM) 과 비교하였다. 본 실험에서, 14 일에서 육계를 에이메리아 맥시마 (콕시디아 균주) 의 난모세포 대략 5,000 개에 의해 경구로 시험감염시키고, 19 일, 20 일 및 21 일에서 이들에게 알파 독소와 NetB 독소 둘 다를 생산하는 괴사성 장염의 임상적 사례로부터 분리된 클로스트리디움 퍼프린젠스 108 cfu/ml 의 브로쓰 배양물을 제공하였다 (비시험감염된 대조군 처리 (NE 없음) 제외). 실험을 28 일 지속하였다. 일반적으로, 상이한 Amlan 제품을 공급받은 조류에 대한 사료 전환율은 0 일부터 21 일까지 NE 또는 VM 처리물에 대한 사료 전환율 사이의 중간이었다. 그러나, 이 기간 동안 NE 처리에 대한 것 만큼 통계상으로 및 수치상으로 불량한 사료 전환율을 가지는 제품 D8X 를 공급받은 조류는 이 패턴을 따라가지 않았다.
도 8b 는 14-21 일로부터의 사료 전환율을 도시한 것이다. 처리물 DX 를 공급받은 시험감염 조류에 대한 사료 전환율은 14-21 일 기간 동안 NE 처리 (시험감염되지만 제품 공급 없음) 에 대한 조류보다 유의미하게 더 양호하고, VM 이 첨가된 식이와 통계상으로 동등하였다.
도 8c 는 0-28 일로부터의 사료 전환율을 도시한 것이다. D8X 를 제외한 모든 제품은 제품 공급이 없는 NE 보다 유의미하게 더 양호하였다. 제품 D 및 DX 는 시험된 제품 중에서 가장 양호하고, VM 처리물에 대한 조류와 유사하고, NE 시험감염이 없는 조류와 통계상으로 상이하지 않았다.
도 9a 는 0-28 일로부터의 체중 증가율을 도시한 것이다. 증가율은 어떠한 제품 공급도 없는 NE 대조군과 비교하여 VM 에 의해 개선되었다. D8 은 VM 과 비교할 때 통계상으로 동등하고 수치상으로 더 양호하였다. 모든 다른 제품은 제품 공급이 없는 NE 와 VM 사이의 중간이었다.
도 9b 는 14-28 일로부터의 체중 증가율을 도시한 것이다. D8 이 VM 과 수치상으로 동등한 것을 제외하고, 증가율은 0-28 일 동안과 같이 14-28 일 동안 유사한 패턴을 따라갔다.
도 10 은 병변 점수를 도시한 것이다. D8 및 D8X 를 공급받은 조류에 대한 병변 점수는 VM 을 공급받은 조류보다 더 낮았으며, NE 로 시험감염되지 않은 조류와 통계상으로 상이할 수 없었다.
도 11 은 NE 사망률을 도시한 것이다. D 를 제외한 모든 제품은 제품 공급이 없는 NE 시험감염 조류와 비교하여 사망률을 감소시켰고, VM 공급받은 것과 동등하였다.
도 12a 는 에이메리아 맥시마 감염일부터 클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 2 일까지 측정된 제 3 생체 연구에서 육계 닭의 체중 증가의 비교를 도시한 것이다. 조류를 부화 후 14 일에서 에이메리아 맥시마의 포자생성 난모세포 10,000 개로 감염시켰다. 에이메리아 맥시마 감염 4 일 후, 조류를 1×109 CFU 의 클로스트리디움 퍼프린젠스로 접종하였다. 본 실험에서, 비시험감염 대조군 (Cont) 이 존재하고, 괴사성 장염을 유발하도록 시험감염되지만 제품 없음 (NE), 0.35 %, 0.25 %, 0.15 % 및 0.05 % 함유율의 제품 D 제형 (D35, D25, D15 및 D05), 상이한 비율로 성분을 배합한 제품 (DS, DSF, D8 D8F) 을 공급받은 군, 및 식이로 버지니아마이신 (VM) 20 g/톤을 공급받은 마지막 군이 또한 포함된다.
도 12b 는 제품 공급이 없는 괴사성 장염 시험감염 대조군에 대한 조류와 비교한 체중 증가의 백분율 증가의 비교를 도시한 것이다. NE 는 괴사성 장염을 유발하지만 제품 공급이 없는 시험감염 군이고; VM 은 식이로 버지니아마이신 20 g/톤을 공급받은 군이다.
도 13a 는 육계 닭의 체중 증가의 비교를 도시한 것이다. 체중 증가는 클로스트리디움 퍼프린젠스 감염일부터 시작하고 클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 7 일에 종료하도록 측정하였다.
도 13b 는 제품 공급이 없는 괴사성 장염 시험감염 대조군과 비교한 체중 증가의 백분율 증가의 비교를 도시한 것이다.
도 14 는 내장 병변 점수에 대한 제품의 효과를 도시한 것으로, 점수는 클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 2 일에서 검사된 5 마리/군의 조류의 평균이다.
도 15a 는 클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 2 일에서 α-독소 항원에 대한 혈청 항체 반응을 도시한 것이다.
도 15b 는 클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 7 일에서 α-독소 항원에 대한 혈청 항체 반응을 도시한 것이다.
도 16a 는 클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 2 일에서 NetB 독소 항원에 대한 혈청 항체 반응을 도시한 것이다.
도 16b 는 클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 7 일에서 NetB 독소 항원에 대한 혈청 항체 반응을 도시한 것이다.
도 17a 는 혈청 α-독소 수준에 대한 식이 보충의 효과를 도시한 것이다. 혈청을 클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 2 일에서 수집하고, 효소-결합 면역흡착 분석법 (enzyme-linked immunosorbent assay: ELISA) 에 의해 α-독소의 수준을 측정하는데 사용하였다.
도 17b 는 혈청 NetB 독소 수준에 대한 식이 보충의 효과를 도시한 것이다. 혈청을 클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 2 일에서 수집하고, ELISA 에 의해 NetB 독소의 수준을 측정하는데 사용하였다.
도 18a-18b 는 클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 2 일에서 공장 상피 림프구의 사이토카인 생산을 도시한 것이다.
도 18c-18d 는 클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 2 일에서 조류의 공장 상피 림프구의 사이토카인 생산을 도시한 것이다.
도 19a-19c 는 클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 2 일에서 조류의 비장의 사이토카인 생산을 도시한 것이다.
도 19d-19f 는 클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 2 일에서 조류의 비장의 사이토카인 생산을 도시한 것이다.
도 1 은 실험 설계의 개략도를 도시한 것이다.
도 2 는 항생제 버지니아마이신 (VM) 과 비교하여 Oil-Dri Corporation of America's Amlan International 의 유명 상표 ("Amlan") 제품, 예를 들면, 100 % 점토 제품 (B), 유기산과 식물 추출물로 블렌딩된 점토 제품 (Y), 점토와 효모 산물의 블렌드 (C), 점토, 효모 산물 및 모노나트륨 글루타메이트의 블렌드 (D) 로 공급되고 괴사성 장염을 유발하기 위해 클로스트리디움 퍼프린젠스 (CP) 로 시험감염된 육계 닭에서의 체중 증가의 비교를 도시한 것이다. 체중은 에이메리아 맥시마 감염일로부터 CP 감염 후 2 일까지 측정하였다. 조류를 부화 후 14 일에서 에이메리아 맥시마의 포자생성 난모세포 (sporulated oocyst) 10,000 개로 감염시켰다. 에이메리아 맥시마 감염 4 일 후, 대조군 처리의 것을 제외한 조류를 1×109 CFU 의 CP 로 접종하였다.
도 3 은 항생제 VM 과 비교하여 B, Y, C, D 와 같은 Amlan 제품으로 공급된 육계 닭에서의 체중 증가의 비교를 도시한 것이다. 체중 증가는 CP 감염일로부터 CP 감염 후 7 일까지 측정하였다. 조류를 부화 후 14 일에서 에이메리아 맥시마의 포자생성 난모세포 10,000 개로 감염시켰다. 에이메리아 맥시마 감염 4 일 후, 조류를 1×109 CFU 의 CP 로 접종하였다.
도 4 는 내장 병변 점수에 대한 식이 Amlan 제품의 효과를 도시한 것이다.
도 5a 는 클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 7 일에서 α-독소 항원에 대한 혈청 항체 반응을 도시한 것이다.
도 5b 는 클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 14 일에서 α-독소 항원에 대한 혈청 항체 반응을 도시한 것이다.
도 6a 는 클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 7 일에서 NetB 독소 항원에 대한 혈청 항체 반응을 도시한 것이다.
도 6b 는 클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 14 일에서 NetB 독소 항원에 대한 혈청 항체 반응을 도시한 것이다.
도 7a 는 혈청 독소에 대한 Amlan 제품에 의한 식이 보충의 효과를 도시한 것이다. 혈청을 클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 2 일에서 수집하고, ELISA 에 의해 α-독소의 수준을 측정하는데 사용하였다.
도 7b 는 혈청 독소에 대한 Amlan 제품에 의한 식이 보충의 효과를 도시한 것이다. 혈청을 클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 2 일에서 수집하고, ELISA 에 의해 NetB 독소의 수준을 측정하는데 사용하였다.
도 8a 는 제 2 생체내 실험에서 0-21 일로부터의 사료 전환율 (feed conversion) 의 비교를 도시한 것이다. 본 실험에서, 비시험감염된 것 (NE 없음) 을 제외한 육계 닭을 괴사성 장염을 유발하기 위해 시험감염시키고, 이전 실험 (D) 에서와 같이 제품 없음 (NE), 점토, 효모 산물 및 모노나트륨 글루타메이트의 블렌드, 상이한 함유율을 가지는 점토, 효모 산물, 및 모노나트륨 글루타메이트 (D8) 및 상이한 효모 산물을 사용하는 2 개의 제형 (DX 및 D8X) 을 공급하고, 이들 제품을 항생제 버지니아마이신 (VM) 과 비교하였다. 본 실험에서, 14 일에서 육계를 에이메리아 맥시마 (콕시디아 균주) 의 난모세포 대략 5,000 개에 의해 경구로 시험감염시키고, 19 일, 20 일 및 21 일에서 이들에게 알파 독소와 NetB 독소 둘 다를 생산하는 괴사성 장염의 임상적 사례로부터 분리된 클로스트리디움 퍼프린젠스 108 cfu/ml 의 브로쓰 배양물을 제공하였다 (비시험감염된 대조군 처리 (NE 없음) 제외). 실험을 28 일 지속하였다. 일반적으로, 상이한 Amlan 제품을 공급받은 조류에 대한 사료 전환율은 0 일부터 21 일까지 NE 또는 VM 처리물에 대한 사료 전환율 사이의 중간이었다. 그러나, 이 기간 동안 NE 처리에 대한 것 만큼 통계상으로 및 수치상으로 불량한 사료 전환율을 가지는 제품 D8X 를 공급받은 조류는 이 패턴을 따라가지 않았다.
도 8b 는 14-21 일로부터의 사료 전환율을 도시한 것이다. 처리물 DX 를 공급받은 시험감염 조류에 대한 사료 전환율은 14-21 일 기간 동안 NE 처리 (시험감염되지만 제품 공급 없음) 에 대한 조류보다 유의미하게 더 양호하고, VM 이 첨가된 식이와 통계상으로 동등하였다.
도 8c 는 0-28 일로부터의 사료 전환율을 도시한 것이다. D8X 를 제외한 모든 제품은 제품 공급이 없는 NE 보다 유의미하게 더 양호하였다. 제품 D 및 DX 는 시험된 제품 중에서 가장 양호하고, VM 처리물에 대한 조류와 유사하고, NE 시험감염이 없는 조류와 통계상으로 상이하지 않았다.
도 9a 는 0-28 일로부터의 체중 증가율을 도시한 것이다. 증가율은 어떠한 제품 공급도 없는 NE 대조군과 비교하여 VM 에 의해 개선되었다. D8 은 VM 과 비교할 때 통계상으로 동등하고 수치상으로 더 양호하였다. 모든 다른 제품은 제품 공급이 없는 NE 와 VM 사이의 중간이었다.
도 9b 는 14-28 일로부터의 체중 증가율을 도시한 것이다. D8 이 VM 과 수치상으로 동등한 것을 제외하고, 증가율은 0-28 일 동안과 같이 14-28 일 동안 유사한 패턴을 따라갔다.
도 10 은 병변 점수를 도시한 것이다. D8 및 D8X 를 공급받은 조류에 대한 병변 점수는 VM 을 공급받은 조류보다 더 낮았으며, NE 로 시험감염되지 않은 조류와 통계상으로 상이할 수 없었다.
도 11 은 NE 사망률을 도시한 것이다. D 를 제외한 모든 제품은 제품 공급이 없는 NE 시험감염 조류와 비교하여 사망률을 감소시켰고, VM 공급받은 것과 동등하였다.
도 12a 는 에이메리아 맥시마 감염일부터 클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 2 일까지 측정된 제 3 생체 연구에서 육계 닭의 체중 증가의 비교를 도시한 것이다. 조류를 부화 후 14 일에서 에이메리아 맥시마의 포자생성 난모세포 10,000 개로 감염시켰다. 에이메리아 맥시마 감염 4 일 후, 조류를 1×109 CFU 의 클로스트리디움 퍼프린젠스로 접종하였다. 본 실험에서, 비시험감염 대조군 (Cont) 이 존재하고, 괴사성 장염을 유발하도록 시험감염되지만 제품 없음 (NE), 0.35 %, 0.25 %, 0.15 % 및 0.05 % 함유율의 제품 D 제형 (D35, D25, D15 및 D05), 상이한 비율로 성분을 배합한 제품 (DS, DSF, D8 D8F) 을 공급받은 군, 및 식이로 버지니아마이신 (VM) 20 g/톤을 공급받은 마지막 군이 또한 포함된다.
도 12b 는 제품 공급이 없는 괴사성 장염 시험감염 대조군에 대한 조류와 비교한 체중 증가의 백분율 증가의 비교를 도시한 것이다. NE 는 괴사성 장염을 유발하지만 제품 공급이 없는 시험감염 군이고; VM 은 식이로 버지니아마이신 20 g/톤을 공급받은 군이다.
도 13a 는 육계 닭의 체중 증가의 비교를 도시한 것이다. 체중 증가는 클로스트리디움 퍼프린젠스 감염일부터 시작하고 클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 7 일에 종료하도록 측정하였다.
도 13b 는 제품 공급이 없는 괴사성 장염 시험감염 대조군과 비교한 체중 증가의 백분율 증가의 비교를 도시한 것이다.
도 14 는 내장 병변 점수에 대한 제품의 효과를 도시한 것으로, 점수는 클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 2 일에서 검사된 5 마리/군의 조류의 평균이다.
도 15a 는 클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 2 일에서 α-독소 항원에 대한 혈청 항체 반응을 도시한 것이다.
도 15b 는 클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 7 일에서 α-독소 항원에 대한 혈청 항체 반응을 도시한 것이다.
도 16a 는 클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 2 일에서 NetB 독소 항원에 대한 혈청 항체 반응을 도시한 것이다.
도 16b 는 클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 7 일에서 NetB 독소 항원에 대한 혈청 항체 반응을 도시한 것이다.
도 17a 는 혈청 α-독소 수준에 대한 식이 보충의 효과를 도시한 것이다. 혈청을 클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 2 일에서 수집하고, 효소-결합 면역흡착 분석법 (enzyme-linked immunosorbent assay: ELISA) 에 의해 α-독소의 수준을 측정하는데 사용하였다.
도 17b 는 혈청 NetB 독소 수준에 대한 식이 보충의 효과를 도시한 것이다. 혈청을 클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 2 일에서 수집하고, ELISA 에 의해 NetB 독소의 수준을 측정하는데 사용하였다.
도 18a-18b 는 클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 2 일에서 공장 상피 림프구의 사이토카인 생산을 도시한 것이다.
도 18c-18d 는 클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 2 일에서 조류의 공장 상피 림프구의 사이토카인 생산을 도시한 것이다.
도 19a-19c 는 클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 2 일에서 조류의 비장의 사이토카인 생산을 도시한 것이다.
도 19d-19f 는 클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 2 일에서 조류의 비장의 사이토카인 생산을 도시한 것이다.
본 발명은 클로스트리디아 질병의 영향을 감소시키는데 유용할 수 있는, 항독소, 면역조절제, 및 점막 세포에 에너지를 제공하는 성분, 또는 이들의 배합물에 관한 것이다.
클로스트리디움은 가금류, 동물 및 인간에서 질병을 일으키는 독소를 분비하는 박테리아 속이다. 본 발명자들은 2 가지의 클로스트리디움 종인 클로스트리디움 디피실레 및 클로스트리디움 퍼프린젠스를 검사하였고, 점토가 둘 다에 의해 생산된 외독소를 흡착할 수 있는 것을 밝혀냈다. 클로스트리디움 디피실레로부터의 질병은 인간 및 돼지에서 흔하고, 클로스트리디움 퍼프린젠스로부터의 질병은 소에서 흔하고, 특히 닭에서 두드러지고, 괴사성 장염 (NE) 으로 알려져 있다. 점토, 효모 산물 및 한 형태의 기능성 아미노산의 배합물인 블렌드를 검사하였고, 이것은, 클로스트리디움 퍼프린젠스 및 콕시디아증 (에이메리아 맥시마) 을 포함한 시험감염 모델이 사용될 때, 육계에서 괴사성 장염의 영향을 감소시키는데 도움이 되는 것으로 밝혀졌다.
고농도의 식이 섬유, 또는 통밀 식이, 조단백질, 특히 고농도의 동물 단백질 또는 어분 중의 높은 식이, 또는 고농도의 아미노산 글라이신 또는 메티오닌은 고수준의 클로스트리디움 퍼프린젠스 박테리아의 위험을 증가시켰고, 따라서 괴사성 장염의 가능성을 증가시켰다 [Williams, R. B. 2005 Intercurrent coccidiosis and necrotic enteritis of chickens: rational, integrated disease management by maintenance of gut integrity. Avian Path. 34: 159-180]. 본 발명자들의 연구에서, 점토, 복합체 감소된 탄소원 (complex reduced carbon source) 및 유기산의 블렌드, 또는 유기점토인 제품은, 괴사성 장염을 유발하기 위해 시험감염될 때, 점토 단독에 비해 육계 성능을 개선시키지 않았다.
본 발명자들은 괴사성 장염을 완화시키는데 도움이 되는 제품을 검사하는 몇 가지 생체내 실험을 수행하였다. 본 발명자들은 제품 없음 또는 버지니아마이신과 비교하여 6 개의 상이한 제품의 효과를 살폈다. 하나의 실험에서, 조류를 클로스트리디움 퍼프린젠스로 시험감염시킬 때, 모든 제품은 어떠한 제품으로도 처리되지 않은 클로스트리디움 퍼프린젠스로 시험감염된 조류와 비교하여 병변 점수를 감소시켰다. 1 개의 제품 (Y) 은 버지니아마이신과 동등하였고, 2 개의 제품 (CC, B) 은 버지니아마이신과 유의미하게 상이하지 않았다. 사망률을 클로스트리디움 퍼프린젠스로 시험감염된 조류에서 비교할 때, 오직 버지니아마이신만이 제품 공급이 없는 것 보다 유의미하게 더 양호하였으나, CC 제품은 버지니아마이신과 유의미하게 상이하지 않았다. 14-28 일 (클로스트리디움 퍼프린젠스 시험감염에 의해 주로 영향을 받는 기간) 로부터의 사료 전환율 (사료:체중 증가) 을 살펴보면, 평가된 2 개의 제품 (BFA, BT) 은 제품 공급이 없는 시험감염 조류보다 수치상으로 더 불량한 사료 전환율을 가진 반면, 나머지 제품은 버지니아마이신 보다 수치상으로 유의미하게 더 불량하지 않았다. 14-28 일로부터의 체중 증가의 경우, B 를 공급받은 조류만이 제품을 공급받지 않은 조류보다 유의미하게 더 높은 체중 증가를 가졌다. 본 실험에서 반응 기준 전체에 걸쳐 일관되게 가장 양호한 제품이 없었기 때문에, 이들이 주요 반응 기준 전체에 걸쳐 어떻게 수행되는지에 의해 제품에 순위를 매겼다 (표 A). 이것은 다음 4 개의 반응 기준의 각각에서의 제품 순위에 기초한 순위였다: 1) 14-28 일의 체중 증가; 14-28 일의 사료 전환율; 3) 병변 점수; 및 4) 괴사성 장염으로부터의 사망률. 이러한 순위의 통계 분석에서 다른 시도 또는 임의의 시도보다 하나의 반응 기준에 더 가중치를 주려는 시도는 없었다.
표 A. 클로스트리디움 퍼프린젠스 시험감염을 가진 조류의 병변 점수, 괴사성 장염 사망률 및 14-28 일의 체중 증가량 및 사료 전환율의 단순 순위
본 및 이전 시험관내 및 생체내 연구의 결과에 기초할 때, 본 발명자들은 점토계 제품이 가금류에서 괴사성 장염의 영향을 감소시키는데 도움을 줄 수 있다고 믿었지만, 나머지 보다 명백히 더 양호한 특정 제품을 가지지 않았다. 따라서, 다른 생체내 연구를 수행하였다. 본 연구에서, 제품 CA, BT 및 BFA 는 이들의 순위로 인해 더 이상 사용하지 않았다. B 가 CA 보다 더 높은 순위를 가지기 때문에, B 를 사용하기 위해 CC의 블렌드를 변경하고, 다음 실험을 위해 블렌드의 비율을 변경하였다 (새로운 제품 C).
클로스트리디움 퍼프린젠스 또는 클로스트리디움 퍼프린젠스 + 아플라톡신으로 시험감염된 조류를 검토할 후속 실험을 수행하였다. 3 개의 시험 제품은 B, Y 또는 C 이었다. 3개의 시험 제품은 질병을 감소시켰다. 이것은, B, Y 또는 버지니아마이신 제품이 제품 공급이 없는 식이와 비교하여 체중 증가를 개선시키고 Y 가 버지니아마이신을 공급한 것과 통계적으로 동등하기 때문에, 클로스트리디움 퍼프린젠스로 시험감염된 조류에서 10-24 일로부터 시험감염 기간 동안 체중 증가에서 주로 나타났다. 이러한 시험감염으로, 버지니아마이신을 제외한 제품 사이의 사료:체중 증가 비율에 대한 유의차는 없었다. 괴사성 장염 시험감염을 아플라톡신 아플라톡신 (1 ppm) 시험감염과 결합할 때, 더 양호한 제품의 효과가 있었다. 시험감염 기간 (d 14-24) 동안 체중 증가의 경우, 임의의 제품을 공급받은 조류는 제품을 공급받지 않은 조류보다 더 높은 체중 증가를 가졌다. B 의 공급은 버지니아마이신을 포함하는 다른 제품보다 유의미하게 더 높은, 체중 증가에 대해 가장 양호한 효과를 가졌다. 사료:체중 증가 비율은 또한 제품을 공급받지 않은 조류보다 B 또는 C 제품을 공급받은 조류에 대해 더 양호하였다 (표 B).
본 발명은 본원에서 개시된 바람직한 실시형태에 추가하여 항독소, 효모, 효모 산물 또는 효모-유사 산물, 및 MSG-유사 물질을 포함한다. 항독소로 믿어지는 다른 물질은 또한 다른 점토 또는 미네랄, 효모 또는 효모 산물 또는 효모 성분, 또는 효모-유사 산물, 예를 들면, 다른 섬유원, 베타 글루칸 또는 효소를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 점토는 실리케이트와 같은 임의의 유형의 점토를 의미할 수 있다. 실리케이트는 필로실리케이트, 네소실리케이트, 사이클로실리케이트, 소로실리케이트, 이노실리케이트 및 텍토실리케이트를 포함할 수 있다. 필로실리케이트는 운모, 녹니석, 고령석, 스멕타이트 (벤토나이트 점토), 호마이트, 탈크 및 사문암을 포함할 수 있다. 텍토실리케이트는 석영, 제올라이트 및 장석을 포함할 수 있다.
유리한 실시형태에서, 점토는 스멕타이트 (벤토나이트 점토) 이다. 스멕타이트는 삼중팔면체 스멕타이트 및 이중팔면체 스멕타이트를 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 삼중팔면체 스멕타이트는 사포나이트, 헥토라이트, 스티븐사이트 및 소코나이트를 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 이중팔면체 스멕타이트는 몬모릴로나이트, 바이델라이트 및 논트로나이트를 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 몬모릴로나이트 나트륨 몬모릴로나이트 및 칼슘 몬모릴로나이트를 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 효모는 효모 (예를 들면, 자낭균류 및 담자균류), 효모 단편, 효모 산물 또는 효모-유사 산물을 의미할 수 있다. 특히, 용어 효모는 효모 (예를 들면, 자낭균류 및 담자균류), 효모 단편, 효모 산물 또는 효모-유사 산물 뿐만 아니라, 효모와 유사하게 작용할 수 있는 모든 것을 포함한다. 본원에서 사용되는 효모는 또한 효모 산물 공급원, 또는 효모 발효 산물, 효모 만난, 또는 온전한 효모 또는 효모 세포의 성분 (예를 들면, 효모 세포벽이지만, 이에 한정되는 것은 아님) 또는 이들의 혼합물, 또는 다른 종의 효모로부터의 효모 또는 효모 성분을 의미할 수 있다.
유리한 실시형태에서, 베타 글루칸은 베타 1,3 글루칸일 수 있다. 다른 유리한 실시형태에서, 베타 글루칸은 박테리아 베타 글루칸 또는 박테리아 베타 1,3 글루칸일 수 있다.
다른 면역조절제는 또한 효모 또는 효모 산물 또는 효모 성분, 또는 다른 섬유, 면역글로불린, 또는 면역글로불린의 공급원, 키틴, 또는 코르티코스테로이드를 포함할 수 있다. 소화관 점막에 대한 다른 에너지원은 또한 기능성 단백질, 글루탐산, 트레오닌, 또는 기능성 단백질의 공급원, 예를 들면, 혈장, 또는 기능성 펩타이드를 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 펩타이드는 단쇄 아미노산, 예를 들면, 2-4 개 분자의 글루타메이트, 또는 글루타메이트를 함유하거나 함유하지 않은 상이한 아미노산들의 배합물일 수 있다.
본 발명은 또한 300 ℃ 와 800 ℃ 사이의 열을 1 시간 이하 동안 점토에 가하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 점토를 가열하는 것을 또한 포함하는데, 이는 점토의 효과에 영향을 미칠 수 있기 때문이다. 이것은 머플 로 (muffle furnace) 를 사용하여 정적으로 또는 로터리 킬른 (rotary kiln) 또는 기류 건조기에서 동적으로 이루어질 수 있다.
본 제품의 바람직한 실시형태는 또한 항독소, 예를 들면, 점토 약 50 % (w/w) 내지 90 % (w/w), 효모 산물일 수 있는 면역조절제 약 5 % (w/w) 내지 50 % (w/w) 및 글루타메이트 약 0.01 % (w/w) 내지 15 % (w/w) 일 수 있다. 특히 바람직한 실시형태에서, 제품은 항독소, 예를 들면, 점토 약 80 % (w/w), 효모 산물일 수 있는 면역조절제 약 10 % (w/w) 및 글루타메이트 약 10 % (w/w) 일 수 있다.
항독소는 수분을 감소시키기 위해 유리하게는 100-800 ℃ 사이의 온도로 가열되고, 유리하게는 400-800 ℃ 사이의 온도로 가열되고, 미세 입자 크기로 분쇄된 칼슘 몬모릴로나이트 점토일 수 있다. 이러한 가공, 즉, 100-800 ℃ 사이의 가열 및/또는 미세 분쇄 (대략 20 마이크론과 50 마이크론 사이의 평균 입자 크기를 가짐) 는 다중 독소 전체에 걸친 점토의 독소 결합 능력을 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 효모 산물은 피키아 구일리에르몬디이 또는 사카로마이세스 세레비지애 (Saccharomyces cerevisiae) 효모 산물 또는 다른 종의 효모로부터의 산물일 수 있다. 모노나트륨 글루타메이트는 아미노산 글루타메이트의 한 형태일 수 있다.
유리한 실시형태에서, 혼합물은 점토 약 80 % (w/w), 효모 산물 약 30 % (w/w) 내지 약 35 % (w/w) 및 글루타메이트 약 5 % (w/w) 내지 약 10 % (w/w) 일 수 있다.
특히 유리한 실시형태에서, 점토는 몬모릴로나이트 점토, 바람직하게는 고도-정제된 몬모릴로나이트 흡착제 점토, 보다 바람직하게는 Calibrin®-Z 일 수 있다. 다른 특히 유리한 실시형태에서, 효모 산물은 바람직하게는 효모 만난 산물일 수 있다. 또 다른 특히 유리한 실시형태에서, 글루타메이트는 모노나트륨 글루타메이트이다.
특히 바람직한 실시형태에서, 혼합물은 점토 약 60 % (w/w), 효모 산물 약 30 % (w/w) 및 글루타메이트 약 10 % (w/w) 이거나, 점토 약 60 % (w/w), 효모 산물 약 35 % (w/w) 및 글루타메이트 약 5 % (w/w) 내지 약 10 % (w/w) 일 수 있다.
특히 유리한 실시형태에서, 점토는 몬모릴로나이트 점토, 바람직하게는 고도-정제된 몬모릴로나이트 흡착제 점토, 보다 바람직하게는 Calibrin®-Z 일 수 있다. 다른 특히 유리한 실시형태에서, 효모 산물은 피키아 구일리에르몬디이 만난 산물 또는 사카로마이세스 세레비지애 효모 산물을 포함한 효모 만난 산물일 수 있다. 또 다른 특히 유리한 실시형태에서, 글루타메이트는 모노나트륨 글루타메이트이다.
본 발명은 또한 식이 보충제로서 사용되는 본원에서 개시된 혼합물을 포함한다. 하나의 실시형태에서, 보충제는 사료의 약 0.05 % (w/w) 내지 약 0.35 % (w/w), 사료의 약 0.15 % (w/w) 내지 약 0.25 % (w/w) 또는 사료의 약 0.25 % (w/w) 일 수 있다.
바람직한 실시형태에 추가하여, 독소에 결합할 수 있는 다른 물질은 Amlan 제품, 예를 들면, 다른 점토 또는 흡착제 미네랄, 규조토, 실리케이트, 제올라이트, 아타풀자이트, 호마이트, 또는 다른 공정 (증가되거나 감소된 건조 온도 또는 시간 또는 최종 수분 함량을 포함함) 으로 제조된 이들 재료 또는 이들 재료의 배합물 (Amlan 제품에 대해 기본 물질을 포함함) 일 수 있으며, 하소 물질, 또는 더 크거나 더 작은 입자 크기로 분쇄된 물질은 비-Amlan 제품이 더 요구될 수 있고/있거나 비-Amlan 제품이 더 불량한 효능을 초래할 수 있다는 경고로 사용될 수 있다.
점토는 약 100 ℃, 약 125 ℃, 약 150 ℃, 약 175 ℃, 약 200 ℃, 약 225 ℃, 약 250 ℃, 약 275 ℃, 약 300 ℃, 약 325 ℃, 약 350 ℃, 약 375 ℃, 약 400 ℃, 약 425 ℃, 약 450 ℃, 약 475 ℃, 약 500 ℃, 약 525 ℃, 약 550 ℃, 약 575 ℃, 약 600 ℃, 약 625 ℃, 약 650 ℃, 약 675 ℃, 약 700 ℃, 약 725 ℃, 약 750 ℃, 약 775 ℃, 약 800 ℃, 약 825 ℃, 약 850 ℃, 약 875 ℃, 약 900 ℃, 약 925 ℃, 약 950 ℃ 또는 약 1000 ℃ 로 가열될 수 있다. 이것은 1 분 내지 4 시간 동안 가열될 수 있다.
점토의 평균 입자 크기는 1 마이크론 만큼 작고 500 마이크론 만큼 클 수 있다. 평균 입자 크기는 유리하게는 20 마이크론과 50 마이크론의 사이일 수 있다.
다른 효모 산물 공급원, 또는 효모 발효 산물, 효모 만난, 또는 온전한 효모 또는 효모 세포의 성분 (예를 들면, 효모 세포벽이지만, 이에 한정되는 것은 아님) 또는 이들의 혼합물, 또는 다른 종의 효모로부터의 효모 또는 효모 성분이 또한 사용될 수 있다. 다른 섬유 또는 탄수화물 공급원을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 만난 올리고당 및/또는 베타 글루칸, 또는 효모의 다른 주요 성분이 또한 사용될 수 있다. 프리바이오틱 또는 프리바이오틱의 블렌드의 다른 공급원이 또한 본 발명을 위해 사용될 수 있다.
글루타메이트, 글루탐산, 또는 임의의 이들의 염, 또는 다른 에너지 생성 아미노산 (α-케토글루타레이트, 글루타민, 아스파르테이트 또는 분지쇄 아미노산, L-글루탐산 또는 L-글루타민을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아님), 다른 기능성 아미노산, 기능성 펩타이드, 또는 기능성 단백질, 또는 뉴클레오타이드의 공급원이 또한 본 발명을 위해 고려될 수 있다.
물질의 함유 % 는 바람직한 실시형태의 것들로부터 증가하거나 감소할 수 있다.
바람직한 실시형태가 콕시디아증 (에이메리아 맥시마) 및 클로스트리디움 퍼프린젠스에 의한 식도 접종에 의해 유발된 괴사성 장염에 대한 가치를 가지는 것으로 보이지만, 이것은 다른 클로스트리아 속 또는 또는 콕시디아 속 유발 질환 또는 다른 장 질환에 대해 또는 임의의 가금류 종, 또는 다른 종, 예를 들면, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 염소, 말 및 인간, 및 수생 종, 예를 들면, 새우 또는 양식 물고기에서 위장 건강 또는 기능을 일반적으로 개선시킴으로써 유사한 효과를 가질 수 있다. 도움이 되는 다른 가능한 질병은 사람 및 동물의 클로스트리아 디피실레 감염, 사람의 만성 장 질환, 소의 출혈성 장 질환, 송아지, 돼지 및 양의 장독소혈증, 사람 및 동물의 세균성이질, 여행자의 설사, 또는 동물 및 사람의 박테리아 또는 음식물 및/또는 물 매개 내독소 또는 외독소에 의한 다른 질병일 수 있다.
육계 닭에서 괴사성 장염의 임상적 징후에 대한 몇 가지 제품의 효과를 검사하기 위해 연구를 수행하였다. 제품은 본 발명자들이 이전에 시험한 일부 제품 및 본 발명자들이 동물에서 이전에 사용하지 않은 새로운 배합물 제품을 포함한다. 이전에 시험한 제품은 1) 100 % 점토 제품 (B); 2) 유기산 및 식물 추출물과 블렌딩된 점토 제품 (Y); 3) 점토와 효모 산물의 블렌드 (C) 이었다. 이전에 시험되지 않은 제품은 점토, 효모 산물 및 모노나트륨 글루타메이트의 블렌드 (D) 이었다. 이들 제품은 모두 2 개의 농도, 0.25 % 및 0.5 % 의 식이로 시험하였다. 가금류에서 괴사성 장염을 예방하기 위해 흔히 사용되는 항생제인 버지니아마이신 (22 ppm) 이 또한 비교를 위한 치료제로서 포함되었다.
점토, 효모 산물 및 모노나트륨 글루타메이트의 배합물로 보충된 식이를 공급받고 괴사성 장염을 유발하기 위해 에이메리아 맥시마 및 클로스트리디움 퍼프린젠스로 동시 감염된 닭은 유의미하게 증가된 체중 증가, 감소된 병변 점수, α-독소 또는 NetB 독소에 대한 혈청 항체 수준의 상승, 및 감소된 혈청 α-독소 수준을 나타냈다. 이것은 제품 공급 없는 것과 비교하여 유의하게 더 양호할 뿐만 아니라, 다른 시험 제품과 비교하여 종종 더 양호하였다.
일반적으로, 식이의 0.25 % 로의 D 의 첨가는 식이의 0.5 % 로의 D 의 첨가 보다 더 양호한 성능을 보여주었는데, 이것은 최적 반응을 제공하기 위해 이들 성분의 균형을 유지할 필요성이 있음을 나타낸다.
동물 사료 또는 물에 대한 점토, 효모 산물 및 임의로 글루타메이트, 본 발명의 혼합물의 혼입은 당업자에게 공지된 방식으로 이루어질 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 점토, 효모 산물 및 임의로 글루타메이트, 본 발명의 혼합물은 프리믹스로 혼입된다. 프리믹스는 바람직하게는 점토, 효모 산물 및 임의로 글루타메이트, 혼합물, 생리학적으로 허용가능한 담체 및 임의로 사료를 포함한다. 프리믹스는 일반적으로 비교적 농축 형태이며, 다른 물질, 예를 들면, 최종 동물 사료를 형성하기 위해 1 개 이상의 다른 담체, 비타민 및 미네랄 보충제 및 사료로 희석되도록 조정된다. 프리믹스는 바람직하게는 점토, 효모 산물 및 임의로 글루타메이트, 혼합물을 0.1 중량% 내지 70 중량%, 바람직하게는 0.5 중량% 내지 50 중량%, 보다 바람직하게는 약 0.25 중량% 범위의 농도로 포함한다. 최적 농도는 치료가 예방적인지, 조절 또는 교정을 위한 것인지, 및 점토, 효모 산물 및 임의로 글루타메이트, 본 발명의 혼합물이 유일한 활성물인지, 또는 이것이 다른 물질과의 병용 치료에 사용되는지, 및 수령자의 종 및 연령 또는 생의 단계에 따라 좌우될 것이다.
바람직한 실시형태에서, 점토, 효모 산물 및 임의로 글루타메이트, 혼합물의 농축 조성물은 제어 방출 형태이다. 제어 방출 형태는 제어 방출 시스템으로부터의 점토, 효모 산물 및 임의로 글루타메이트, 혼합물의 제어 방출을 제공하기 위해 점토, 효모 산물 및 임의로 글루타메이트, 혼합물 및 중합체성 물질을 포함할 것이며, 고체 사료 물질에 대한 첨가를 위한 조성물에서 특히 유용하다. 제어 방출 제형의 결과로서, 점토, 효모 산물 및 임의로 글루타메이트, 혼합물의 방출은 십이지장에서 주로 일어나도록 하기 위해 지연될 수 있다. 제어 방출 중합체는 또한 맛으로 인한 조성물의 거부를 최소화하거나 직장 좌제를 위해 사용될 수 있다.
본 발명에서, 용어 "제어 방출 시스템" 은 문헌 ["Controlled Drug Delivery", Robinson & Lee, 1987] 에 있는 것과 동일한 맥락으로 사용되며, 이 문헌에서 인용된 것과 동일한 예의 범위를 포함한다. 당업계에 공지된 다수의 다른 pH-민감성 제어 방출 시스템 [Robinson and Lee, 1987] 이 아크릴산의 중합체 또는 아크릴아미드와 아크릴산의 공중합체를 대체할 수 있다. 예를 들면, 가용성 및 음이온성, 또는 불용성 가교결합 및 음이온성, 셀룰로오스 시스템; 또는 임의의 포괄적 아크릴산 중합체 및/또는 이의 유도체로부터 유도된, 가용성 및 음이온성, 또는 불용성 가교결합 및 음이온성 중합체. 이러한 가교결합 및 불용성 중합체가 바람직한데, 이는 이들이 팽윤하고, 또한 대사될 가능성이 더 적기 때문이다.
본 발명은 또한 점토, 효모 산물 및 임의로 글루타메이트, 본 발명의 혼합물 및 사료를 포함하는 동물 사료 조성물을 제공한다. 점토, 효모 산물 및 임의로 글루타메이트, 혼합물은 총 사료 조성물의 0.0001 % 내지 25 %, 바람직하게는 총 사료 조성물의 0.0001 % 내지 5 %, 보다 바람직하게는 총 사료 조성물의 약 0.25 % 의 양으로 존재하는 것이 바람직하다.
다른 바람직한 실시형태에서, 점토, 효모 산물 및 임의로 글루타메이트, 본 발명의 혼합물은 동물의 식수에 첨가하기 위해 제형화될 수 있다.
점토, 효모 산물 및 임의로 글루타메이트, 본 발명의 혼합물은 바람직하게는 0.05 mg/체중 kg/일 내지 5000 mg/체중 kg/일, 보다 바람직하게는 100 mg/kg/일 내지 1000 mg/kg/일의 양으로 투여된다.
점토, 효모 산물 및 임의로 글루타메이트, 본 발명의 혼합물의 투여를 위한 조성물에 사용하기에 적합한 불활성 담체의 예는 물, 올리브유, 땅콩유, 참기름, 해바라기유, 홍화유, 낙화생유, 야자유, 액체 파라핀, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 글리세롤, 지방 알코올, 트리글리세라이드, 폴리비닐 알코올, 부분 가수분해된 폴리비닐 아세테이트 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
경구 또는 직장 투여를 위한 고체 형태는 약제학적으로 또는 수의학적으로 허용가능한 바인더, 감미료, 붕해제, 희석제, 향미료, 코팅제, 보존제, 윤활제 및/또는 시간 지연제를 함유할 수 있다. 적합한 바인더는 아카시아 검, 젤라틴, 옥수수 전분, 트라가칸트 검, 알긴산 나트륨, 카복시메틸셀룰로오스 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 적합한 감미료는 수크로오스, 락토오스, 글루코오스 또는 플라보노이드 글리코사이드, 예를 들면, 네오헤스페리딘 디하이드로칼콘을 포함한다. 적합한 붕해제는 옥수수 전분, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 잔탄 검, 벤토나이트, 알긴산 또는 한천을 포함할 수 있다. 적합한 희석제는 락토오스, 소르비톨, 만니톨, 덱스트로오스, 카올린, 셀룰로오스, 탄산칼슘, 규산칼슘 또는 인산이칼슘을 포함한다. 적합한 향미료는 박하유, 윈터그린 오일, 체리, 오렌지 또는 라즈베리 향미료를 포함한다. 적합한 코팅제는 아크릴산 및/또는 메타크릴산의 중합체 또는 공중합체 및/또는 이들의 에스테르, 및/또는 이들의 아미드, 왁스, 지방 알코올, 제인, 셸락 또는 글루텐을 포함한다. 적합한 보존제는 벤조산나트륨, 비타민 E, 알파-토코페롤, 아스코르브산, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤 또는 나트륨 바이설페이트를 포함한다. 적합한 윤활제는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 올레산 나트륨, 염화나트륨 또는 탈크를 포함한다. 적합한 시간 지연제는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 포함한다.
경구 또는 직장 투여를 위한 현탁액은 추가로 분산제 및/또는 현탁제를 포함할 수 있다. 적합한 현탁제는 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리-비닐-피롤리돈, 알긴산 나트륨 또는 세틸 알코올을 포함한다. 적합한 분산제는 레시틴, 폴리옥시에틸렌 에스테르 또는 지방산, 예를 들면, 스테아르산,폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노- 또는 디-올레에이트, -스테아레이트 또는 -라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노- 또는 디-올레에이트, -스테아레이트 또는 -라우레이트 등을 포함한다.
점토, 효모 산물 및 임의로 글루타메이트, 혼합물의 조성물은 추가로 1 개 이상의 유화제를 포함할 수 있다. 적합한 유화제는 상기에서 예시된 분산제 또는 천연 검, 예를 들면, 아카시아 검 또는 트라가칸트 검을 포함한다.
본 발명의 방법으로 투여하기 위한 조성물은 선택된 부형제, 희석제, 담체 및 아쥬반트와 함께 활성 성분의 블렌딩, 분쇄, 균질화, 현탁, 용해, 유화, 분산, 경우에 따라, 혼합을 포함하는 조성물의 제조를 위해 당업계에 (예를 들면, 수의학적 및 약제학적 조성물의 분야에서) 공지된 수단에 의해 제조할 수 있다.
경구 투여의 경우, 약제학적 또는 수의학적 조성물은 정제, 로젠지제, 환제, 트로키정, 캡슐, 엘릭시르, 동결건조 분말을 포함한 분말, 용액, 과립, 현탁액, 유화액, 시럽 및 팅크제의 형태일 수 있다. 서방성 또는 지연 방출 형태가, 예를 들면, 코팅 입자, 다층 정제 또는 미립자 (microgranule) 의 형태로 또한 제조될 수 있다.
표 B. 아플라톡신이 있거나 없는 클로스트리디움 퍼프린젠스 병원균 (CPP) 으로부터의 시험감염물과 시험감염 영향을 감소시키도록 의도된 제품을 공급받은 육계의 처리 효과의 상호작용1, 2, 3
a-h 공통 위첨자를 가지지 않는 열 내의 주요 효과의 평균은 유의미하게 상이하다 (P < 0.05).
1 평균은 처음 22 마리 (7 일째에 20 마리로 균등하게 됨) 조류의 8 반복 펜 (replicate pen) 의 평균이었고; 병변 점수를 위해 20 일째에 5 마리의 조류/펜을 안락사시켰다.
본 발명 및 이의 장점이 상세하게 기재되어 있지만, 각종 변화, 치환 및 변형이 첨부된 특허청구범위에서 정의된 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않고 본원에서 이루어질 수 있음을 이해해야 한다.
본 발명은 하기 실시예에서 추가로 설명될 것인데, 이것은 설명 목적으로만 제공되고 본 발명을 어떻게든 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예 1: 클로스트리디아 독소 / 질병, 시제품 효능의 요약
2 개의 클로스트리디움 종에 대한 몇 가지 독소 흡착제를 시험관 내에서 및 생체 내에서 시험하였다.
알파-독소에 의한 시험관내 흡착 검정은 3 개의 분상 점토 샘플: 칼슘 벤토나이트 (CBEN), 아타풀자이트형 산성백토 (attapulgite-type Fullers Earth: AFE) 및 열 처리된 산성백토 (HTF) 로 수행하였다. 알파-독소는 스트레스 조건 동안 가금류의 내장에서 클로스트리디움 퍼프린젠스에 의해 생산되어 괴사성 장염을 일으킨다. 5 개 수준 (0 μg/ml, 5 μg/ml, 10 μg/ml, 50 μg/ml & 100 μg/ml) 의 독소 및 3 개 수준 (0 %, 0.5 % & 1.0 %) 의 각각의 점토를 포스페이트 완충 용액 50 μl 중에서 함께 시험하고, 항온처리 (incubation) 하고, 원심분리하고, 미결합 알파-독소로부터 기인하는 난황 레시틴의 가수분해를 측정함으로써 결합을 결정하였다. 모든 제품은 일부 수준에서 독소에 결합하였다. 표 1 은, 바인더 대 독소 비율의 감소가 점토의 결합 효율의 분리를 초래하는 요약 결과를 나타내는데, CBEN 은 다른 2 개의 점토보다 더 높은 결합 효율 (대략 2 배 더 높은 효율) 을 가진다. 전반적으로, 알파-독소의 시험관내 결합은 CBEN 에 대해 가장 양호하였고, 이어서 AFE 및 HTF 에 대해 양호하였다.
표 1 - 클로스트리디움 퍼프린젠스 알파-독소의 흡착
몇 가지 점토를 2 개의 클로스트리디움 디피실레 독소 A 및 B 에 대한 활성에 대해 시험하였다 (AFE, 산 처리된 아타풀자이트 (ATA), CBEN 및 열 처리된 칼슘 벤토나이트 (HCBN)). 2 개의 점토 (미세 분말로서) 및 독소 (정제된 독소는 독소 A 에 대해 2000 세포독성 유닛/ml 및 독소 B 에 대해 10,000 세포독성 유닛/ml의 최종 농도로 희석하였음) 를 몇 개의 상이한 농도로 첨가하였다. 점토를 독소와 함께 현탁액 중에 넣고, 항온처리하였다. 이어서, 원심분리에 의해 고체를 제거하였다. 상청액 (여전히 활성 독소가 유지되는 액체 잔류물) 을 세포 배양물 (중국 햄스터 난소 세포) 에 첨가하고, 손상을 기록하였다. 더 많은 세포 손상은 더 적은 점토 활성을 의미한다. 더 적은 세포 손상은 독소에 대한 더 많은 활성을 의미한다.
결과: 어떠한 제품도 독소 B (10x 독소 A 의 비율로 사용됨) 에 흡착하지 않았다. 표 2 는 데이터의 예를 제공한다. AFE 및 ATA 는 독소 A 에 일부 흡착하였다. 하기 표는 결과의 예를 제공한다. 100 은 독소 흡착의 감소가 측정되지 않았음을 의미한다. 0 은 독소 활성이 없었음을 의미한다.
표 2 - 클로스트리디움 디피실레 독소 A 및 B 의 흡착
2 % 점토가 사용되고 독소가 중량 (세포독성 유닛이 아님) 으로 정량되는 독소 B 만을 사용하는 시험의 후속 라운드는 시험된 모든 제품이 어느 정도까지 활성을 가지는 것을 보여주었다 (표 3). 본 표에서, 활성의 정의는 표 2 의 정의와 상반된다. 100 은 독소 활성이 없었음을 의미한다. 0 은 많은 독성 활성 (즉, 세포독성) 이 있었음을 의미한다.
표 3 - 클로스트리디움 디피실레 독소 B 의 흡착, 아리조나 대학교, 2010
생체내 연구의 경우, 병독성 NE 필드 균주인 균주 JGS4143 을 시험감염을 위해 사용하였다. 새롭게 부화된 Cornish x Rock 닭에게 16 % 단백질을 가지는 항생제 무함유 병아리 스타터 식이를 7 일 동안 공급하였다. 8 일째에, 식이를 60 % 어분 및 400 ppm 의 아연을 함유하는 밀-기본 고단백 (28 %) 사료로 변경하였다. 점토 HCBEN, CBEN 및 CBEN + 프로바이오틱을 1 % 또는 2 % 로 각 군의 사료에 첨가하였다. 시험감염 (14 일) 전에 사료를 20 시간 동안 중단시켰다. 15 일째에 시작하여, 조류에게 1.25:1 의 사료:배양물 혼합물을 (3.5 일 동안 12 시간마다) 공급하였다. 생존 조류를 18 일째 및 19 일째에 해부하였다. 육안 병변을 계수하고, 점수를 기록하고, 반복 시료를 세균학적 배양을 위해 새롭게 수집하고, 조직병리학을 위해 10 % 인산 완충된 포르말린에 고정하였다. 파라핀 함몰 조직을 절개하고 (5 μm), 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하고, 광학 현미경으로 검사하고, 괴사 정도에 근거하여 병변 점수를 부여하였다. 반-정량적 세균학적 결과를 위해, 해부된 병아리로부터 수집된 공장의 분절을 멸균 호일 상에서 무균 상태로 개방하고, 멸균 현미경 슬라이드로 긁어냄으로써 점막을 제거하였다. 육안 병변 부위로부터 긁어낸 것을 트립토오스 혈액 한천 상에 평판 도말하였다. 전형적인 형태학 및 용혈 패턴을 가지는 모든 콜로니를 혈액 한천 상에서 분리하기 위해 도말하고, 클로스트리디움 퍼프린젠스 (이중 지역 용혈을 가지는 그람-양성의 혐기성 간균) 로서 확인하였다. 클로스트리디움 퍼프린젠스 농도의 추정은 순차적 도말로부터의 콜로니에 순위를 부여함으로써 이루어졌다 (예를 들면, 4 는 도말 4 에 대한 콜로니를 나타냄).
결과: 프로바이오틱을 함유하지 않은 2 개의 점토는 병변 점수 또는 플레이트 점수의 유의미한 감소를 나타냈다. 닭은 모두 상당히 질병에 걸렸는데, 이것은 사용된 사료 및 강력한 접종물로 인한 것으로 의심되었다.
표 4 - 괴사성 장염의 세포내 결과
괴사성 장염의 생체내 닭 연구로부터의 병변 및 플레이트 점수*
* 상이한 문자는 p = 0.05 수준에서 유의미하게 상이하다.
** 처리 사망률은 클로스트리디움 처리 전에 죽은 닭을 포함하지 않는, 클로스트리디움 처리 동안 죽은 조류의 % 이다.
콕시디아는 질병 발생 (괴사성 장염은 콕시디아 감염과 관련되어 있음) 에 사용되기 때문에, 콕시디아 모델을 사용하여 연구를 수행하였다.
방법: 8 마리의 조류의 8 반복에 의한 12 개의 처리 (TRT) 를 실험에서 사용하여, 닭에서 소화관 건강, 성장 능력 및 괴사성 장염 (NE) 의 영향에 대한 상이한 제품의 효과를 평가하였다. 6 개의 제품을 클로스트리디움 퍼프린젠스 시험감염에 의해 평가하고, 이들 제품 중 2 개를 클로스트리디움 퍼프린젠스 (CP) 시험감염 없이 또한 평가하였다. 혼합 콕시디아 접종물 (조류 당 에이메리아 맥시마의 난모세포 약 5000 개) 을 가진 경구 콕시디아 시험감염을 14 일째에 수용한 모든 조류의 0-28 일령으로부터 닭에게 처리 식이를 공급하였다. 시험감염 조류는 19 일째, 20 일째 및 21 일째에 NE 를 유발하기 위해 CP (108 cfu/ml) 의 브로쓰 배양물을 또한 제공받았다.
처리는 표 5 에 열거되어 있다.
표 5 - 괴사성 장염 연구를 위한 처리
처리 및 설명
결과: 모든 제품은 측정에 따라 몇 가지 방식으로 질병을 감소시켰다. 표 6 은 성능의 순위 순서를 보여준다. 버지니아마이신 (괴사성 장염을 조절하기 위해 사용되는 약물) 은 수치상으로 가장 양호하였고, 점토 제품은 일반적으로 이와 유의하게 상이하지 않았다.
표 6 - 클로스트리디움 퍼프린젠스 시험감염이 있거나 없는 조류의 병변 점수, 괴사성 장염 사망률, 및 14-28 일의 체중 증가 및 사료 전환율에 근거한 치료의 단순 순위
a
a 이것은 다음 4 개의 반응 기준의 각각에서의 순위에 근거한 순위였다: 1) 14-28 일의 체중 증가; 2) 14-28 일의 사료 전환율; 3) 병변 점수; 및 4) 괴사성 장염으로부터의 사망률. 이러한 순위의 통계 분석에서 다른 시도 또는 임의의 시도보다 하나의 반응 기준에 더 가중치를 주려는 시도는 없었다.
측정된 파라미터의 수 및 결과가 다소 복잡하기 때문에, 하기 표는 이들을 단순하게 열거한다.
표 7. 조류의 병변 점수 및 괴사성 장염 사망률
a 상이한 문자를 가지는 수는 p = 0.05 수준에서 유의미하다.
b 점수 부여는 0 점 내지 3 점에 근거하였으며, 0 은 정상이고, 3 은 가장 심각하다.
c 실험을 시작한 조류의 수 (8 마리/펜) 로 나누어진 괴사성 장염에 의해 유발된 것으로 결정된 사망률
표 8. 조류의 성장 능력
실시예 2: 어린 육계에서의 성장 능력, 병변 점수 및 사망률에 대한 괴사성 장염 및 아플라톡신 및 이들을 완화시키는 제품의 효과
가능한 괴사성 장염/아플라톡신 상호작용에 대해서는 거의 공지되어 있지 않다. 가능한 상호작용 및 질병을 완화시키는 몇 가지 시제품의 능력을 조사하기 위해 연구를 수행하였다. 제품 키 B = LVM 점토; Y = B + 유기산 + 식물 추출물; C = B + 효모 산물; 3 개의 시험 물질은 질병을 완화시켰다.
Cobb 500 병아리 (2,640, 수컷) 를 사용하여 질병 시험감염의 영향 및 이러한 영향을 감소시키는 제품을 측정하였다. 다음 3 개의 시험감염 수준을 사용하였다: 1) 시험감염 없음; 2) 괴사성 장염 (CPP) 시험감염; 및 3) CPP + 1 ppm 의 아플라톡신 B1. 질병 시험감염을 완화시키기 위해 시험된 제품은 다음과 같았다: 1) 제품 없음 (NP); 2) 등록상표의 점토-기반 제품 (B); 3) (Y); 4) (C); 및 5) 버지니아마이신 (VM). 24 일 연구에서, 펜 당 22 마리의 병아리 (7 일째에 20 마리로 균등화됨) 를 8 반복 (실험 단위 = 펜) 으로 15 개의 처리 (3×5 팩토리얼 배열) 에 배정하였다. 유의차는 P < 0.05 로 설정하였다. 사료 섭취량, 체중 증가 및 사료:체중 증가 비율의 계산을 위해 0 일째, 10 일째 및 24 일째에 칭량하였다. 조류는 사료 및 물을 무제한으로 소비하였다. NE 및 AFL 의 배합물에 대한 부정적 반응의 증가가 본 실험에서 나타났는데, 이는 시험감염 수준이 시험감염 없음에서부터 CPP 시험감염으로, CPP+AFL 시험감염으로 진행됨에 따라 FI (d-0-10), 체중 증가 (d-10-24, d-0-24) 및 F:G (d-10-24) 가 갈수록 더 불량해졌기 때문이다 (P < 0.05). 다른 성장 반응은 CPP+AFL 이 적용될 때 비-시험감염 또는 CPP-시험감염보다 더 불량했다 (P < 0.05). 병변 점수는 AFL 이 있거나 없는 CPP 시험감염 조류에서 더 높았다 (P < 0.05). VM 의 공급은 비-시험감염 조류에서 성능을 개선시켰다 (P < 0.05). CPP 시험감염 조류에서, B 또는 Y 의 첨가는 NP 와 비교하여 FI 및 체중 증가를 개선시켰고; Y 는 시험감염 기간 동안 VM 을 공급받은 것과 동등하다 (P < 0.05). B 를 공급받은 조류는 CPP 와 AFL 둘 다로 시험감염될 때 가장 높은 체중 증가 및 사료 전환율을 나타냈고; Y, C 및 VM 의 공급은 NP 의 첨가보다 더 높은 체중 증가를 나타냈다 (P < 0.05). 결론적으로, 시험감염 수준의 증가는 조류 성능을 감소시켰다. Y 를 공급받은 괴사성 장염 조류는 시험감염 기간 동안 VM 을 공급받은 것과 동등한 체중 증가를 나타냈다. 점토-기반 제품의 공급은 CPP+AFL 시험감염 동안 성능을 개선시켰다.
표 9 및 10 - 데이터 표, CQR
표 9. 아플라톡신이 있거나 없는 클로스트리디움 퍼프린젠스 병원균 (CPP) 으로부터의 시험감염 증가의 주요 영향 및 시험감염 영향을 감소시키도록 의도된 5 개의 제품
1 Veterinary Medical Diagnostic Laboratory, College of Veterinary Medicine, University of Missouri, Columbia, Missouri 로부터의 배양된 물질로부터의 것.
2 최근 클로스트리디움 퍼프린젠스 시험감염을 받은 육계로부터 수득된 더러운 오물 위에 CPP 조류를 놓음으로써 시험감염시키고, 이어서 이들에게 괴사성 장염을 일으키는 조건을 자극하기 위해 10 일째에 10x 콕시디아 백신 용량을 제공하였다.
3 B = LVM 점토; Y = B + 유기산 + 식물 추출물; C = B + 효모 산물; VM = 버지니아마이신.
표 10. 아플라톡신이 있거나 없는 클로스트리디움 퍼프린젠스 병원균 (CPP) 으로부터의 시험감염 증가를 수용한 육계의 처리 영향 및 시험감염 영향을 감소시키도록 의도된 5 개의 제품
1 Veterinary Medical Diagnostic Laboratory, College of Veterinary Medicine, University of Missouri, Columbia, Missouri 로부터의 배양 물질.
2 최근 클로스트리디움 퍼프린젠스 시험감염을 받은 육계로부터 수득된 더러운 오물 위에 CPP 조류를 놓음으로써 시험감염시키고, 이어서 이들에게 괴사성 장염을 일으키는 조건을 자극하기 위해 10 일째에 10x 콕시디아 백신 용량을 제공하였다.
3 B = LVM 점토; Y = B + 유기산 + 식물 추출물; C = B+ 효모 산물; VM = 버지니아마이신
4 대쉬 = 검출된 아플라톡신 B1 없음
실시예 3: 어린 유계에서 성장 능력, 병변 점수 및 사망률에 대한 괴사성 장염 및 아플라톡신의 영향 및 이를 완화시키는 제품
Cobb 500 병아리 (2,640, 수컷) 를 사용하여 질병 시험감염의 영향 및 이러한 영향을 감소시키는 제품을 측정하였다. 다음 3 개의 시험감염 수준을 사용하였다: 1) 시험감염 없음; 2) 괴사성 장염 (CPP) 시험감염; 및 3) CPP + 1 ppm 의 아플라톡신 B1. 질병 시험감염을 완화시키기 위해 시험된 제품은 다음과 같았다: 1) 제품 없음 (NP); 2) 등록상표의 점토-기반 제품 (B); 3) 제 2 등록상표의 점토-기반 제품 (Y); 4) 제 3 등록상표의 점토-기반 제품 (C); 및 5) 버지니아마이신 (VM). 24 일 연구에서, 펜 당 22 마리의 병아리 (7 일째에 20 마리로 균등화됨) 를 8 반복 (실험 단위 = 펜) 으로 15 개의 처리 (3×5 팩토리얼 배열) 에 배정하였다. 유의차는 P < 0.05 로 설정하였다. 사료 섭취량, 체중 증가 및 사료:체중 증가 비율의 계산을 위해 0 일째, 10 일째 및 24 일째에 칭량하였다. 조류는 사료 및 물을 무제한으로 소비하였다. NE 및 AFL 의 배합물에 대한 부정적 반응의 증가가 본 실험에서 나타났는데, 이는 시험감염 수준이 시험감염 없음에서부터 CPP 시험감염으로, CPP+AFL 시험감염으로 진행됨에 따라 FI (d-0-10), 체중 증가 (d-10-24, d-0-24) 및 F:G (d-10-24) 가 갈수록 더 불량해졌기 때문이다 (P < 0.05). 다른 성장 반응은 CPP+AFL 이 적용될 때 비-시험감염 또는 CPP-시험감염 보다 더 불량했다 (P < 0.05). 병변 점수는 AFL 이 있거나 없는 CPP 시험감염 조류에서 더 높았다 (P < 0.05). VM 의 공급은 비-시험감염 조류에서 성능을 개선시켰다 (P < 0.05). CPP 시험감염 조류에서, B 또는 Y 의 첨가는 NP 와 비교하여 FI 및 체중 증가를 개선시켰고; Y 는 시험감염 기간 동안 VM 을 공급받은 것과 동등하다 (P < 0.05). B 를 공급받은 조류는 CPP 와 AFL 둘 다로 시험감염될 때 가장 높은 체중 증가 및 사료 전환율을 나타냈고; Y, CL3 및 VM 의 공급은 NP 의 첨가보다 더 높은 체중 증가를 나타냈다 (P < 0.05). 결론적으로, 시험감염 수준의 증가는 조류 성능을 감소시켰다. Y 를 공급받은 괴사성 장염 조류는 시험감염 기간 동안 VM 을 공급받은 것과 동등한 체중 증가를 나타냈다. 점토-기반 제품의 공급은 CPP+AFL 시험감염 동안 성능을 개선시켰다.
실시예 4: 어린 육계에서 성장 능력, 병변 점수 및 사망률에 대한 괴사성 장염, 아플라톡신 및 버지니아마이신의 영향
전체 2,112, 수컷, Cobb 500 병아리를 사용하여 괴사성 장염 또는 버지니아마이신 (VM) 이 있거나 없는 육계에 대한 아플라톡신 농도 (AFL; 0 ppm, 0.75 ppm, 1.5 ppm) 증가의 영향을 측정하였다. 23 일 연구에서, 펜 당 22 마리의 병아리 (7 일째에 20 마리로 균등화됨) 를 무작위 완성 차단 설계로 8 반복으로 12 개의 처리 (3×2×2 팩토리얼 배열) 에 배정하였으며; 펜은 실험적 단위이었다. 유의차는 P < 0.05 이었다. 사료 섭취량, 체중 증가 및 사료:체중 증가 비율의 계산을 위해 0 일째, 16 일째 및 23 일째에 칭량하였다. 조류는 사료 및 물을 무제한으로 소비하였다. 아플라톡신은 체중 증가 및 사료 요구량을 감소시키고, 더 불량한 사료:체중 증가량, 사망률 및 병변 점수를 초래하였다 (P < 0.05). 클로스트리디움 퍼프린젠스 오염된 오물을 사용하는 괴사성 장염 (CPP) 의 유발 및 10 일째에 투여된 10x 콕시디아증 백신 용량은 병변 점수를 증가시키고, 사료 섭취량 및 체중 증가를 감소시켰다 (P < 0.05). 식이에 대한 VM 의 첨가는 체중 증가, 사료 섭취량 및 사료 전환율을 개선시키고, 사망률을 감소시켰다 (P < 0.05). 그러나, 상호작용이 있었는데 (P < 0.05), 이는 제 2 기간에서 CPP 에 의한 조류의 시험감염 및 0.75 ppm 의 AFL 의 공급이 체중 증가에 대해 부정적인 상승 효과를 가지고, 심지어 부가 효과도 조류가 1.5 ppm 의 AFL 을 공급받을 때 나타나지 않았기 때문이다. 1.5 ppm 의 AFL 에서, VM 을 공급받은 CPP-시험감염되지 않은 조류는, VM 이 있거나 없는 시험감염 조류로부터의 체중 증가와 동등한 VM 을 공급받지 않은 조류보다 더 높은 체중 증가를 나타냈다. 비록 VM 이 전반적으로 CPP 시험감염된 조류에 0.75 ppm 에서 도움이 되지만, 유사한 상호작용 (P < 0.05) 이 전체 공급 기간에서 나타났다. 버지니아마이신은 사료 전환율을 개선시켰는데, 개선은 1.5 ppm 에서 가장 크다. 아플라톡신은 시험감염 조류가 아니라 시험감염되지 않은 조류에서 병변 점수를 증가시켰다. VM 은 시험감염되지 않은 조류가 아니라 시험감염 조류에서 병변 점수를 증가시켰다 (P < 0.05). 아플라톡신 및 괴사성 장염은 육계 성능을 감소시키고, 체중 증가를 감소시키기 위해 상호작용하고; VM 은 1.5 ppm 의 AFL 에서가 아니라 0.75 ppm 의 AFL 에서 시험감염 조류에서 체중 증가를 개선시키는데 도움이 된다.
실시예 5: 육계 조류에서 괴사성 장염의 영향에 대한 Amlan 제품의 효과
본 실시예의 목적은 괴사성 장염 (NE) 질병 모델에서 에이메리아 맥시마 및 클로스트리디움 퍼프린젠스로 동시 감염된 육계 닭에서 NE 임상적 징후, 면역병리학 및 사이토카인 반응에 대한 Amlan 제품의 효과를 평가하는 것이었다. NE 질병 모델이 본 시험에 사용되었다 [Park SS, Lillehoj HS, et al., Immunopathology and cytokine responses in broiler chickens coinfected with Eimeria maxima and Clostridium perfringens with the use of an animal model of necrotic enteritis. Avian Diseases 2008; 52: 14-22; Jang SI, Lillehoj HS, et al., Vaccination with Clostridium perfringens recombinant proteins in combination with Montanide™ ISA 71 VG adjuvant increase protection against experimental necrotic enteritis in commercial broiler chickens. Vaccine 2012; 30: 5401-5406].
재료 및 방법
Amlan 제품은 100 % 점토 제품 (B), 유기산 및 식물 추출물과 블렌딩된 점토 제품 (Y), 점토와 효모 산물의 블렌드 (C), 점토, 효모 산물 및 모노나트륨 글루타메이트의 블렌드 (D), 및 항생제 버지니아마이신 (VM) 이었다. 닭은 Longeneckers Hatchery (Elizabethtown, PA) 에서 부화되고 우편 배달차에 의해 운반되고 스타터 인공부화기 장치에서 사육되는 1 일령의 육계 조류 (Ross/Ross) 였다. 조류를 에이메리아 무함유 시설의 인공부화기 펜에서 유지하고, 분리된 장소에서 큰 벽걸이 케이지로 옮기고, 여기서 이들을 감염시키고, 살아있는 시험감염 연구를 위한 실험 기간의 종료까지 유지하였다. 운반과 관련된 모든 절차, 체중 측정, 감염, 및 혈액 및 비장의 수집은 동물 실험을 위해 확립된 가이드라인에 따랐다.
모든 조류에게 1-18 일령에서부터 시판되는 비-약물처리된 17 % 조단백질의 기초 사료를 공급하였다. 사료를 제품 B, Y, C, D 및 VM 과 각각 혼합하였다. 18 일령에서, 사료는 24 % 조단백질 스타터 사료를 함유하는 시판되는 비-약물처리된 사료로 대체하였다.
에이메리아 속의 균주를 확립된 절차에 따라 유지하고 번식시켰다. 에이메리아 맥시마 (41A) 를 5 % 차아염소산 나트륨 상에 부유시킴으로써 세정하고, PBS 로 3 회 세척하고, 혈구계를 사용하여 생존력을 트리판 블루에 의해 수치화하였다 (enumerated). 난모세포 수는 오직 포자생성 난모세포에 근거한다. 14 일에서, 접종 바늘을 사용하여 10,000 개의 에이메리아 맥시마로 닭에게 식도 접종하였다.
에이메리아 감염 후 4 일째에, 접종 바늘을 각각 사용하여 1×109 CFU 의 클로스트리디움 퍼프린젠스로 NE 군의 조류에게 식도 접종하였다.
에이메리아 맥시마 (EM) 에 의한 시험감염 직전에 조류를 칭량하고, 클로스트리디움 퍼프린젠스 시험감염 후 0 일째 및 2 일째에 체중 증가를 계산하였다.
병변 점수를 측정하기 위해, 조류 (5 마리의 조류/군) 를 클로스트리디움 퍼프린젠스 (CP) 감염 후 2 일에서 희생시켰다. 게실까지 전후방 10 cm 연장하는 대략 20 cm 의 내장 분절을 수득하고, 길이 방향으로 절단하였다. 3 명의 독립 관찰자에 의해 병변 점수를 병변의 중증도의 오름 차순으로 0 내지 4 로 평가하였다.
CP 감염 후 0 일, 2 일, 7 일 및 14 일의 각각에서, 총 12 마리의 조류 (5/군) 는 항체 역가에 대한 혈청을 위해 샘플링하였다 (개별적으로 수집함). 혈청을 위해, 개별 조류로부터 혈액 샘플 (3 ml/조류) 을 수득하고, 4 ℃ 에서 밤새 응고되도록 하고, 혈청을 수집하였다.
확립된 ELISA 를 사용하여, 혈청 샘플을 클로스트리디움에 대한 항체에 대해 시험하였다. 간단히 요약하자면, 미세역가 플레이트를 재조합 클로스트리디움 항원 200 ng/웰로 밤새 코팅하고, PBS-0.05 % Tween 으로 세척하고, PBS-1 % BSA 로 차단하였다. 첨가된 혈청 희석물을 연속적으로 부드럽게 진탕하면서 항온처리하고, 세척하고, 결합된 Ab 를 퍼옥시다아제-접합된 토끼 항-닭 IgG (Sigma) 및 퍼옥시다아제-특이적인 기질로 검출하였다. 마이크로플레이트 판독기 (Bio-Rad, Richmond, CA) 를 사용하여, 광학 밀도 (OD) 를 450 nm 에서 측정하였다.
확립된 ELISA 를 사용하여, 혈청 샘플을 α-독소 또는 NetB 에 대한 항원에 대해 시험하였다. 간단히 요약하자면, 미세역가 플레이트를 α-독소 또는 NetB 독소에 대한 mAb 0.5 μg/웰로 밤새 코팅하고, PBS-0.05 % Tween 으로 세척하고, PBS-1 % BSA 로 차단하였다. 첨가된 닭 혈청 희석물을 연속적으로 부드럽게 진탕하면서 항온처리하고, 세척하고, 결합된 Ab 를 퍼옥시다아제-접합된 토끼 항-α-독소 또는 NetB 독소 및 퍼옥시다아제-특이적인 기질로 검출하였다. 마이크로플레이트 판독기 (Bio-Rad, Richmond, CA) 를 사용하여, 광학 밀도 (OD) 를 450 nm 에서 측정하였다.
통계 분석을 위해, 모든 값을 평균 ± SEM 으로 표현하였다. 체중 증가 및 병변 점수에 대한 평균 값을 Windows 용 SPSS 15.0 을 사용하는 ANOVA (SPSS Inc., Chicago, IL) 에 이어서 던컨의 다중 검정 (Duncan's Multiple Range) 시험에 의해 군들 중에서 비교하였다. 평균 중에서의 차이는 p < 0.05 에서 유의미하게 고려되었다.
표 11. 실험 설계
* 닭을 부화 후 15 일째에 1.0×104 난모세포/조류의 에이메리아 맥시마 (EM) 및 19 일째에 1.0×109 CFU/조류의 클로스트리디움 퍼프린젠스 (CP) 로 경구 감염시켰다.
220 마리의 육계 조류 (20 마리/군) 를 사용하고, 인공부화기 펜에서 2 인공부화기 Petersime/유닛으로 사육하였다. 피니셔 유닛은 조류가 18 일령에서 옮겨지는 80 벽걸이 케이지 유닛이었다.
닭은 0 일째에 도착하였고, 동일자로 Petersime 유닛으로 이동시켰다. 닭을 18 일째에 큰 케이지로 이동시켰다. 조류를 14 일째에 에이메리아 맥시마의 10,000 개의 포자생성 난모세포로 감염시키고, 18 일째에 1×109 CFU 의 클로스트리디움 퍼프린젠스로 감염시켰다. 14 일째, 18 일째, 20 일째, 25 일째 및 32 일째에 혈액을 수집하였다. 병변을 20 일째에 점수화하였다. 14 일째, 20 일째 및 25 일째에 체중을 측정하였다 (예를 들면, 도 1 참조).
도 2 에서 보이는 바와 같이, 0.25 % 의 D 및 0.5 % 의 D - 보충된 식이를 공급받고 에이메리아 맥시마 및 클로스트리디움 퍼프린젠스로 동시 감염된 닭은, 보충되지 않은 식이를 공급받은 감염 동물과 비교하여 체중 증가를 나타냈다.
도 3 에서 보이는 바와 같이, 0.25 % 의 D - 보충된 식이를 공급받고 에이메리아 맥시마 및 클로스트리디움 퍼프린젠스로 동시 감염된 닭은, 보충되지 않은 식이를 공급받은 감염 동물과 비교하여 체중 증가를 나타냈다 (대조 NE 군).
도 4 에서 보이는 바와 같이, D (0.25 %), D (0.5 %) 및 Y (0.5 %) 군으로 공급받은 조류는 대조 NE 군과 비교하여 유의미하게 감소된 병변 점수를 나타냈다.
도 5a 에서 보이는 바와 같이, α-독소에 대한 혈청 항체 수준 (클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 7 일째) 은 감염 NE 대조군과 비교하여 D (0.25 %) 군에서 유의미하게 더 높았다. 그러나, 다른 식이 군과 감염 NE 대조군 사이의 항체 수준에서 유의차는 없었다.
도 5b 에서 보이는 바와 같이, D (0.25 %) 및 D (0.5 %)-보충된 식이를 공급받은 조류에서, α-독소에 대한 혈청 항체 반응 (클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 14 일째) 은 NE 대조군과 비교하여 현저한 증가를 나타냈다.
도 6a 에서 보이는 바와 같이, D (0.25 %) 로 공급된 조류에서, NetB 독소에 대한 혈청 항체 (클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 7 일째) 는 NE 대조군과 비교하여 증가를 나타냈다.
도 6b 에서 보이는 바와 같이, D (0.25 %) 로 공급된 조류에서, NetB 독소에 대한 혈청 항체 수준 (클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 14 일째) 은 NE 대조군과 비교하여 현저한 증가를 나타냈다.
도 7a 에서 보이는 바와 같이, 혈청 α-독소 수준은 보충되지 않은 감염 NE 대조군과 비교하여 D (0.25 %) 및 B (0.5 %) 군으로 감염된 조류에서 유의미하게 더 낮았다.
도 7b 에서 보이는 바와 같이, 혈청 NetB 독소 수준은 보충되지 않은 감염 NE 대조군과 비교하여 D (0.25 %, 0.5 %) 및 B (0.25 %, 0.5 %) 군으로 감염된 조류에서 유의미하게 더 낮았다. 그러나, 군들 사이에서 유의차는 없었다.
본 실험을 요약하기 위해, 닭은 부화부터 정상적인 식이로 또는 Amlan 제품 (C, Y, B, D, 및 항생제 VM 과 비교함) 으로 보충된 식이로 공급받고, NE 에 대한 면역력은 실험군과 NE 대조군 사이에서 비교하였다. D-보충된 식이를 공급받고 에이메리아 맥시마 및 클로스트리디움 퍼프린젠스로 동시 감염된 닭은, 유의미하게 체중 증가의 증가, 병변 점수의 감소, α-독소 또는 NetB 독소에 대한 혈청 항체 수준의 상승, 및 혈청 α-독소 수준의 감소를 나타냈다.
실시예 6: 육계 닭에서 클로스트리디움 퍼프린젠스에 의해 유발된 괴사성 장염의 조절을 위해 사료에 투여되는 버지니아마이신에 대한 제품의 비교 효능
표 12: 요약
제품 키는 하기와 같다:
연구 기간은 28 일이었으며, 표적 동물은 육계 닭이었다.
표 13: 치료
재료 및 방법:
실험 할당량 (Experimental Ration): 미국에서 흔히 사용되는 사료와 배합된 약물처리되지 않은 시판 유형 닭 스타터 할당량을 제형화하였다. 이러한 할당량 (분말 형태) 은 닭 도착일로부터 연구 28 일째까지 무제한 공급되었다. 식이 제형은 원천 데이터에 포함되었다. 실험 치료 사료를 기초 스타터 사료로부터 제조하였다. 치료 배치 (batch) 를 제조하는데 사용되는 모든 기초 사료 및 시험 물품의 양은 문서화하였다. 처리 사료를 혼합하여 각각의 시험 물품의 균일 분포를 보장한다. 사료를 동일한 치료의 케이지 중에 분배하였다.
치료 식이의 배치의 초기, 중기 및 말기로부터 각각 1 개씩 3 개의 샘플을 수집하고, 혼합하여 복합 샘플을 형성하였다. 각각의 치료를 위해 복합물로부터 1 개의 복합 샘플을 채취하였다.
동물: 1 일령의 육계 수컷 닭을 Cobb-Vantress 부화장 (Cleveland, GA) 로부터 구입하였다. 혈통은 Cobb×Cobb 이었다. 종계 계군 정보를 기록하였다. 부화장에서, 조류를 교배시키고, 정기 백신접종을 받았다. 건강하게 보이는 닭들만 연구에서 사용하였다. 배정을 위해 사용되지 않은 모든 조류의 수 및 기질은 문서화하였다.
사육: 도착시, 닭을 Petersime 배터리 케이지에서 사육하였다. 배치할 때, 조류에게 처리 사료를 제공하였다. 동물 당 바닥 면적은 0.63 ft2/조류였다. 조류 당 먹이통 면적은 8 조류/43 cm × 6.8 cm 먹이통이었다. 온도 조절 장치로 조절되는 가스로/공조기는 균일한 온도를 유지하였다. 심지어 조명도 제공하였다. 케이지 도해는 문서화하였다.
조류 배정 및 케이지 무작위 배정: 케이지는 처리물과 동등한 블록 크기를 가지는 배터리의 위치에 의해 차단되었다 (7 케이지/블록). 조류가 배치되었을 때 (부화일) (DOT 0) 연구를 시작하였으며, 이때 이들은 실험 케이지에 배정되었다. 건강한 조류만을 선택하였다. DOT 0 에서, 군의 체중은 케이지에 의해 기록되었다. 어떠한 조류도 연구 과정 동안 교체되지 않았다.
질병 유발: 사료 및 물은 시험 동안 내내 무제한으로 이용가능하였다. DOT 14 에서, 조류 당 에이메리아 맥시마의 난모세포 대략 5,000 개를 함유하는 콕시디아 접종물로 모든 조류에게 경구 접종하였다. 콕시디아 난모세포 접종 절차는 SPR SOP 에 기재되어 있다. DOT 19 에 개시하여, 처리 1 을 제외한 모든 조류는 108 cfu/ml 의 클로스트리디움 퍼프린젠스의 브로쓰 배양물을 공급받았다. 조류에게 3 일 동안 (DOT 19, DOT 20 및 DOT 21 에서) 새로운 브로쓰 배양물을 매일 1 회 투여하였다.
DOT 0, DOT 14, DOT 21 및 DOT 28 중량: 모든 조류는 DOT 0, DOT 14, DOT 21 및 DOT 28 에서 케이지에 의해 칭량되었다. 사료를 DOT 0 에서 칭량하고, 나머지 사료를 DOT 14, DOT 21 및 DOT 28 에서 칭량하였다. 시험은 DOT 28 에서 종료하였다.
괴사성 장염 내장 병변 점수 부여: DOT 21 에서, 각각의 케이지로부터의 3 마리의 조류를 선택하고, 희생시키고, 괴사성 장염 병변의 존재 정도에 대해 검사하였다. 점수 부여는 0 점 내지 3 점에 근거하였으며, 0 은 정상이고, 3 은 가장 심각하다.
관리: 시설을 철저하게 점검하여 모든 케이지가 물을 가지고 사료가 모든 케이지에서 이용가능하도록 보장하였다. 건물 온도의 범위는 조류의 연령에 대해 적절한 온도로 유지하였다. 심지어, 연속 조명도 벽을 따라 수직으로 걸린 형광 램프로 제공하였다. 사료 및 물은 무제한으로 제공하였다.
표준 작동 절차 (standard operating procedure: SOP) 에 따라, 케이지를 매일 2 회 점검하였다. 관찰에는 사료 및 물의 이용가능성, 온도 조절 및 이상 상태가 포함되었다. 조류를 임의의 이상 반응에 대해 가까이서 주시하였다.
사망 조류를 케이지로부터 제거할 때, 케이지 번호, 일자, 조류 중량, 성별 및 사망의 상당한 이유를 기록하였다.
데이터 분석: 케이지 체중 증가, 사료 섭취량, 사료 전환율, 병변 점수 및 사망률에 대한 평균을 계산하였다.
도 8a 는 0-21 일로부터의 사료 전환율을 도시한 것이다. 일반적으로, 상이한 처리물을 공급받은 조류에 대한 사료 전환율은 0 일 내지 21 일로부터 NE (괴사성 장염을 유발하도록 시험감염되지만 제품을 공급받지 않은 조류) 또는 VM (괴사성 장염을 유발하도록 시험감염되고 버지니아마이신을 공급받은 조류) 처리물의 사료 전환율 사이의 중간이었다. 그러나, 이 기간 동안 제품 공급이 없는 NE 처리에 대한 것만큼 통계상으로 및 수치상으로 불량한 사료 전환율을 가지는 제품 D8X 를 공급받은 조류는 이 패턴을 따르지 않았다.
도 8b 는 14-21 일로부터의 사료 전환율을 도시한 것이다. 처리물 DX 를 공급받은 시험감염 조류에 대한 사료 전환율은 14-21 일 기간 동안 NE 처리 (시험감염되지만 제품 공급 없음) 에 대한 조류보다 유의미하게 더 양호하고, VM 이 첨가된 식이와 통계상으로 동등하였다.
도 8c 는 0-28 일로부터의 사료 전환율을 도시한 것이다. D8X 를 제외한 모든 제품은 제품 공급이 없는 NE 보다 유의미하게 더 양호하였다. 제품 D 및 DX 는 시험된 제품 중에서 가장 양호하고, VM 처리물에 대한 조류와 유사하고, NE 시험감염이 없는 조류와 통계상으로 상이하지 않았다.
도 9a 는 0-28 일로부터의 체중 증가율을 도시한 것이다. 증가율은 어떠한 제품 공급도 없는 NE 대조군과 비교하여 VM 에 의해 개선되었다. D8 은 VM 과 비교할 때 통계상으로 동등하고 수치상으로 더 양호하였다. 모든 다른 제품은 제품 공급이 없는 NE 와 VM 사이의 중간이었다.
도 9b 는 14-28 일로부터의 체중 증가율을 도시한 것이다. D8 이 VM 과 수치상으로 동등한 것을 제외하고, 증가율은 0-28 일 동안과 같이 14-28 일 동안 유사한 패턴을 따라갔다.
도 10 은 병변 점수를 도시한 것이다. D8 및 D8X 를 공급받은 조류에 대한 병변 점수는 VM 을 공급받은 조류보다 더 낮았으며, NE 로 시험감염되지 않은 조류와 통계상으로 상이할 수 없었다.
도 11 은 NE 사망률을 도시한 것이다. D 를 제외한 모든 제품은 제품 공급이 없는 NE 시험감염 조류와 비교하여 사망률을 감소시켰고, VM 공급받은 것과 통계상으로 동등하였다.
실시예 7: 육계 조류에서 괴사성 장염의 영향에 대한 제품의 효과
본 실시예의 목적은 괴사성 장염 (NE) 질병 모델에서 에이메리아 맥시마 및 클로스트리디움 퍼프린젠스로 동시 감염된 육계 닭에서 괴사성 장염 (NE) 임상적 징후, 면역병리학 및 사이토카인 반응에 대한 이전에 개시된 제품의 상이한 제형 및 복용량을 평가하는 것이었다. NE 질병 모델이 본 시험에 사용되었다 [Park SS, Lillehoj HS, et al., Immunopathology and cytokine responses in broiler chickens coinfected with Eimeria maxima and Clostridium perfringens with the use of an animal model of necrotic enteritis. Avian Diseases 2008; 52: 14-22; Jang SI, Lillehoj HS, et al., Vaccination with Clostridium perfringens recombinant proteins in combination with Montanide™ ISA 71 VG adjuvant increase protection against experimental necrotic enteritis in commercial broiler chickens. Vaccine 2012; 30: 5401-5406].
재료 및 방법
제품은 이전에 효과적인 것으로 밝혀진 처방 중에서 점토, 효모 산물 및 모노나트륨 글루타메이트의 블렌드 (D) 였으며, 현재 실험에서, 이것은 4 개의 상이한 함유율 (0.35 %, 0.25 %, 0.15 % 및 0.05 %) 로 포함되고, 제품의 처방에서 성분의 4 개의 상이한 제형 (DS, DSF, D8 및 D8F5 로 표기함) 과 함께 이전 제품과 동일한 성분을 함유하는 제품도 또한 포함되었다. 항생제 버지니아마이신 (VM) 도 또한 처리물로서 포함되었다. 닭은 Longeneckers Hatchery (Elizabethtown, PA) 에서 부화되고 우편 배달차에 의해 운반되고 스타터 인공부화기 장치에서 사육되는 1 일령의 육계 조류 (Ross/Ross) 이었다. 조류를 에이메리아 무함유 시설의 인공부화기 펜에서 유지하고, 분리된 장소에서 큰 벽걸이 케이지로 옮기고, 여기서 이들을 감염시키고, 살아있는 시험감염 연구를 위한 실험 기간의 종료까지 유지하였다. 운반과 관련된 모든 절차, 체중 측정, 감염, 및 혈액 및 비장의 수집은 동물 실험을 위해 확립된 가이드라인에 따랐다.
모든 조류에게 1-18 일령에서부터 시판되는 비-약물처리된 17 % 조단백질의 기초 사료를 공급하였다. 사료를 상이한 함유율 (식이의 0.35 %, 0.25 %, 0.15 % 및 0.05 %) 의 제품 D, 또는 식이의 0.25 % 로 함유된 제품 (DS, DSF, D8, D8F) 의 상이한 제형과 혼합하였다. 항생제 VM (22 ppm) 도 또한 처리물로서 함유되었다. 18 일에서, 사료는 17 % CP 할당량에서와 같이 첨가된 처리 제품과 함께 24 % 조단백질 스타터 사료를 함유하는 시판되는 비-약물처리된 사료로 대체하였다.
에이메리아 속의 균주를 확립된 절차에 따라 유지하고 번식시켰다. 에이메리아 맥시마 (41A) 를 5 % 차아염소산 나트륨 상에 부유시킴으로써 세정하고, PBS 로 3 회 세척하고, 혈구계를 사용하여 생존력을 트리판 블루에 의해 수치화하였다. 난모세포 수는 오직 포자생성 난모세포에 근거한다. 14 일에서, 접종 바늘을 사용하여 10,000 개의 에이메리아 맥시마로 닭에게 식도 접종하였다.
에이메리아 감염 후 4 일째에, 접종 바늘을 각각 사용하여 1×109 CFU 의 클로스트리디움 퍼프린젠스로 NE 군의 조류에게 식도 접종하였다.
에이메리아 맥시마 (EM) 에 의한 시험감염 직전에 조류를 칭량하고, 클로스트리디움 퍼프린젠스 시험감염 후 0 일째 및 2 일째에 체중 증가를 계산하였다.
병변 점수를 측정하기 위해, 조류 (5 마리의 조류/군) 를 클로스트리디움 퍼프린젠스 (CP) 감염 후 2 일에서 희생시켰다. 게실까지 전후방 10 cm 연장하는 대략 20 cm 의 내장 분절을 수득하고, 길이 방향으로 절단하였다. 3 명의 독립 관찰자에 의해 병변 점수를 병변의 중증도의 오름 차순으로 0 내지 4 로 평가하였다.
CP 감염 후 0 일, 2 일, 7 일 및 14 일의 각각에서, 총 12 마리의 조류 (5/군) 는 항체 역가에 대한 혈청을 위해 샘플링하였다 (개별적으로 수집함). 혈청을 위해, 개별 조류로부터 혈액 샘플 (3 ml/조류) 을 수득하고, 4 ℃ 에서 밤새 응고되도록 하고, 혈청을 수집하였다.
확립된 ELISA 를 사용하여, 혈청 샘플을 클로스트리디움에 대한 항체에 대해 시험하였다. 간단히 요약하자면, 미세역가 플레이트를 재조합 클로스트리디움 항원 200 ng/웰로 밤새 코팅하고, PBS-0.05 % Tween 으로 세척하고, PBS-1 % BSA 로 차단하였다. 첨가된 혈청 희석물을 연속적으로 부드럽게 진탕하면서 항온처리하고, 세척하고, 결합된 Ab 를 퍼옥시다아제-접합된 토끼 항-닭 IgG (Sigma) 및 퍼옥시다아제-특이적인 기질로 검출하였다. 마이크로플레이트 판독기 (Bio-Rad, Richmond, CA) 를 사용하여, 광학 밀도 (OD) 를 450 nm 에서 측정하였다.
확립된 ELISA 를 사용하여, 혈청 샘플을 α-독소 또는 NetB 에 대한 항원에 대해 시험하였다. 간단히 요약하자면, 미세역가 플레이트를 α-독소 또는 NetB 독소에 대한 mAb 0.5 μg/웰로 밤새 코팅하고, PBS-0.05 % Tween 으로 세척하고, PBS-1 % BSA 로 차단하였다. 첨가된 닭 혈청 희석물을 연속적으로 부드럽게 진탕하면서 항온처리하고, 세척하고, 결합된 Ab 를 퍼옥시다아제-접합된 토끼 항-α-독소 또는 NetB 독소 및 퍼옥시다아제-특이적인 기질로 검출하였다. 마이크로플레이트 판독기 (Bio-Rad, Richmond, CA) 를 사용하여, 광학 밀도 (OD) 를 450 nm 에서 측정하였다.
통계 분석을 위해, 모든 값을 평균 ± SEM 으로 표현하였다. 체중 증가 및 병변 점수에 대한 평균 값을 Windows 용 SPSS 15.0 을 사용하는 ANOVA (SPSS Inc., Chicago, IL) 에 이어서 던컨의 다중 검정 시험에 의해 군들 중에서 비교하였다. 평균 중에서의 차이는 p < 0.05 에서 유의미하게 고려되었다.
표 14. 실험 설계
* 닭을 부화 후 15 일째에 1.0×104 난모세포/조류의 에이메리아 맥시마 (EM) 및 19 일째에 1.0×109 CFU/조류의 클로스트리디움 퍼프린젠스 (CP) 로 경구 감염시켰다 (각각 실험 14 일 및 18 일).
220 마리의 육계 조류 (20 마리/군) 를 사용하고, Petersime 인공부화기 펜에서 사육하였다. 피니셔 유닛은 조류가 18 일째에 옮겨지는 80 벽걸이 케이지 유닛이었다.
닭은 0 일째에 도착하였고, 동일자로 Petersime 유닛으로 이동시켰다. 닭을 18 일째에 큰 케이지로 이동시켰다. 조류를 14 일째에 에이메리아 맥시마의 10,000 개의 포자생성 난모세포로 감염시키고, 18 일째에 1×109 CFU 의 클로스트리디움 퍼프린젠스로 감염시켰다. 14 일째, 18 일째, 20 일째, 25 일째 및 32 일째에 혈액을 수집하였다. 병변을 20 일째에 점수화하였다. 14 일째, 20 일째 및 25 일째에 체중을 측정하였다 (예를 들면, 도 1 참조).
도 12a-12b 에서 보여지는 바와 같이, 제품 D 의 0.25 % 또는 제품 D8 의 0.25 % 를 함유하는 식이로 공급된 닭은, 보충되지 않은 식이가 제공된 감염 조류 (NE 대조군) 와 비교하여, 에이메리아 시험감염 일로부터 CP 감염 후 2 일까지 각각 25.4 % 또는 29.3 % 의 체중 증가의 증가를 나타냈다.
도 13a-13b 에서 보여지는 바와 같이, D8 또는 D8F 의 0.25 % 로 보충된 식이를 공급받은 닭은, 보충되지 않은 식이가 제공된 감염 조류 (NE 대조군) 와 비교하여, 각각 20.18 % 및 18.29 % 의 체중 증가의 증가를 나타냈다.
도 14 에서 보여지는 바와 같이, 0.25 %, 0.15 % 또는 0.05 % 함유 수준의 D, 또는 DSF, D8 및 D8F 군으로 공급받은 조류는, 보충되지 않은 식이가 제공된 감염 조류와 비교하여, 유의미하게 감소된 병변 점수를 나타냈다.
도 15a 에서 보여지는 바와 같이, α-독소에 대한 혈청 항체 수준은, 보충되지 않은 식이가 제공된 감염 조류 (NE 대조군) 와 비교하여, 클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 2 일째에 0.05 % 또는 0.25 % 함유율의 D, 또는 0.25 % 함유율의 DSF, D8 또는 D8F 또는 VM 군으로 공급받은 조류에서 유의미하게 더 높았다.
도 15b 에서 보여지는 바와 같이, 클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 7 일째에, 0.25 % 또는 0.05 % 함유율의 D, 또는 0.25 % 함유율의 D8 또는 D8F 또는 VM-보충된 식이를 공급받은 조류에서, 광학 밀도는 NE 대조군과 비교하여 α-독소에 대한 항체의 현저한 증가를 나타냈다.
도 16a 에서 보여지는 바와 같이, NetB 독소 항원에 대한 혈청 항체 수준은, 광학 밀도가 NE 대조군과 비교하여 증가를 나타낸 것처럼, 클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 2 일째에 0.05 % 또는 0.25 % 함유율의 제품 D, 또는 0.25 % 함유율의 D8 또는 D8F, 또는 VM 을 공급받은 조류에서 더 높았다.
도 16b 에서 보여지는 바와 같이, 0.05 % 또는 0.25 % 함유율의 D, 또는 DS, DSF, D8 및 VM 을 공급받은 조류는 모두, 클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 7 일째에 NetB 독소 항원에 대한 혈청 항체 반응의 증가를 나타냈다.
도 17a 에서 보여지는 바와 같이, 클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 2 일째의 혈청 α-독소 수준은, 보충되지 않은 NE 감염 대조군과 비교하여, D (0.25 %) 로 공급된 감염 조류에서 유의미하게 더 낮았다. 혈청 알파 독소의 수준은 클로스트리디움 감염의 중증도를 나타낸다. 이러한 결과는 직접 또는 간접 작용을 통해 제품에 의한 클로스트리디움 퍼프린젠스 알파 독소 수준의 감소를 의미할 수 있다.
도 17b 에서 보여지는 바와 같이, 클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 2 일째의 혈청 NetB 독소 수준은, 보충되지 않은 감염 NE 대조군과 비교하여, D (0.25 %) 및 D8 (0.25 %) 로 공급된 NE 감염 조류에서 실질적으로 (비록 통계상으로 유의하지 않지만) 더 낮았다. NetB 독소의 수준은 클로스트리디움 감염의 중증도를 나타낸다. 이러한 결과는 직접 또는 간접 작용을 통해 제품에 의한 클로스트리디움 퍼프린젠스 NetB 독소 수준의 감소를 의미할 수 있다.
도 18a-18b 에서 보여지는 바와 같이, 상피 림프구 IL8 발현은, NE 대조군 조류와 비교하여, 모든 제품 D, DS, DSF, D8 또는 VM 으로 보충된 군에서 감소하였다. 상피 림프구 (LITAF) 발현은 0.35 %, 0.25 % 또는 0.15 % 함유 수준의 제품 D, 또는 제품 DSF, D8, D8F 또는 항생제 VM 으로 보충된 군에서 감소하였다. 식이의 0.25 % 의 DS 첨가는 LITAF 수준의 감소를 나타냈다.
도 18c-18d 에서 보여지는 바와 같이, IL-6 및 iNOS 발현은, NE 대조군 조류와 비교하여, 모든 제품 D, DS, DSF, D8 또는 항생제 VM 으로 보충된 군에서 일반적으로 감소하였다. 일반적으로, 이들 결과는 어린 육계 닭에 대한 이들 제품 공급의 유리한 효과를 의미한다.
도 19a-19c 에서 보여지는 바와 같이, 비장 IL8 발현은 D8F 로 보충된 군에서 증가하였다. 반면, LITAF 발현은 Amlan 제품 D8 (0.25 %) 및 D8F 로 보충된 군에서 감소하였다. 그러나, DSF 군은 LITAF 수준의 증가를 나타냈다. TNFSF15 발현은 모든 함유 수준의 Amlan 제품 D, 또는 D8 또는 D8F 제품, 또는 항생제 VM 으로 보충된 군에서 감소하였다.
도 19d-19f 에서 보여지는 바와 같이, 비장에서, IL-6 사이토카인 발현에서 군들 사이의 유의한 차이는 없었다. 반면, iNOS 발현은 0.25 % 또는 0.05 % 함유율의 제품 D, 또는 제품 D8F, 또는 항생제 VM 으로 보충된 군에서 감소하였다. 추가적으로, IL-1β 발현은 0.35 % 또는 0.15 % 함유율의 제품 D, 또는 제품 DS 또는 D8 로 보충된 군에서 감소하였다.
본 실시예를 요약하면, 닭은 부화로부터 제품 D, DS, DSF, D8, D8F 또는 VM 이 첨가된 식이, 또는 정상 식이를 공급받았으며, NE 에 대한 면역력은 실험군 및 NE 대조군 중에서 비교하였다. 0.25 % 의 D 또는 0.25 % 의 D8 로 보충된 식이를 공급받고 에이메리아 맥시마 및 클로스트리디움 퍼프린젠스로 동시 감염된 닭은 유의미한 체중 증가의 증가, 소화관 병변 점수의 감소, α-독소 또는 NetB 독소에 대한 혈청 항체 수준의 증가 및 혈청 α-독소 수준의 감소를 나타냈다. 내장에서의 IL-6, IL8, iNOS 및 TNFSF15 의 유전자 전사 수준은 각각 0.25 % 의 제품 D, DS, DSF, D8 및 D8F 로 보충된 군에서 감소하였다. 0.25 % 의 제품 D 를 식이에 첨가할 때, 조류는 비장에서의 사이토카인 발현, 예를 들면, TNFSF15 및 iNOS 에 대한 수준의 감소를 나타냈다. 이들 결과는 육계 닭에서의 NE 질병의 유해 효과의 완화에 대한 0.25 % 의 제품 D 첨가, 또는 0.25 % 의 D8 보충의 유리한 효과를 의미한다.
도 12a 는 에이메리아 맥시마 감염일부터 클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 2 일까지 측정된 육계 닭의 체중 증가의 비교를 도시한 것이다. 조류를 부화 후 14 일에서 에이메리아 맥시마의 포자생성 난모세포 10,000 개로 감염시켰다. 에이메리아 맥시마 감염 4 일 후, 조류를 1×109 CFU 의 클로스트리디움 퍼프린젠스 (CP) 로 접종하였다. (Cont 는 시험감염되지 않은 대조군이고; NE 는 괴사성 장염을 유도하도록 시험감염되지만 제품 공급이 없는 군이고; VM 은 식이에 버지니아마이신 20 g/톤을 공급받은 군이다)
도 12b 는 1 에 기초하여 제품 공급이 없는 괴사성 장염 시험감염 대조군에 대한 조류와 비교한 체중 증가의 백분율 증가의 비교를 도시한 것이다.
도 13a 는 육계 닭의 체중 증가의 비교를 도시한 것이다. 체중 증가는 클로스트리디움 퍼프린젠스 감염일부터 시작하고 클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 7 일에 종료하도록 측정하였다.
도 13b 는 도 3-1 에 기초하여 제품 공급이 없는 괴사성 장염 시험감염 대조군과 비교한 체중 증가의 백분율 증가의 비교를 도시한 것이다.
도 14 는 내장 병변 점수에 대한 제품의 효과를 도시한 것으로, 점수는 클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 2 일에서 검사된 5 마리/군의 조류의 평균이다.
도 15a 는 클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 2 일에서 α-독소 항원에 대한 혈청 항체 반응을 도시한 것이다.
도 15b 는 클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 7 일에서 α-독소 항원에 대한 혈청 항체 반응을 도시한 것이다.
도 16a 는 클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 2 일에서 NetB 독소 항원에 대한 혈청 항체 반응을 도시한 것이다.
도 16b 는 클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 7 일에서 NetB 독소 항원에 대한 혈청 항체 반응을 도시한 것이다.
도 17a 는 혈청 α-독소 수준에 대한 식이 보충의 효과를 도시한 것이다. 혈청을 클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 2 일에서 수집하고, ELISA 에 의해 α-독소의 수준을 측정하는데 사용하였다.
도 17b 는 혈청 NetB 독소 수준에 대한 식이 보충의 효과를 도시한 것이다. 혈청을 클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 2 일에서 수집하고, ELISA 에 의해 NetB 독소의 수준을 측정하는데 사용하였다.
도 18a-18b 는 클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 2 일에서 공장 상피 림프구의 사이토카인 생산을 도시한 것이다.
도 18c-18d 는 클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 2 일에서 조류의 공장 상피 림프구의 사이토카인 생산을 도시한 것이다.
도 19a-19c 는 클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 2 일에서 조류의 비장의 사이토카인 생산을 도시한 것이다.
도 19d-19f 는 클로스트리디움 퍼프린젠스 감염 후 2 일에서 조류의 비장의 사이토카인 생산을 도시한 것이다.
본 발명은 하기 번호 지정된 단락에 의해 추가로 설명한다:
단락 1. 점토, 효모 산물 및 글루타메이트를 포함하는 혼합물을 동물에게 투여함으로써 장 질환을 치료하는 것을 포함하는 이를 필요로 하는 동물에서 장 질환을 치료하는 방법.
단락 2. 제 1 단락에 있어서, 상기 장 질환은 클로스트리듐 박테리아 또는 에이메리아프로타조아에 의해 유발되는 것인 방법.
단락 3. 제 1 단락 또는 제 2 단락에 있어서, 상기 장 질환은 괴사성 장염, 콕시디아증, 클로스트리디아 디피실레 감염, 만성 또는 출혈성 장 질환, 장독소혈증, 세균성이질, 설사, 또는 박테리아 또는 음식물 또는 물 매개 내독소 및/또는 외독소에 의해 유발된 질환인 것인 방법.
단락 4. 제 1 단락 내지 제 3 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 동물은 가금류 종, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 염소, 말 또는 인간인 것인 방법.
단락 5. 제 1 단락 내지 제 3 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 동물은 수생 종인 것인 방법.
단락 6. 제 5 단락에 있어서, 상기 수생 종은 새우 또는 양식 물고기인 것인 방법.
단락 7. 제 1 단락 내지 제 6 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 혼합물은 식이 보충제로서 투여되는 것인 방법.
단락 8. 제 1 단락 내지 제 7 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 혼합물은 점토 약 50 % (w/w) 내지 90 % (w/w), 효모 산물 약 10 % (w/w) 내지 50 % (w/w) 및 글루타메이트 약 0.01 % (w/w) 내지 15 % (w/w) 인 것인 방법.
단락 9. 제 1 단락 내지 제 8 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 점토는 칼슘 몬모릴로나이트 점토인 것인 방법.
단락 10. 제 1 단락 내지 제 8 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 점토는 흡착제 미네랄, 규조토, 실리케이트, 제올라이트, 아타풀자이트 또는 이들의 배합물인 것인 방법.
단락 11. 제 1 단락 내지 제 10 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 점토는 약 100 ℃ 와 약 800 ℃ 사이로 가열되는 것인 방법.
단락 12. 제 1 단락 내지 제 11 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 점토는 약 20 마이크론 내지 50 마이크론의 입자 크기로 분쇄되는 것인 방법.
단락 13. 제 1 단락 내지 제 12 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 효모 산물은 피키아 구일리에르몬디이 효모 산물인 것인 방법.
단락 14. 제 13 단락에 있어서, 상기 효모 산물은 시트르산 압착 케이크인 것인 방법.
단락 15. 제 1 단락 내지 제 12 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 효모 산물은 효모 발효 산물인 것인 방법.
단락 16. 제 1 단락 내지 제 15 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 효모 산물은 효모 성분인 것인 방법.
단락 17. 제 16 단락에 있어서, 상기 효모 성분은 효모 만난, 효모 세포벽, 만난 올리고당, 베타 글루칸, 섬유, 탄수화물 공급원, 프리바이오틱 또는 이들의 배합물인 것인 방법.
단락 18. 제 1 단락 내지 제 17 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 효모 산물은 효모 발효 산물인 것인 방법.
단락 19. 제 1 단락 내지 제 18 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 글루타메이트는 모노나트륨 글루타메이트인 것인 방법.
단락 20. 제 1 단락 내지 제 18 단락 중 어느 한 단락에 있어서, 상기 글루타메이트는 글루탐산, α-케토글루타레이트, 글루타민, L-글루탐산 또는 L-글루타민 또는 이들의 유도체인 것인 방법.
***
본 발명의 바람직한 실시형태가 이렇게 상세히 기재되어 있지만, 상기 단락에 의해 정의된 본 발명은 다수의 명백한 변형이 본 발명의 취지 또는 범위를 벗어나지 않고 가능하기 때문에 상기 상세한 설명에서 제시된 특정 상세사항에 한정되지 않는 것으로 이해되어야 한다.
Claims (46)
- 조성물의 제1성분으로서 50 % (w/w) 내지 80 % (w/w) 의 클로스트리듐(Clostridium)-독소 흡착 스멕타이트 점토; 조성물의 제2성분으로서 10 % (w/w) 내지 35 % (w/w) 의 효모 만난, 만난 올리고당, 베타 글루칸, 효모 세포벽 및 시트르산 압착 케이크로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상; 및 조성물의 제3성분으로서 5% (w/w) 내지 10% (w/w) 의 글루타메이트; 의 혼합물을 포함하는 조성물을, 조류 또는 돼지에게 투여하는 것을 포함하는, 조류 또는 돼지에서 세균성 장 질환을 치료하는 방법으로서,
상기 조성물의 투여는 100 mg/체중 kg/일 내지 1000 mg/체중 kg/일의 양이거나, 투여는 조성물이 사료 중 0.05 % (w/w) 내지 0.50 % (w/w) 를 포함하는 양으로 사료에 존재하는 것을 통해 이루어져, 세균성 장 질환을 치료하는 방법. - 제 1 항에 있어서, 상기 장 질환은 클로스트리듐 박테리아에 의해 유발되는 것인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 장 질환은 괴사성 장염인 것인 방법.
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- 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 식이 보충제로서 투여되는 것인 방법.
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- 제 1 항에 있어서, 상기 클로스트리듐(Clostridium)-독소 흡착 스멕타이트 점토는 칼슘 몬모릴로나이트 점토인 것인 방법.
- 제 11 항에 있어서, 상기 점토는 Calibrin®-Z 인 것인 방법.
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- 제 1 항에 있어서, 상기 클로스트리듐(Clostridium)-독소 흡착 스멕타이트 점토는 100 ℃ 와 800 ℃ 사이로 가열되는 것인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 클로스트리듐(Clostridium)-독소 흡착 스멕타이트 점토는 20 마이크론 내지 50 마이크론의 입자 크기로 분쇄되는 것인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 제2성분은 피키아 구일리에르몬디이 (Pichia guilliermondii) 또는 사카로마이세스 세레비지애 (Saccharomyces cerevisiae) 로부터 얻어지는 방법.
- 제 17 항에 있어서, 상기 제2성분은 시트르산 압착 케이크인 것인 방법.
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- 제 1 항에 있어서, 상기 글루타메이트는 모노나트륨 글루타메이트인 것인 방법.
- 제 1 항에 있어서, 상기 글루타메이트는 글루탐산, α-케토글루타레이트, 글루타민, L-글루탐산 또는 L-글루타민 또는 이들의 유도체인 것인 방법.
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