CN105163752B - 粘土制品及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及抗毒素的组合，本发明涉及抗毒素、免疫调节剂和对粘膜细胞提供能量的组分的组合，其对于减轻基于梭菌种类或球虫目种类的疾病或其它肠疾病的影响或就一般改善胃肠健康或功能而言可以是有用的。
Description
相关申请和通过引用并入
本申请要求分别提交于2012年10月2日和2013年3月15日的分别题名为“CLAY-CONTAINING COMPOSITION THAT ALLEVIATES EFFECTS OF BACTERIAL EXOTOXIN-ASSOCIATED DISEASE(缓解细菌外毒素相关疾病的影响的含粘土的组合)”和“CLAY, AYEAST PRODUCT AND GLUTAMATE BLENDED PRODUCT AND USES THEREOF(粘土，酵母制品和谷氨酸盐掺合的制品及其用途)”的美国临时专利申请系列号61/708,763和61/792,382的权益和优先权。
上述申请和其中或在其审查期间引用的所有文件(“申请引用的文件”)和在申请引用的文件中引用或参考的所有文件，和本文中引用或参考的所有文件(“本文中引用的文件”)，和在本文引用的文件中引用或参考的所有文件，与本文中或在通过引用并入本文的任何文件中提及的任何制品的任何制造商的说明书、描述、产品说明书和产品表单一起特此通过引用并入本文，并可以应用于本发明的实践中。更具体而言，所有参考的文件通过引用而并入的程度如同各个单独的文件被具体地和单独地指出通过引用并入。
发明领域
本申请涉及粘土、酵母制品和任选谷氨酸盐的混合物及其用途，特别是用于减轻肠疾病的影响的用途。
发明背景
梭菌属(clostridium)是细菌属，其分泌在家禽、动物和人中引起疾病的毒素。厌氧的细菌病原体对于农业产业是严重的经济负担。梭菌家族的细菌代表特定的负担，因为这些细菌在家禽和其它经济上有价值的家养动物中引起严重的疾病。用以控制这些生物体的先前的努力依赖于卫生措施和在动物饮食中抗生素的给予。
坏死性肠炎(NE)是在现代肉鸡群中最常见的和经济上毁灭性细菌疾病。它是由产气荚膜梭菌（Clostridium pefringens）引起的传染性疾病，所述产气荚膜梭菌是革兰氏阳性、厌氧细菌，其可存在于土壤、垃圾、灰尘中，并在健康鸟类的肠中处于低水平。产气荚膜梭菌仅在它从不产生毒素的类型转化为产生毒素的类型时引起NE。
存在五种类型的产气荚膜梭菌(A、B、C、D和E)，其产生多种毒素(α、β、ε、ι和CPE)。α-毒素——一种酶(磷脂酶C)被相信是NE的发生的关键。然而，最近的研究已表明不产生α-毒素的隔离群（isolate）仍可引起疾病。此外，称为NetB的新毒素最近在引起疾病的产气荚膜梭菌隔离群中被鉴定出。感染的鸟的肠是脆弱的并因由毒素引起的肉眼损害和气体肿胀。在NE的急性形式下,鸟常常在表现出临床征兆之前死亡。然而，在其亚临床形式下，该疾病对于生产者而言更加是经济上的损害。该疾病的通常观察到的症状随着鸟的年龄而变化。
在本领域中仍存在对保护集中饲养的家养动物（其包括禽类，例如鸡）免于梭菌种类的感染的安全、经济和有效的方法的需要。引起疾病的梭菌属引起人受苦和在家畜中的经济损失两者。用以干预这些疾病的成本有效的方式会有助于疾病管理系统。
在此申请中对任何文件的引用或识别并非承认这类文件可用作本发明的现有技术。
发明概述
本发明涉及抗毒素、免疫调节剂、对粘膜细胞提供能量的组分或其组合，其对于减轻基于梭菌属或球虫目(coccidia)的疾病或其它肠疾病的影响或就一般改善胃肠健康或功能而言可以是有用的。
申请人已经在体外表明某些粘土可吸附来自艰难梭菌（Clostridium difficile）和产气荚膜梭菌的毒素。申请人已经在体外表明某些粘土或粘土制剂可缓解鸡中的坏死性肠炎（与产气荚膜梭菌相关的疾病）。申请人发现粘土或粘土制剂可在体外结合梭菌属的毒素并且粘土或粘土制剂可缓解由产气荚膜梭菌引起的疾病，和可能的其它梭菌属引起的疾病。
申请人也发现粘土可吸附由艰难梭菌和产气荚膜梭菌产生的外毒素。当使用包括产气荚膜梭菌和球虫目(巨型艾美球虫（Eimeria maxima）)的攻击模型时，发现掺合物（其为粘土、酵母制品和一种形式的功能氨基酸的组合）帮助减轻肉鸡中坏死性肠炎的影响。
本发明涉及抗毒素、免疫调节剂和对粘膜细胞提供能量的组分或其组合。有利地，抗毒素可以是粘土，免疫调节剂可以是酵母制品和对细胞提供能量的组分可以是功能氨基酸（例如谷氨酸盐）。在特别有利的实施方案中，粘土可以是钙蒙脱土粘土，酵母制品可以是季也蒙毕赤酵母(Pichia guilliermondii)酵母制品和功能氨基酸可以是谷氨酸一钠(“MSG”)。在另一有利实施方案中，混合物可包括约50-90% (w/w)的抗毒素、约10-50% (w/w)的免疫调节剂（其可为酵母制品）和约0.01-15% (w/w)的谷氨酸盐。
在特别优选的实施方案中，组合物或混合物可以是约80% (w/w)粘土、约10% (w/w)的酵母制品和约10% (w/w)的谷氨酸盐，或60% (w/w)粘土、约35% (w/w)的酵母制品和约5% (w/w)-约10% (w/w)的谷氨酸盐。
本发明也包含本文公开的用作饮食补充剂的组合物和/或混合物。在一个实施方案中，补充剂可以是饲料的约0.05% (w/w)-约0.35%(w/w)、饲料的约0.15% (w/w)-约0.25%(w/w)或饲料的约0.25% (w/w)。
因此，本发明的一个目的是不在本发明中包含任何先前已知的制品，制作该制品的方法或使用该制品的方法以便申请人保留权利并特此公开对任何先前已知制品、方法或方法的放弃。另外注意：本发明不意图在本发明的范围内包含不满足USPTO (35 U.S.C. §112, 第一段)或EPO (EPC的第83条)的书面描述和能够实施要求的任何制品、制作该制品的方法或使用该制品的方法以便申请人保留权利和特此公开对任何先前描述的制品、制作该制品的方法或使用该制品的方法的放弃。
注意：在此公开中特别是在权利要求和/或段落中，诸如“包括”、“含有”等术语可具有美国专利法中归属于其的含义；例如，它们可意指“包含”等并且诸如“基本上由……组成”等术语具有在美国专利法中归属于其的含义，例如，它们允许没有明确记载的要素，但排除在现有技术中存在的或影响本发明的基础或新颖特性的要素。
这些和其它实施方案由以下详细描述公开，或因以下详细描述而显而易见并包括于以下详细描述中。
附图简述
以下详述（其通过举例的方式给出，并不意图将本发明仅限定于描述的具体实施方案）可在与附图结合的情况下得到最好的理解。
图1描绘了实验设计的示意性概要。
图2描述了在肉鸡中体重增加的比较，所述肉鸡用与抗生素维吉霉素(VM)比较的美国Oil-Dri公司的Amlan国际品牌(“Amlan”)制品例如100%粘土制品(B)；与有机酸和植物提取物掺合的粘土制品(Y)；粘土和酵母制品的掺合物(C)；粘土、酵母制品和谷氨酸一钠的掺合物（D)喂食，并用产气荚膜梭菌(CP)攻击以诱导坏死性肠炎。从巨型艾美球虫感染的那天至CP感染后2天确定体重。将鸟在孵化后第14天用巨型艾美球虫的10,000个形成孢子的卵囊感染。在巨型艾美球虫感染4天后，将鸟（除了在对照处理中的那些）与1×109 CFU CP一起孵育。
图3描述了在肉鸡中体重增加的比较，所述肉鸡用Amlan制品例如B、Y、C、D喂食，并与抗生素VM比较。从CP感染的那天至CP感染后7天确定体重增加。将鸟在孵化后第14天用巨型艾美球虫的10,000个形成孢子的卵囊感染。在巨型艾美球虫感染4天后，将鸟与1×109 CFU CP一起孵育。
图4描述了膳食Amlan制品对肠伤损得分的影响。
图5A描绘了在产气荚膜梭菌感染后7天时的抗α-毒素抗原的血清抗体响应。
图5B描绘了在产气荚膜梭菌感染后14天时的抗α-毒素抗原的血清抗体响应。
图6A描绘了在产气荚膜梭菌感染后7天时的抗NetB毒素抗原的血清抗体响应。
图6B描绘了在产气荚膜梭菌感染后14天时的抗NetB毒素抗原的血清抗体响应
图7A描绘了带有Amlan制品的饮食补充对于血清毒素的影响影响。在产气荚膜梭菌感染后2天时收集血清并用于通过ELISA测量α-毒素的水平。
图7B描绘了带有Amlan制品的饮食补充对血清毒素的影响。在产气荚膜梭菌感染后2天时收集血清并用于通过ELISA测量NetB-毒素的水平。
图8A描绘在第二个体内实验中第0天-第21天的饲料转化率的比较。在此实验中，对肉鸡（除了在未攻击中的那些(无NE)）攻击以诱导坏死性肠炎并喂食非制品(NE)；如先前实验中的粘土、酵母制品和谷氨酸一钠的掺合物(D)；具有不同包含比例的粘土、酵母制品和谷氨酸一钠(D8)和使用不同酵母制品的那两种制剂(DX和D8X)，将这些制品与抗生素维吉霉素(VM)比较。在此实验中，在第14天时肉鸡用大约5,000个巨型艾美球虫(球虫目的一株)的卵囊经口攻击，在第19、20和21天时给予它们产气荚膜梭菌108 cfu/ml的肉汤培养物(除了未攻击的对照处理(无NE))，所述产气荚膜梭菌分离自产生α和Net B两种毒素的坏死性肠炎的临床病例。此实验持续28天。大体上，从第0天到第21天间喂食不同Amlan制品的鸟的饲料转化率是在处于NE或VM处理中的那些之间的中间值。然而，喂食制品D8X的鸟并不遵循这样的模式，其具有统计学上和数字上与在这时间段内处于NE处理中的那些同样差的饲料转化率。
图8B描绘了第14天-第21天的饲料转化率。在第14天-第21天时间段内喂食处理DX的攻击的鸟的饲料转化率与处于NE处理中的鸟(其被攻击但未喂食制品)相比显著较佳并且统计上等同于加入VM的饮食。
图8C描绘了第0天-第28天的饲料转化率。除了D8X之外的所有制品与没用制品的NE相比显著较佳。制品D和DX是测试的制品中最佳的，类似于处于VM处理的鸟，并且与没有给予NE攻击的鸟相比没有统计差异。
图9A描绘了第0天-第28天的重量增加。增加由VM与不用任何制品的NE对照相比改善。当与VM相比时D8统计上等同并且数字上较佳。所有其它制品是在不用制品的NE和VM之间的中间值。
图9B描绘了第14天-第28天的重量增加。增加在第14天-第28天遵循与第0天-第28天类似的模式，除了D8数字上等同于VM。
图10描绘伤损得分。喂食D8和D8X的鸟的伤损得分与喂食VM的鸟的相比较低并且与没有用NE攻击的那些鸟相比可不具有统计上差异。
图11描绘了NE死亡率。除了D之外的所有制品与不用制品的NE攻击的鸟相比降低死亡率并等同于喂食VM的那些。
图12A描绘了在第三个体内研究中肉鸡中体重增加的比较，所述体重增加从巨型艾美球虫感染那天到产气荚膜梭菌感染后2天确定。将鸟在孵化后第14天时用10,000个巨型艾美球虫的形成孢子的卵囊感染。在巨型艾美球虫感染4天后，将鸟用1×109CFU产气荚膜梭菌接种。在此实验中，有未攻击的对照(Cont)、被攻击以诱导坏死性肠炎但未喂食制品的组(NE)、以0.35、0.25、0.15和0.05%包含的制品D制剂(D35、D25、D15和D05)，也包含的是以不同比例组合成分的制品(DS, DSF, D8 D8F)和在饮食中接收20 g/吨的维吉霉素的最后一组(VM)。
图12B描绘了与处于不用制品的坏死性肠炎攻击对照中的鸟相比在体重增加中的百分比增加的比较。NE是被攻击以诱导坏死性肠炎但不喂食制品的组；VM是在饮食中接收20g/吨的维吉霉素的组。
图13A描绘了在肉鸡中体重增加的比较。从产气荚膜梭菌感染的那天开始并在产气荚膜梭菌感染后7天时终止确定体重增加。
图13B描绘了与不用制品的坏死性肠炎攻击对照相比在体重增加中的百分比增加的比较。
图14描绘了制品对肠伤损得分的影响，得分是在产气荚膜梭菌感染后第2天检查的5只鸟/组的平均数。
图15A描绘了在产气荚膜梭菌感染后2天时抗α-毒素抗原的血清抗体响应。
图15B描绘了在产气荚膜梭菌感染后7天时抗α-毒素抗原的血清抗体响应。
图16A描绘了在产气荚膜梭菌感染后2天时抗NetB毒素抗原的血清抗体响应。
图16B描绘了在产气荚膜梭菌感染后7天时抗NetB毒素抗原的血清抗体响应。
图17A描绘了饮食补充对血清α-毒素水平的影响。在产气荚膜梭菌感染后第2天时收集血清并用于通过酶联免疫吸附测定(ELISA)测量α-毒素的水平。
图17B描绘了饮食补充对血清NetB-毒素水平的影响。在产气荚膜梭菌感染后第2天时收集血清并用于通过ELISA测量NetB-毒素的水平。
图18A-B描绘了在产气荚膜梭菌感染后2天时在空肠上皮内的淋巴细胞中的细胞因子的产生。
图18C-D描绘了在产气荚膜梭菌感染后2天时在鸟的空肠上皮内的淋巴细胞中细胞因子的产生。
图19A-C描绘了在产气荚膜梭菌感染后2天时在鸟的脾脏中细胞因子的产生。
图19D-F描绘了在产气荚膜梭菌感染后2天时在鸟的脾脏中细胞因子的产生。
发明详述
本发明涉及抗毒素、免疫调节剂和对粘膜细胞提供能量的组分或其组合，其可用于减轻梭菌属疾病的影响。
梭菌属是分泌在家禽、动物和人中引起疾病的毒素的细菌属。申请人检查了两种梭菌种类——艰难梭菌和产气荚膜梭菌，并发现粘土可吸附由这两者产生的外毒素。来自艰难梭菌的疾病在人和猪中是常见的和来自产气荚膜梭菌的疾病在牛中是常见的并在鸡中尤其突出并称为坏死性肠炎(NE)。当使用包括产气荚膜梭菌和球虫病(巨型艾美球虫)的攻击模型时，检查掺合物（其为粘土、酵母制品和一种形式的功能氨基酸的组合）并发现其帮助减轻肉鸡中的坏死性肠炎的影响。
先前报道，高浓度的膳食纤维或全麦饮食、粗制蛋白（特别是来自高浓度的动物蛋白或鱼粉）含量高的饮食或高浓度的氨基酸甘氨酸或甲硫氨酸增加了高水平的产气荚膜梭菌细菌的风险并由此增加了坏死性肠炎的可能性(Williams, R. B. 2005 Intercurrentcoccidiosis and necrotic enteritis of chickens:rational, integrated diseasemanagement by maintenance of gut integrity (鸡的并发的球虫病和坏死性肠炎：通过维持肠完整性而进行的合理的整合的疾病管理). Avian Path. 34:159-180)。在申请人的研究中，当攻击以诱导坏死性肠炎时制品（其是粘土、复合还原的（complex reduced）碳源和有机酸的掺合物，或是有机粘土）相对于单独的粘土并不改善肉鸡的表现。
申请人进行了几种体内实验，其检查制品帮助缓解坏死性肠炎。申请人着眼于六种不同制品与无制品或维吉霉素相比的效果。在一个实验中，当鸟用产气荚膜梭菌攻击时，所有制品与没有用任何制品处理的用产气荚膜梭菌攻击的鸟相比减少损伤评分。一种制品(Y)等同于维吉霉素和两种制品(CC、B)与维吉霉素相比没有显著差异。当在用产气荚膜梭菌攻击的鸟中比较死亡率时，只有维吉霉素与无制品相比显著较佳，但CC制品与维吉霉素相比没有显著差异。着眼于第14天-第28天(主要受产气荚膜梭菌攻击影响的时期)的饲料转化率(饲料:增加)，两种评估的制品(BFA、BT)与不用制品的攻击的鸟相比具有数字上较差的饲料转化率，而剩余的制品与维吉霉素相比在数字上较差但并非显著较差。对于第14天-第28天的重量增加，仅喂食B的鸟与不喂食制品的鸟相比具有显著较高的重量增加。因为没有制品在本实验的响应标准中一致地为最佳，所以将制品按它们如何在主要的响应标准中表现来排序(表A)。这是基于在四种响应标准的每一种中的制品排序的排序，所述四种响应标准如下：1) 第14天-第28天重量增加；2) 第14天-第28天饲料转化率；3) 伤损得分；和4) 因坏死性肠炎的死亡率。在此排序中不尝试使一种响应标准权重高于另一种或不存在在统计分析上的任何尝试。
表A. 基于具有产气荚膜梭菌攻击的鸟的伤损得分、坏死性肠炎死亡率和第14天-第28天的重量增加与饲料转化比例的处理的简单排序。
基于这里的结果和先前的体外和体内的工作，申请人相信基于粘土的制品可帮助减轻在家禽中的坏死性肠炎的影响但没有显著优于其它的特定的制品。因此，进行了另一体内研究。在此研究中，因为其排序不再使用制品CA、BT和BFA。因为B排序高于CA，将CC的掺合物改变为使用B并且改变掺合物的比例用于下一个实验(新制品C)。
进行后续实验，其着眼于用产气荚膜梭菌或产气荚膜梭菌+黄曲霉毒素攻击的鸟。三个测试制品为：B、Y或C。三种测试制品减轻疾病。这主要显示为在第10天-第24天的攻击期内在已经用产气荚膜梭菌攻击的鸟中的增加，因为B、Y或维吉霉素制品与不带有制品的饮食比较改善增加，Y统计上等同于喂食维吉霉素。在此攻击下，饲料:增加比例在除了维吉霉素之外的制品之间没有显著差异。当将坏死性肠炎攻击与黄曲霉毒素(1 ppm)攻击结合时，有较多的制品影响。对于在攻击期期间(第14天-第24天)的重量增加，喂食任何制品的鸟与不喂食制品的那些相比具有较高的重量增加。喂食B对增加具有最多的影响，与包括维吉霉素的其它制品相比显著较高。与不喂食制品的那些相比，饲料:增加比例对于喂食B或C制品的鸟也是较佳的(表B)。
除了本文公开的优选实施方案之外，本发明也包括抗毒素、酵母、酵母制品或酵母样制品和MSG样材料。被认为是抗毒素的其它材料也可包括其它粘土或矿物质、酵母或酵母制品或酵母组分或酵母样制品例如其它来源的纤维、β葡聚糖或酶。
本文使用的粘土可指任何类型的粘土（例如硅酸盐）。硅酸盐可包括层状硅酸盐、岛状硅酸盐、环状硅酸盐、俦硅酸盐、链硅酸盐和网硅酸盐。层状硅酸盐可包括云母、绿泥石、高岭石、蒙皂石(膨润土粘土)、海泡石组（hormite）、滑石和蛇纹岩。网硅酸盐可包括石英、沸石(zeolite)和长石。
在优选实施方案中，粘土是蒙皂石(膨润土粘土)。蒙皂石包括，但不限于三八面体的蒙皂石和二八面体的蒙皂石。三八面体的蒙皂石包括，但不限于皂石、锂蒙脱石、硅镁石（stevensite）和锌蒙脱石。二八面体的蒙皂石包括，但不限于蒙脱土、贝得石和绿脱石。蒙脱土包括，但不限于钠蒙脱土和钙蒙脱土。
本文使用的酵母可以指酵母(例如子囊菌门(Ascomycota)和担子菌门（Basidiomycota）)、酵母碎片、酵母制品或酵母样制品。特别地，术语酵母不仅包括酵母(例如子囊菌门和担子菌门)、酵母碎片、酵母制品或酵母样制品而且还包括可像酵母一样起作用的任何东西。本文使用的酵母也可指酵母制品源或酵母发酵制品、酵母甘露聚糖或全酵母或酵母细胞的组分(例如，但不限于，酵母细胞壁)或其混合物，或来自其它种类的酵母的酵母或酵母组分。
在有利的实施方案中，β葡聚糖可以是β 1, 3葡聚糖。在另一有利实施方案中，β葡聚糖可以是细菌β葡聚糖或细菌β 1, 3葡聚糖。
其它免疫调节剂也可包括酵母或酵母制品或酵母组分或其它纤维、免疫球蛋白、或免疫球蛋白的源、甲壳质或皮质类固醇。肠粘膜的能量的其它来源也可包括功能蛋白、谷氨酸、苏氨酸或功能蛋白源（例如血浆）或功能肽。本文使用的肽可以是氨基酸短链（例如2-4个分子的谷氨酸盐或不同氨基酸与或不与谷氨酸盐的组合）。
本发明也涉及将处于300－800℃的热加入至粘土维持多至1小时。
本发明也涉及加热粘土，因为它可影响粘土的效力。这可静态地使用马弗炉或动态地在回转炉或快速干燥器中完成。
本制品的优选实施方案可以是约50-90% (w/w)的抗毒素（例如粘土）、约5-50%(w/w)的免疫调节剂（其可以是酵母制品）和约0.01-15% (w/w)的谷氨酸盐。在特别优选的实施方案中，制品可以是约80% (w/w)的抗毒素（例如粘土）、约10% (w/w)的免疫调节剂（其可以是酵母制品）和约10% (w/w)的谷氨酸盐。
抗毒素可以是钙蒙脱土粘土，其有利地被加热至处于100 – 800℃的温度，有利地400-800℃以减少水分并研磨成细粒度。已表明此加工——加热至100-800℃和/或细研磨(大约20-50微米的平均粒度)增加该粘土对多种毒素的毒素结合能力。该酵母制品可以是季也蒙毕赤酵母或酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）酵母制品或来自另一种类的酵母的制品。谷氨酸一钠是一种形式的氨基酸谷氨酸盐。
在有利实施方案中，混合物可以是约80% (w/w)粘土、约30% (w/w)-约35% (w/w)的酵母制品和约5% (w/w)-约10% (w/w)的谷氨酸盐。
在特别有利的实施方案中，粘土可以是蒙脱土粘土，优选高度精制的蒙脱土吸附剂粘土和更优选Calibrin®-Z。在另一特别有利的实施方案中，酵母制品可优选酵母甘露聚糖制品。在另一特别有利的实施方案中，谷氨酸盐是谷氨酸一钠。
在特别优选的实施方案中，混合物可以是约60% (w/w)粘土、约30% (w/w)的酵母制品和约10% (w/w)的谷氨酸盐或60% (w/w)粘土、约35% (w/w)的酵母制品和约5% (w/w)-约10% (w/w)的谷氨酸盐。
在特别有利的实施方案中，粘土可以是蒙脱土粘土，优选高度精制的蒙脱土吸附剂粘土和更优选Calibrin®-Z。在另一特别有利的实施方案中，酵母制品可以是酵母甘露聚糖制品，其包括季也蒙毕赤酵母甘露聚
糖制品或酿酒酵母酵母制品。在另一特别有利的实施方案中，谷氨酸盐是谷氨酸一钠。
本发明也包括本文公开的用作饮食补充剂的混合物。在一个实施方案中，补充剂可以是饲料的约0.05% (w/w)-约0.35% (w/w)、饲料的约0.15% (w/w)-约0.25% (w/w)或饲料的约0.25% (w/w)。
除了优选实施方案之外，能够结合毒素的其它材料可代替Amlan的制品，例如其它粘土或吸附剂矿物质、硅藻土、硅酸盐、沸石、绿坡缕石、海泡石组或用其它方法(包括增加或减少干燥温度或时间或最终水分含量，煅烧的材料或研磨成较大或较小粒度的材料)制备的这些材料或这些材料的组合(包括用于Amlan制品的基础材料)可被使用，但警告是可需要更多的非Amlan制品和/或非Amlan制品可导致较少的功效。
可将粘土加热至约100℃、约125℃、约150℃、约175℃、约200℃、约225℃、约250℃、约275℃、约300℃、约325℃、约350℃、约375℃、约400℃、约425℃、约450℃、约475℃、约500℃、约525℃、约550℃、约575℃、约600℃、约625℃、约650℃、约675℃、约700℃、约725℃、约750℃、约775℃、约800℃、约825℃、约850℃、约875℃、约900℃、约925℃、约950℃或约1000℃。它可被加热1分钟至多达4小时。
粘土的平均粒度可以小至1微米大至500微米。平均粒度可有利地在20和50微米之间。
也可使用其它酵母制品源或酵母发酵制品、酵母甘露聚糖或全酵母或酵母细胞的组分(例如，但不限于，酵母细胞壁)或其混合物、或来自其它种类的酵母的酵母或酵母组分。也可使用酵母的其它主要成分或β葡聚糖和/或甘露聚糖低聚糖的源，其包括但不限于其它纤维或糖类源。益生元的其它源或益生元的掺合物也可用于本发明。
谷氨酸盐的其它源、谷氨酸或任何的它们的盐或其它能量生成氨基酸(其包括但不限于：α-酮戊二酸盐、谷氨酰胺、天冬氨酸盐或支链氨基酸、L-谷氨酸或L-谷氨酰胺)其它功能氨基酸、功能肽或功能蛋白或核苷酸也被考虑用于本发明。
材料的包含百分比可从优选实施方案中的那些增加或减少。
尽管优选实施方案已经被表明具有抗坏死性肠炎（其通过用球虫病(巨型艾美球虫)和产气荚膜梭菌食道接种诱导）的价值，它可对基于其它梭菌属种类或球虫目种类的疾病或其它肠病具有类似作用或在任何家禽物种或其它物种例如狗、猫、猪、牛、绵羊、山羊、马和人和水生物种例如虾或养殖的鱼中一般性改善胃肠健康或功能。其它有可能受帮助的疾病可以是人和动物的艰难梭菌感染；人的慢性肠病；牛的出血性肠病；小牛、猪和绵羊的肠源性毒血症(enterotoxcimia)；人和动物的志贺氏菌病(shigalosis)或旅行者腹泻或动物或人的由细菌或食物和/或水携带的内毒素或外毒素引起的其它疾病。
进行研究以检查几种制品对肉鸡中的坏死性肠炎的临床征兆的影响。所述制品包括申请人先前已经测试过的一些和申请人先前没有在动物中使用过的新组合制品。先前测试的制品是：1) 100%粘土制品(B)；2)与有机酸和植物提取物掺合的粘土制品(Y)；3)粘土和酵母制品的掺合物(C)。先前未测试的制品是粘土、酵母制品和谷氨酸一钠的掺合物(D)。这些制品都是以两种浓度（饮食的0.25%和0.5%）测试。也将维吉霉素（被普遍用于在家禽中预防坏死性肠炎的抗生素）(22 ppm)包括作为用于比较的处理。
鸡（其喂食用粘土、酵母制品和谷氨酸一钠的组合补充的饮食并用巨型艾美球虫和产气荚膜梭菌共感染以诱导坏死性肠炎）表现出显著增加的体重增加、减少的伤损得分、对α-毒素或NetB毒素的血清抗体水平的提高和降低的血清α-毒素水平。这不仅与无制品相比显著较优而且与其它测试制品相比常常较优。
通常，以饮食的0.25%加入D与按饮食的0.5%的D相比展现出较优的表现，这表明有平衡这些成分以提供最佳响应的需要。
将本发明的粘土、酵母制品和任选谷氨酸盐的混合物掺入动物饲料或水，这可以本领域技术人员已知的方式完成。在优选实施方案中，将本发明的粘土、酵母制品和任选谷氨酸盐的混合物掺入预混物。预混物优选包含粘土、酵母制品和任选谷氨酸盐混合物、生理上可接受的载体和任选饲料。预混物通常呈相对浓缩的形式并适于用其它材料（例如一种或多种其它载体、维生素和矿物质补充剂和饲料）稀释以形成最终的动物饲料。预混物优选以0.1-70%重量，优选0.5-50%重量，更优选约0.25%重量的范围内的浓度包含粘土、酵母制品和任选谷氨酸盐的混合物。最适宜的浓度会取决于处理是否是预防性的、控制性的或治疗性的，本发明的粘土、酵母制品和任选谷氨酸盐的混合物是否是唯一活性物或它是否与其它材料于相伴的治疗中一起使用以及接受者的种类和年龄或生命阶段。
在优选实施方案中，粘土、酵母制品和任选谷氨酸盐的混合物的浓缩组合物呈控释形式。控释形式会包含粘土、酵母制品和任选谷氨酸盐的混合物和聚合材料（其用于提供从控释系统中粘土、酵母制品和任选谷氨酸盐的混合物的控释）并且在用于加入固体饲料材料的组合物中是特别有用的。作为控释制剂的结果，粘土、酵母制品和任选谷氨酸盐的混合物的释放可被延迟使得主要在十二指肠中发生。控释聚合物也可将因味道所致的组合物排斥最小化或被用于直肠栓剂。
在本发明中，术语"控释系统"被用于与在"Controlled Drug Delivery（控制药物递送）" (Robinson和Lee, 1987)中的背景相同的背景，并包括与在"Controlled DrugDelivery（控制药物递送）" (Robinson和Lee, 1987)中引用的实例的相同范围。可用本领域已知的许多其它pH敏感性控释系统(Robinson 和Lee, 1987)代替丙烯酸的聚合物或丙烯酰胺和丙烯酸的共聚物。例如，可溶的和阴离子的或不可溶的交联的和阴离子的、纤维素性系统；或源自任何一般的丙烯酸聚合物和/或其衍生物的可溶的和阴离子的，或不可溶的交联的和阴离子的聚合物。这类交联的和不可溶的聚合物是优选的，因为它们膨胀并且也较小可能被代谢。
本发明也提供动物饲料组合物，其包含本发明的粘土、酵母制品和任选谷氨酸盐的混合物和饲料。粘土、酵母制品和任选谷氨酸盐的混合物优选以全部饲料组合物的0.0001-25%的量，优选全部饲料组合物的0.0001-5%，更优选全部饲料组合物的约0.25%存在。
在另一优选实施方案中，本发明的粘土、酵母制品和任选谷氨酸盐的混合物可被配制用于加入动物的饮用水。
本发明的粘土、酵母制品和任选谷氨酸盐的混合物优选以0.05-5000 mg/kg体重/天的量，更优选100-1000 mg/kg/天给予。
在用于给予本发明的粘土、酵母制品和任选谷氨酸盐,的混合物的组合物中使用的合适的惰性载体的实例包括，但不限于水、橄榄油、花生油、芝麻油、向日葵油、红花油、落花生油、椰子油、液体石蜡、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、乙醇、丙醇、异丙醇、甘油、脂肪醇、甘油三酯、聚乙烯醇、部分水解的聚乙酸乙烯酯和其混合物。
用于口腔或直肠给予的固体形式可含有制药上或兽药上可接受的粘合物、甜味剂、崩解剂、稀释剂、调味料、包衣剂、防腐剂、润滑剂和/或时间延迟剂。合适的粘合剂包括阿拉伯树胶、明胶、玉米淀粉、西黄蓍胶、藻酸钠、羧甲基纤维素或聚乙二醇。合适的甜味剂包括蔗糖、乳糖、葡萄糖或类黄酮苷例如新橙皮苷二氢查耳酮。合适的崩解剂可包括玉米淀粉、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、黄原胶、膨润土、藻酸或琼脂。合适的稀释剂包括乳糖、山梨醇、甘露醇、右旋糖、高岭土、纤维素、碳酸钙、硅酸钙或磷酸二钙。合适的调味剂包括薄荷油、冬青的油、樱桃、橙或覆盆子调味料。合适的包衣剂包括丙烯酸和/或甲基丙烯酸和/或它们的酯和/或它们的酰胺的共聚物或聚合物、蜡、脂肪醇、玉米醇溶蛋白、紫胶或谷蛋白。合适的防腐剂包括苯甲酸钠、维生素E、α.-生育酚、抗坏血酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯或重硫酸钠。合适的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、油酸钠、氯化钠或滑石。合适的时间延迟剂包括单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
用于口腔或直肠给予的悬浮液可另外包含分散剂和/或助悬剂。合适的助悬剂包括羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、藻酸钠或十六基醇。合适的分散剂包括卵磷脂、聚氧乙烯酯或脂肪酸例如硬脂酸、聚氧乙烯山梨醇单或二-油酸酯、-硬脂酸酯或-月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单或二-油酸酯、-硬脂酸酯或-月桂酸酯等。
粘土、酵母制品和任选谷氨酸盐的混合物的组合物可另外包括一种或多种乳化剂。合适的乳化剂包括如上面例示的分散剂或天然树胶例如阿拉伯树胶或西黄蓍胶。
用于在本发明的方法中给予的组合物可通过本领域(例如在兽医组合物和药物组合物的领域中)已知用于制备组合物的方法制备，所述方法包括掺合、研磨、均化、悬浮、溶解、乳化、分散并在适当时混合活性成分与选定的赋形剂、稀释剂、载体和佐剂。
对于口腔给予，药物或兽医组合物可呈片剂、锭剂、丸剂、含片、胶囊、酏剂、粉末（其包括冻干粉末）、溶液、粒剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂和酊剂的形式。缓释或延释的形式也可例如以包衣颗粒、多层片剂或微粒的形式制备。
表B. 喂食自含和不含黄曲霉毒素的产气荚膜梭菌病原体(CPP)的攻击和意图减轻该攻击影响的制品的肉鸡的处理影响的相互作用1, 2, 3。
a – h在不带有共同上标的列中主要作用的平均值差异显著(P < 0.05)。
1平均值是初始具有22只鸟（等同于第7天20只）的8个重复圈(pen)的平均值；5只鸟/圈在第20天安乐死用于伤损评分。
尽管本发明和它的优点已经详细描述，应该理解的是，在不背离随附权利要求中定义的本发明的精神和范围的情况下可在本文中作出多种改变、替换和变更。
本发明会在以下实施例中进一步阐明，所述实施例被给出仅出于说明目的而非意图以任何形式限制本发明。
实施例1：梭菌属毒素/疾病、原型制品功效的概述
在体外和体内测试抗2种梭菌种类的几种毒素吸附剂。
用三种粉末状的粘土样品：钙膨润土(CBEN)、绿坡缕石型Fullers Earth (AFE)和热处理的Fullers Earth (HTF)实施对α-毒素的体外吸附测定。α-毒素在应激条件下在家禽的肠中由产气荚膜梭菌产生，其导致坏死性肠炎。将五种水平的毒素(0、5、10、50和100 μg/ml)和三种水平的每一种粘土(0、0.5%和1.0%)一起在50 μl的磷酸盐缓冲溶液中测试、孵育、离心，并且结合通过测量由未结合的α-毒素引起的蛋黄卵磷脂琼脂水解而确定。所有制品以某种水平结合该毒素。表1展示了概括性结果。减少结合物与毒素的比例导致粘土的结合效率的分离，CBEN与其它2种粘土相比具有较大的结合效率(大约2倍更有效)。总体上，α-毒素体外结合最优的为CBEN，随后为AFE和HTF。
表1-对产气荚膜梭菌α毒素的吸附
测试几种粘土(AFE、酸处理的绿坡缕石(ATA)、CBEN和热处理的钙膨润土(HCBN))对2种艰难梭菌毒素A和B的活性。粘土(作为细粉)和毒素(将纯化的毒素稀释成对于毒素A2000 细胞毒性单位/ml和对于毒素B 10,000细胞毒性单位/ml的最终浓缩)两者按几种不同浓度加入。将粘土放入带有毒素的悬浮液中并孵育。固体随后通过离心除去。将上清液(剩下的液体，其中仍然会残留活性毒素)加入细胞培养物(中国仓鼠卵巢细胞)并记录损伤。越多细胞损伤意味着越少的粘土活性。越少的细胞损伤意味着越多的抗毒素活性。
结果：没有制品吸附毒素B (其在以10×毒素A的比例下使用)。表2给出了实施例数据。AFE和ATA吸附一些毒素A。以下表提供了结果的实例。100意指没有测量到的毒素吸附的减少。0意指没有毒素活性。
表2-艰难梭菌毒素A和B的吸附
随后一轮测试（其仅使用毒素B，其中使用2%粘土并按重量(非细胞毒性单位)定量毒素）显示测试的所有制品在某种程度上具有活性(表3)。在此表中，活性的定义与表2的相反。100意指没有毒素活性。0意指很多毒素活性(即细胞毒性).
表3-艰难梭菌毒素B的吸附，Arizona大学，2010年
对于体内研究，菌株JGS4143——有毒NE野生株被用于攻击。用带有16%蛋白的无抗生素小鸡起始饮食(starter diet)喂食新孵化的Cornish×Rock小鸡7天。在第8天时，将饮食改变为基于小麦的高蛋白(28%)饲料，其含有60%的鱼粉和处于400 ppm的锌。将粘土HCBEN、CBEN和CBEN + 益生菌按1%或2%加入各组的饲料中。在攻击前(第14天)撤走饲料达20小时。第15天起，喂食(每12小时一次持续3.5天)鸟1.25:1饲料:培养物的混合物。将存活的鸟在第18天和第19天验尸。对肉眼损害计数和评分，并新鲜收集一式两份样品用于细菌学培养和在10%磷酸盐缓冲的福尔马林中固定用于组织病理学。将石蜡包埋的组织切片(5μm)，用苏木精和伊红染色，通过光显微术检查并基于坏死的程度而赋予伤损得分。对于半定量细菌学结果，将从验尸小鸡收集的空肠段在无菌箔上无菌地打开并通过用无菌显微镜载玻片刮擦而取出粘膜。将来自带有肉眼损害的区域的刮擦物在胰蛋白月示血琼脂上划线平板接种。将具有典型形态学和溶血性模式的所有菌落划线用于在血琼脂上分离并确定为产气荚膜梭菌(革兰氏阳性的厌氧的具有双区溶血的杆菌)。产气荚膜梭菌浓度的评估通过对来自连续划线的集落评级而实施(例如4表示在第4条划线上的集落)。
结果：两种不带有益生菌的粘土都表现出伤损得分或平板得分的显著的减少。鸡都严重患病，其被怀疑是因使用的大量接种物和饲料所致。
表4-坏死性肠炎体内结果
来自坏死性肠炎体内鸡研究中的损伤和平板得分*
* 不同字母在p=0.05水平上显著差异。
** 处理死亡率是在梭菌属处理期间死亡的鸟的百分比，其不包括在梭菌属处理之前死亡的那些。
因为没有球虫目被用于疾病发展(坏死性肠炎与球虫的感染相关)中，一项研究使用球虫模型进行。
方法：将十二种具有8只鸟的8个重复的处理(TRT)用于实验以评估不同制品在鸡中对肠健康、生长表现和坏死性肠炎的影响的影响。六种制品在产气荚膜梭菌攻击的情况下评估并且这些制品的两种也在无产气荚膜梭菌(CP)攻击的情况下评估。鸡从第0天龄到第28天龄喂食处理饮食，所有鸟在第14天时通过混合的球虫目接种物(约5000个巨型艾美球虫的卵囊/鸟)接受口腔球虫目攻击。攻击的鸟也在第19、20和21天时接受CP (108 cfu/ml)的肉汤培养物以诱导NE。
处理列出于表5中
表5-用于坏死性肠炎研究的处理
处理和描述
结果：根据测量，所有制品以某种方式缓解疾病。表6表展示了表现的排序的次序。尽管维吉霉素(用于控制坏死性肠炎的药物)在数字上最佳，但粘土制品与它相比基本上是没有显著差异的。
表6-基于在有或没有产气荚膜梭菌攻击的情况下鸟的伤损得分、坏死性肠炎死亡率和第14天-第28天重量增加和饲料转化比例对处理的简单排序a。
| 处理 | 排序 |
| 4. | 1 |
| 2. | 2 |
| 3. | 2 |
| 1. | 3 |
| 12. | 4 |
| 11. | 5 |
| 7. | 6 |
| 10. | 7 |
| 6. | 8 |
| 8. | 9 |
| 9. | 9 |
| 5. | 10 |
a 这是基于四种响应标准的每一种中的排序的排序，所述四种响应标准如下：1)第14天-第28天的重量增加；2)第14天-第28天的饲料转化率；3)伤损得分；和4)因坏死性肠炎的死亡率。不尝试使一种响应标准权重高于另一种，也不存在在统计分析上的任何尝试。
因为测量的参数的数字和结果有点复杂，下表仅仅列出它们。
表7. 在鸟中的伤损得分和坏死性肠炎死亡率
a 带有不同字母的数字在p=0.05水平上是显著的。
b 评分基于0-3分，0为正常和3为最严重。
c 用由坏死性肠炎引起的死亡数量除以开始实验的鸟的数量(8/圈)而确定的死亡率。.
表8. 鸟的生长表现
实施例2：在幼肉鸡中坏死性肠炎和黄曲霉毒素对生长表现、伤损得分和死亡率的影响和缓解它们的制品
关于可能的坏死性肠炎/黄曲霉毒素相互作用知道得很少。进行研究以调查可能的相互作用和数种原型制品减轻疾病的能力。制品索引 B = LVM粘土；Y= B +有机酸+植物提取物；C = B +酵母制品；所述3种测试材料减轻疾病。
将Cobb 500小鸡(2,640只，雄性)用于确定疾病攻击的影响和减轻这些影响的制品。使用三种攻击水平：1)未攻击；2)坏死性肠炎(CPP)攻击；和3) CPP+1 ppm黄曲霉毒素B1。测试用以缓解疾病攻击的制品是：1)无制品(NP)；2)基于专有粘土的制品(B)；3) (Y)；4) C)；和5)维吉霉素(VM)。在24天的研究中，将22只小鸡(等于在第7天20只)/圈分配至具有8个重复(实验单位=圈)的15种处理(3×5因子排列)。将显著差异设定于P<0.05。在第0天、第10天和第24天测出重量用于饲料摄入、增加和饲料:增加的计算。鸟随意消费饲料和水。在此研究中观察到对于NE和AFL组合的增加的负响应，因为Fl (第0天-第10天)、增加(第10天-24天，第0天-第24天)和F:G (第10天-第24天)随着攻击水平从未攻击到CPP攻击到CPP+AFL攻击（P<0.5）而渐增变差。其它生长响应当应用CPP+AFL两者时与未攻击或CPP攻击相比较差(P<0.05)。伤损得分在带有或不带AFL的情况下在CPP攻击的鸟中较高(P<0.05)。喂食VM在未攻击的鸟中改善表现(P<0.05)。在CPP攻击的鸟中，加入B或Y与NP相比改善Fl和增加；在攻击期间Y等同于喂食VM的那些(P<0.05)。当用CPP和AFL两者攻击时，给予B的鸟具有最高的增加和饲料转化率；喂食Y、C和VM与加入NP相比具有较高的增加(P<0.05)。总之，增加的攻击水平降低鸟的表现。在攻击期间，喂食Y的患有坏死性肠炎的鸟具有等同于喂食VM的那些的增加。在CPP+AFL攻击期间，喂食基于粘土的制品改善表现。
表9和10-数据表，CQR
表9. 在没有和有黄曲霉毒素的情况下来自产气荚膜梭菌病原体(CPP)的渐增的攻击和意图减轻该攻击影响的五种制品的主要影响
1 培养材料来自密苏里大学（密苏里，哥伦比亚）兽医学院兽医诊断实验室。
2 CPP鸟通过如下攻击：放在脏的褥草(litter)（其从经历近期产气荚膜梭菌攻击的肉鸡获得）上，随后在第10天给予它们10×剂量的球虫目菌苗以模拟引起坏死性肠炎的条件。
3 B = LVM粘土；Y= B +有机酸+植物提取物；C = B +酵母制品；VM = 维吉霉素。
表10.被喂食在有和没有黄曲霉毒素的情况下的来自产气荚膜梭菌病原体(CPP)的渐增的攻击(CPP)和意图减少该攻击影响的5种制品的肉鸡的处理影响的相互作用
1 培养材料来自密苏里大学（密苏里，哥伦比亚）兽医学院兽医诊断实验室。
2 CPP鸟通过如下攻击：放在脏的褥草（其从经历近期产气荚膜梭菌攻击的肉鸡获得）上，随后在第10天给予它们10×剂量的球虫目菌苗以模拟引起坏死性肠炎的条件。
3 B = LVM粘土；Y= B +有机酸+植物提取物；C = B+酵母制品；VM = 维吉霉素。
4 虚线 = 没有检测到的黄曲霉毒素B1。
实施例3：坏死性肠炎和黄曲霉毒素在幼肉鸡中对生长表现、伤损得分和死亡率的影响和缓解它们的制品
将Cobb 500小鸡(2,640只,雄性)用于确定疾病攻击的影响和减轻这些影响的制品。使用了三种攻击水平：1)未攻击；2)坏死性肠炎(CPP)攻击；和3) CPP+1 ppm黄曲霉毒素B1。测试用以缓解疾病攻击的制品是：1)无制品(NP)；2)基于专有粘土的制品(B)；3)第二种基于专有粘土的制品(Y)；4)第三种基于专有粘土的制品(C)；和5)维吉霉素(VM)。在24天的研究中，将22只小鸡(等同于第7天20只)/圈分配至具有8个重复(实验单位 = 圈)的15种处理(3×5因子排列)。将显著差异设定于P<0.05。在第0天、第10天和第24天测出重量用于饲料摄入、增加和饲料: 增加的计算。鸟随意消费饲料和水。在本研究中看到对NE和AFL的组合的增加的负响应，因为FI (第0天-第10天)、增加(第10天-第24天、第0天-第24天)和F:G(第10天-第24天)随着攻击水平从无攻击到CPP攻击到CPP+AFL攻击而渐增变差(P<0.05)。其它生长响应当应用CPP+AFL两者时与未攻击或CPP攻击相比较差(P<0.05)。伤损得分在有或没有AFL的情况下在CPP攻击的鸟中较高(P<0.05)。喂食VM在未攻击的鸟中改善表现(P<0.05)。在CPP攻击的鸟中，加入B或Y与NP相比改善FI和增加，在攻击期间，Y等同于喂食VM的那些(P<0.05)。当用CPP和AFL两者攻击时给予B的鸟具有最高的增加和饲料转化率；喂食Y、CL3和VM与加入NP相比具有较高的增加(P<0.05)。总之，渐增的攻击水平降低鸟的表现。在攻击期间喂食Y的患有坏死性肠炎的鸟具有等同于喂食VM的那些的增加。在CPP+AFL攻击期间喂食基于粘土的制品改善表现。
实施例4：在幼肉鸡中坏死性肠炎、黄曲霉毒素和维吉霉素对生长表现、伤损得分和死亡率的影响
将总共2,112只雄性Cobb 500小鸡用于确定在有或没有坏死性肠炎或维吉霉素(VM)的情况下渐增的黄曲霉毒素浓度(AFL；0、0.75、1.5 ppm)对肉鸡的影响。在23天的研究中，将22只小鸡(其等同于第7天的20只)/圈按随机化完全区组设计分配至具有8个重复的12种处理(3×2×2因子排列)；圈是实验单位。将显著差异设定于P<0.05。在第0天、第16天和第23天测出重量用于饲料摄入、增加和饲料: 增加的计算。鸟随意消耗饲料和水。黄曲霉毒素减少增加和饲料摄入并导致较差的饲料: 增加、死亡率和伤损得分(P<0.05)。使用产气荚膜梭菌污染的褥草和在第10天给予的10×剂量的球虫病疫苗诱导坏死性肠炎(CPP)增加伤损得分和减少饲料摄入和增加(P<0.05)。加入VM至饮食改善获得、饲料摄入和饲料转化率，并降低死亡率(P<0.05)。然而，有相互作用(P<0.05)，因为在第二时期中用CPP攻击鸟并喂食0.75 ppm AFL具有对增加的负协同效应，而即使当鸟被喂食1.5 ppm AFL时看不到附加效应。在1.5 ppm AFL下，喂食VM的无CPP攻击的鸟与没有喂食VM的那些鸟相比具有更高的增加，其等同于在有或没有VM的情况下攻击的鸟的增加。在整个喂食时期中看到类似相互作用(P<0.05)，尽管VM总体上在0.75 ppm下帮助CPP攻击的鸟。维吉霉素改善饲料转化率，在1.5 ppm下具有最大改善。黄曲霉毒素在未攻击的鸟中而非在攻击的鸟中增加伤损得分。VM在攻击的鸟中而非未攻击的鸟中增加伤损得分(P<0.05)。黄曲霉毒素和坏死性肠炎降低肉鸡表现并相互作用以减少重量增加；VM在0.75 ppm AFL下而非1.5 ppm AFL下在攻击的鸟中帮助改善增加。
实施例5：在肉鸡鸟（broiler bird）中Amlan制品对坏死性肠炎的影响的影响
本实施例的目的在于评估Amlan制品在坏死性肠炎(NE)疾病模型中在用巨型艾美球虫和产气荚膜梭菌共感染的肉鸡中对NE临床征兆、免疫病理学和细胞因子响应的影响。NE疾病模型被用于此试验(Park SS, Lillehoj HS等人 Immunopathology and cytokineresponses in broiler chickens coinfected with Eimeria maxima and Clostridium perfringens with the use of an animal model of necrotic enteritis(在使用坏死性肠炎的动物模型的情况下用巨型艾美球虫和产气荚膜梭菌共感染的肉鸡中的免疫病理学和细胞因子响应). Avian Diseases 2008; 52:14–22; Jang SI, Lillehoj HS等人Vaccination with Clostridium perfringens recombinant proteins in combinationwith Montanide™ ISA 71 VG adjuvant increase protection against experimentalnecrotic enteritis in commercial broiler chickens(用产气荚膜梭菌的重组蛋白与Montanide™ ISA 71 VG佐剂组合的疫苗接种在商用肉鸡中增加抗实验性坏死性肠炎的保护). Vaccine 2012; 30:5401-5406)。
材料和方法.Amlan制品是100%粘土制品(B)、用有机酸和植物提取物掺合的粘土制品(Y)、粘土和酵母制品的掺合物(C)、粘土、酵母制品和谷氨酸一钠的掺合物(D)和抗生素维吉霉素(VM)。鸡是在Longeneckers孵卵所(Elizabethtown, PA)孵化，通过邮政卡车运输并在起始孵卵器装置中安置的一天龄的肉鸡鸟(Ross/Ross)。将鸟供养在无艾美球虫属的装置中的孵卵器圈里并转移到在隔离的位置中的大的悬挂笼（其中将它们感染和供养直至用于活体攻击感染研究的实验期结束）里。关于运输、测量体重、感染和收集血液和脾脏的所有方法遵照确立的用于动物实验的指南。
在1-18天龄期间，给所有鸟喂食非含药的商用17%粗制蛋白的基础口粮。将饲料分别与制品B、Y、C、D和VM混合。在18天龄时，将所述饲料用含24%粗制蛋白起始饲料的商用非含药的饲料代替。
按照确立的方法维持和繁殖艾美球虫种类的虫株。将巨型艾美球虫(41A)通过漂浮在5%次氯酸钠上而清洁，用PBS洗涤3次，并且使用血细胞计数器通过台盼兰计算成活力。卵囊数量仅基于形成孢子的卵囊。在第14天时，使用接种针用10,000个巨型艾美球虫食道接种鸡。
在艾美球虫属感染后四天，使用接种针各自用1×109 CFU产气荚膜梭菌食道接种NE组的鸟。
在刚要用巨型艾美球虫(EM)攻击之前、在用产气荚膜梭菌攻击之后第0天和第2天称重鸟以计算重量增加。
为确定伤损得分，将鸟(5只鸟/组)在产气荚膜梭菌(CP)感染后两天处死。将大约20 cm肠段（其在憩室前延伸10 cm和在在憩室后延伸10 cm）获得和纵向切开。伤损得分由3个独立的观察者按伤损的严重性的升序从0到4评估。
在CP感染后0、2、7和14天的各天中，对全部12只鸟(5/组)取样血清用于抗体滴度(单独地收集)。对于血清，从单独的鸟获得血液样品(3 ml/鸟)，允许在4℃下凝块过夜，并收集血清。
使用确立的ELISA对血清样品测试抗梭菌属的抗体。简而言之，将微量滴定板用200ng/孔的重组梭菌属抗原包被过夜，用PBS-0.05% Tween洗涤并用PBS-1% BSA封闭。将血清稀释物加入，在连续的温和摇动下孵育，洗涤，结合的Ab用过氧化物酶缀合的兔抗鸡IgG(sigma)和过氧化物酶特异性的底物检测。光密度(OD)使用微板读数器(Bio-Rad,Richmond, CA)在450 nm下确定。
使用确立的ELISA对血清样品测试针对α-毒素或NetB的抗原。简单而言之，将微量滴定板用0.5 µg/孔针对α-毒素或NetB毒素的mAb包被过夜，用PBS-0.05% Tween洗涤，并用PBS-1% BSA封闭。将鸡血清稀释物加入，在连续的温和摇动下孵育，洗涤，结合的Ab用过氧化物酶缀合的兔抗α-毒素或NetB毒素和过氧化物酶特异性底物检测。光密度(OD)使用微板读数器(Bio-Rad, Richmond, CA)在450nm下确定。
对于统计分析，所有值被表示为平均值± SEM。通过邓肯多程检验法（Duncan'sMultiple Range test）遵循ANOVA使用用于Windows的SPSS 15.0 (SPSS Inc., Chicago,IL)在组之间比较体重增加和伤损得分的平均值。平均值之间的差异在p < 0.05时被认为显著。
表11. 实验设计
*将鸡在孵化后第15天时用1.0 ×104个卵囊/鸟的巨型艾美球虫(EM)和在第19天时用1.0 × 109 CFU/鸟的产气荚膜梭菌(CP)经口感染。
使用220只肉鸡鸟(20/组)并将其安置在具有2个孵化器Petersime/装置的孵化器圈中。肥育鸡装置是80悬挂笼装置，其中所述鸟在18天龄时转移。
鸡在第0天到达并在同一天移动至Petersime装置中。在第18天时将所述鸡移动到大笼。将鸟在第14天时用10,000个巨型艾美球虫的形成孢子的卵囊感染并在第18天时用1×109 CFU的产气荚膜梭菌感染。在第14天、第18天、第20天、第25天、第32天时收集血液。在第20天对伤损评分。在第14天、第20天和第25天时确定体重(参见，例如图1)。
如在图2中所示，鸡喂食0.25%的D和0.5%的D补充的饮食并用巨型艾美球虫和产气荚膜梭菌共感染，与给予未补充的饮食的感染的动物相比表现出增加的体重。
如在图3中所示，被喂食0.25%的D补充的饮食并用巨型艾美球虫和产气荚膜梭菌共感染的鸡，与给予未补充的饮食的感染的动物(对照NE组)相比表现出增加的体重。
如在图4中所示，用D (0.25%)、D (0.5%)和Y (0.5%)组喂食的鸟与对照NE组相比表现出显著减少的损伤得分。
如在图5A中所示，抗α-毒素的血清抗体水平(在产气荚膜梭菌感染后7天)在D（0.25%）组中与感染的NE对照组相比显著较高。然而，在其它饮食组和感染的NE对照组之间在抗体水平中没有显著差异。
如在图5B中所示，在喂食D (0.25%)和D (0.5%)补充的饮食的鸟中，抗α-毒素的血清抗体响应(在产气荚膜梭菌感染后14天)与NE对照组相比表现出值得注意的增加。
如在图6A中所示，在用D (0.25%)喂食的鸟中，抗NetB毒素的血清抗体(在产气荚膜梭菌感染后7天)与NE对照组相比表现出增加。
如在图6B中所示，在用D (0.25%)喂食的鸟中，抗NetB毒素的血清抗体水平(在产气荚膜梭菌感染后14天)与NE对照组相比表现出值得注意的增加。
如在图7A中所示，血清α-毒素水平在感染的用D (0.25%) 和B (0.5%)的组中与未补充的和感染的NE对照相比显著较低。
如在图7B中所示，血清NetB-毒素水平在感染的用D (0.25%, 0.5%)和B (0.25%,0.5%)的组中与未补充的和感染的NE对照相比是较低的。然而，组之间没有显著差异。
概述此实施例而言，鸡从孵化起用普通饮食或用Amlan制品(C、Y、B、D，并与抗生素VM比较)补充的饮食喂食，并且在实验组和NE对照组之间比较抗NE的免疫力。喂食D-补充的饮食并用巨型艾美球虫和产气荚膜梭菌共感染的鸡表现出显著增加的体重增加、减少的伤损得分、对α-毒素或NetB毒素的血清抗体水平的提高和降低的血清α-毒素水平。
实施例6：用于在肉鸡中控制由产气荚膜梭菌引起的坏死性肠炎的在饲料中给予的制品与维吉霉素的比较功效
表12: 概述
制品索引是：
研究持续时间是28天并且目标动物是肉鸡。
表13：处理
| 处理 | 球虫的攻击 | 产气荚膜梭菌 | 笼/Trt | |
| T1 | 非含药的 | DOT 14 | No | 8 |
| T2 | 非含药的 | DOT 14 | DOT 19、20和21 | 8 |
| T3 | D | DOT 14 | DOT 19、20和21 | 8 |
| T4 | D8 | DOT 14 | DOT 19、20和21 | 8 |
| T5 | DX | DOT 14 | DOT 19、20和21 | 8 |
| T6 | D8X | DOT 14 | DOT 19、20和21 | 8 |
| T7 | 维吉尼霉素 20 g/t | DOT 14 | DOT 19、20和21 | 8 |
材料和方法：
实验口粮：配制与在美国普遍使用的饲料混合的非含药的商用类型的鸡起始口粮。从小鸡到达的那天直至本研究的第28天随意喂食此口粮(呈糊状形式)。饮食制剂被包含于来源数据中。实验处理饲料由此基础起始饲料制备。记载用于制备处理批次的所有基础饲料和测试品的量。将处理饲料混合以确保各个的测试品的均匀分布。将饲料在同种处理的笼子之间分配。
收集三个样品：从处理饮食批次的开始、中间和最后中各一个并混合以形成复合的样品。每次处理从复合品中取出一个复合样品。
动物：从Cobb-Vantress孵卵所，Cleveland，GA购买一天龄的肉鸡雄性小鸡。品种是Cobb X Cobb。记录种鸡群信息。在孵卵所中，将鸟辨别性别并接受常规疫苗接种。只有看起来健康的小鸡被使用于该研究。记录没有用于分配的所有鸟的数量和处置。
安置：一到达，就将小鸡喂养在Petersime层架式鸡笼中。在安置处喂食鸟处理饲料。地板空间/动物是0.63 sq.ft/鸟。饲槽空间/鸟是8只鸟/43 cm × 6.8 cm饲槽。热静态控制煤气炉/空调维持均温。提供均匀照明。记录笼的简图。
鸟的分配和笼随机化：将笼通过在具有等同于处理的块大小(7只笼/块)的层架鸡笼中定位而分块。该研究在放置鸟时(孵化日) (DOT 0)开始，在所述时间它们被分配至实验笼。仅选择健康的鸟。在DOT 0时，通过笼记录组体重。在该研究的过程中，没有鸟被替换。
疾病诱导：在整个试验中饲料和水是随意可得的。在DOT 14时，用含大约5,000个巨型艾美球虫的卵囊/鸟的球虫的接种物经口接种所有鸟。球虫的卵囊接种方法描述于SPRSOP中。在DOT 19时开始，给予除了处理1之外的所有鸟产气荚膜梭菌108 cfu/ml的肉汤培养物。给予鸟新鲜肉汤培养物每天一次持续3天(在DOT 19、20和21时)。
DOT 0、14、21和28的重量：在DOT 0、14、21和28时通过笼称重所有鸟。在DOT 0称重饲料并且在DOT 14、21和28时称重剩下的饲料。在DOT 28时终止试验。
坏死性肠炎肠损伤评分：在DOT 21时，从各笼选出三只鸟，处死，称重并检查坏死性肠炎损伤的存在程度。评分基于0-3分，0为正常和3为最严重。
管理：彻底检查该装置以确保所有笼具有水并且饲料在每个笼中是可得的。将建筑物的温度的范围维持在适合于该龄的鸟的温度下。均匀的，连续的光照通过垂直沿着墙悬挂的荧光灯提供。随意给予饲料和水。
按照标准操作方法(SOP)，每天检查笼两次。包括的观察是饲料和水的可用性、温度控制和任何异常情况。密切监视鸟的任何不正常的反应。
当将死亡的鸟从笼中取出时，记录笼号、日期、鸟重、性别、和死亡的可能原因。
数据分析：计算笼子重量增加、饲料消耗、饲料转化率、伤损得分和死亡率的平均值。
图8A描绘了第0天-第21天的饲料转化率。大体上，从第0天到第21天，喂食不同处理的鸟的饲料转化率是处于NE(攻击以诱导坏死性肠炎但不喂食制品的鸟)或VM(攻击以诱导坏死性肠炎并喂食维吉霉素的鸟)的处理中的那些之间的中间值。然而，喂食制品D8X的鸟并不遵循这样的模式，其具有统计学上和数字上与在此时间段内不用制品的NE处理的那些同样差的饲料转化率。
图8B描绘了第14天-第21天的饲料转化率。在第14天-第21天期间，喂食处理DX的攻击的鸟的饲料转化率与处于NE处理(其被攻击但不喂食制品)相比显著较佳并且统计上等同于加入VM的饮食。
图8C描绘了第0天-第28天的饲料转化率。除了D8X之外的所有制品与不用制品的NE相比显著较优。制品D和DX是测试的制品中最优的，类似于处于VM处理中的鸟，但与不给予NE攻击的鸟没有统计差异。
图9A描绘了第0天-第28天的重量增加。与没有任何制品的NE对照相比，VM改善增加。当与VM相比时，D8统计上等同和数字上较优。所有其它制品是不用制品的NE和VE之间的中间值。
图9B描绘了第14天-第28天的重量增加。增加在第14天-第28天遵循如它们在第0天-第28天所遵循的相似模式，除了D8数字上等同于VM。
图10描绘了伤损得分。喂食D8和D8X的鸟的伤损得分与喂食VM的鸟的相比较低并且与没有用NE攻击的那些鸟相比可能没有统计上的差异。
图11描绘了NE死亡率。除了D之外的所有制品与不用制品的NE攻击的鸟相比降低死亡率并且统计上等同于喂食VM的那些。
实施例7：制品对坏死性肠炎在肉鸡鸟中的影响的影响
本实施例的目的在于在坏死性肠炎(NE)疾病模型中关于在用巨型艾美球虫和产气荚膜梭菌共感染的肉鸡中的坏死性肠炎(NE)的临床征兆、免疫病理学和细胞因子响应而评估先前发现的制品的不同制剂和剂量。NE疾病模型被用于此试验(Park SS, LillehojHS等人 Immunopathology and cytokine responses in broiler chickens co-infectedwith Eimeria maxima and Clostridium perfringens with the use of an animalmodel of necrotic enteritis (在使用坏死性肠炎的动物模型的情况下用巨型艾美球虫和产气荚膜梭菌共感染的肉鸡中的免疫病理学和细胞因子响应). Avian Diseases 2008;52:14–22; Jang SI, Lillehoj HS等人 Vaccination with Clostridium perfringensrecombinant proteins in combination with Montanide™ ISA 71 VG adjuvantincrease protection aagainst experimental necrotic enteritis in commercialbroiler chicken(用产气荚膜梭菌的重组蛋白与Montanide™ ISA 71 VG佐剂组合的疫苗接种在商用肉鸡中增加抗实验性坏死性肠炎的保护). Vaccine 2012; 30:5401-5406).
材料和方法 制品是呈先前发现有效的制剂的粘土、酵母制品和谷氨酸一钠的掺合物(D)，在当前实验中它按四种不同包含比例(0.35、0.25、0.15和0.05%)被包含，也包含的是以下制品，其含与先前制品相同的成分但具有在制品(命名为DS、DSF、D8和D8F5)的制剂中的成分的四种不同制剂。抗生素维吉霉素(VM) 也被包括作为处理。鸡是在Longeneckers孵卵所(Elizabethtown, PA)孵化、通过邮政卡车运输并在起始孵卵器装置中安置的一天龄的肉鸡鸟(Ross/Ross)。将鸟保留在无艾美球虫属的装置中的孵卵器圈里并转移到在隔离的位置中的大的悬挂笼（其中将它们感染和供养直至用于活体攻击感染研究的实验期结束）里。关于运输、测量体重、感染和收集血液和脾脏的所有方法遵照确立的用于动物实验的指南。
在1-18天龄期间，喂食所有鸟非含药的商用17%粗制蛋白的基础口粮。将饲料与以不同包含比例(饮食的0.35、0.25、0.15和0.05%)的D或以饮食的0.25%包含的制品的不同制剂(DS、DSF、D8、D8F)混合。抗生素VM (22 ppm)也被包括作为处理。在18天时，将饲料用商用非含药的饲料（其含有具有如在17% CP口粮中加入的处理制品的24%粗制蛋白起始饲料）替代。
按照确立的方法将艾美球虫种类的虫株维持和繁殖。将巨型艾美球虫(41A)通过漂浮在5%次氯酸钠上而清洁，用PBS洗涤3次，并且使用血细胞计数器通过台盼兰计算成活力。卵囊数量仅基于形成孢子的卵囊。在第14天时，使用接种针用10,000个巨型艾美球虫食道接种鸡。
在艾美球虫属感染后四天，使用接种针各自用1×109 CFU产气荚膜梭菌食道接种NE组的鸟。
在刚要用巨型艾美球虫(EM)攻击之前、在用产气荚膜梭菌攻击之后第0天和第2天称重鸟以计算重量增加。
为确定伤损得分，将鸟(5只鸟/组)在产气荚膜梭菌(CP)感染后2天处死。大约20cm肠段（其在憩室前延伸10 cm和在在憩室后延伸10 cm）获得并纵向切开。伤损得分由3个独立的观察者按伤损的严重性的升序从0到4评估。
在CP感染后0、2、7和14天的各天中，将全部12只鸟(5/组)取样血清用于抗体滴度(单独地收集)。对于血清，从单独的鸟获得血液样品(3 ml/鸟)，允许在4℃凝块过夜，并收集血清。
使用确立的ELISA对血清样品测试抗梭菌属的抗体。简而言之，将微量滴定板用200 ng/孔的重组梭菌属抗原包被过夜，用PBS-0.05% Tween洗涤并用PBS-1% BSA封闭。将血清稀释物加入，在连续的温和摇动下孵育，洗涤，结合的Ab用过氧化物酶缀合的兔抗鸡IgG (sigma)和过氧化物酶特异性的底物检测。光密度(OD)使用微板读数器(Bio-Rad,Richmond, CA)在450 nm下确定。
使用确立的ELISA对血清样品测试针对α-毒素或NetB的抗原。简单而言之，将微量滴定板用0.5 µg/孔α-毒素或NetB毒素的mAB包被过夜，用PBS-0.05% Tween洗涤，并用PBS-1% BSA封闭。将鸡血清稀释物加入，在连续的温和摇动下孵育，洗涤，结合的Ab用过氧化物酶缀合的兔抗α-毒素或NetB毒素和过氧化物酶特异性底物检测。光密度(OD)使用微板读数器(Bio-Rad, Richmond, CA)在450nm下确定。
对于统计分析，所有值被表示为平均值± SEM。通过邓肯多程检验法遵循ANOVA使用用于Windows的SPSS 15.0 (SPSS Inc., Chicago, IL)在组之间比较体重增加和伤损得分的平均值。平均值之间的差异在p < 0.05时被认为显著。
表14. 实验设计
*将鸡在孵化后第15天时用1.0 × 104个卵囊/鸟的巨型艾美球虫(EM)和在孵化后第19天时用1.0 × 109 CFU/鸟的产气荚膜梭菌(CP)经口感染。
使用220只肉鸡鸟(20/组)并将其安置在Petersime孵化器圈中。肥育鸡装置是80悬挂笼装置，其中所述鸟在第18天时转移。
鸡在第0天到达并在同一天移动至Petersime装置中。在第18天时将所述鸡移动到大笼。将鸟在第14天时用10,000个巨型艾美球虫的形成孢子的卵囊感染并在第18天时用1×109 CFU的产气荚膜梭菌感染。在第14天、第18天、第20天、第25天、第32天时收集血液。在第20天时对伤损评分。在第14天、第20天和第25天时确定体重(参见，例如图1)。
如在图12A-B中所示，用含0.25%的制品D或0.25%的D8的饮食喂食的鸡与给予未补充的饮食的感染的鸟(NE对照组)相比从艾美球虫属攻击的那天至CP感染后2天分别表现出25.4%或29.3%的增加的体重增加。
如在图13A-B中所示，喂食0.25% 的D8或D8F补充的饮食的鸡与给予未补充的饮食的感染的鸟(NE对照组)相比分别表现出20.18%和18.29%在体重增加中的增加。
如在图14中所示，用D（以0.25、0.15或0.05% 包含水平）或DSF、D8和D8F组喂食的鸟与给予未补充的饮食的感染的鸟相比表现出显著减少的伤损得分。
如在图15A中所示，抗α-毒素的血清抗体水平在喂食D（以0.05%或0.25%包含比例）或DSF、D8或D8F（以0.25%包含比例）或VM组的鸟中与给予未补充的饮食的感染的鸟(NE对照组)相比在产气荚膜梭菌感染后2天是显著较高的。
如在图15B中所示，在产气荚膜梭菌感染后第7天时，在喂食D制剂（以0.25或0.05%包含）或D8或D8F（以0.25%包含）或VM补充的饮食的鸟中与NE对照组相比在针对α-毒素的抗体方面光密度表现了值得注意的增加。
如在图16A中所示，抗NetB毒素抗原的血清抗体水平在产气荚膜梭菌感染后2天时在喂食制品D（以0.05或0.25%包含比例）或D8或D8F（以0.25% 包含）或VM的鸟中与NE对照组相比是较高的，因为所示光密度增加。
如在图16B中所示，喂食D制剂（以0.05和0.25%包含比例）或DS、DSF、D8和VM的鸟在产气荚膜梭菌感染后7天时都表现增加的抗NetB毒素抗原的血清抗体响应。
如在图17A中所示，血清α-毒素水平在产气荚膜梭菌感染后第2天时在用D(0.25%)喂食的感染的鸟中与未补充的NE感染的对照相比显著较低。血清α毒素的水平指示梭菌属感染的严重性。此结果可指示由制品通过直接或间接的作用对产气荚膜梭菌α毒素水平的降低。
如在图17B中所示，血清NetB-毒素水平在产气荚膜梭菌感染后第2天时在喂食D(0.25%)和D8 (0.25%)的NE感染的鸟中与未补充的和感染的NE对照相比是实质上较低的(尽管并非统计学上显著的)。NetB毒素的水平指示梭菌属感染的严重性。此结果可指示由制品通过直接或间接的作用对产气荚膜梭菌NetB毒素水平的降低。
如在图18A-B中所示，上皮内的淋巴细胞IL8表达在用所有制品D、DS、DSF、D8或VM补充的组中与NE对照鸟相比减少。上皮内的淋巴细胞(LITAF)表达在用制品D（以0.35、0.25或0.15% 包含水平）或制品DSF、D8、D8F或抗生素VM补充的组中减少。以饮食的0.25%加入DS表现减少的LITAF水平。
如在图18C-D中所示，IL-6和iNOS表达在用所有制品D、DS、DSF、D8或抗生素VM补充的组中与NE对照鸟相比普遍减少。通常，这些结果指示用这些制品喂食幼肉鸡的有益作用。
如在图19A-C中所示，在脾脏中，IL8表达在用D8F补充的组中增加。尽管LITAF表达在用Amlan制品D8 (0.25%)和D8F补充的组中减少。然而，DSF组表现增加的LITAF水平。TNFSF15表达在用Amlan制品D（以所有包含水平）或D8或D8F制品或抗生素VM补充的组中减少。
如在图19D-F中所示，在脾脏中，在IL-6细胞因子表达中组之间没有显著差异。尽管iNOS表达在用制品D（以0.25%或0.05%包含比例）或制品D8F或抗生素VM补充的组中减少。另外，IL-1β表达在用制品D（以0.35或0.15%包含）或制品DS或D8补充的组中减少。
概述此实施例而言，将鸡从孵化起用普通饮食或具有制品D、DS、DSF、D8、D8F或VM的加入的饮食喂食，并在实验组和NE对照组之间比较针对NE的免疫力。被喂食0.25%的D或0.25%的D8补充的饮食并且共感染巨型艾美球虫和产气荚膜梭菌的鸡表现显著增加的体重增加、减少的肠伤损得分、α-毒素或NetB毒素的血清抗体水平的提高和降低的血清α-毒素水平。在肠中的IL-6、IL8、iNOS和TNFSF15的基因转录水平在分别用0.25%的制品D、DS、DSF、D8和D8F补充的组中降低。当将0.25%的制品加入饮食中时，鸟在脾脏中的细胞因子（例如TNFSF15和iNOS）表达上表现降低的水平。这些结果表明D8的0.25%补充或0.25%的制品D的加入对在肉鸡中缓和NE疾病的有害影响的有益作用。
图12A描绘了在肉鸡中从巨型艾美球虫感染那天至产气荚膜梭菌感染后2天确定的体重增加的比较。将鸟在孵化后第14天时用10,000个巨型艾美球虫的形成孢子的卵囊感染。在巨型艾美球虫感染4天后，将鸟用1×109CFU C.PCP接种(Cont是未攻击的对照组；NE是攻击以诱导坏死性肠炎但不喂食制品的组；VM是接收在饮食中的20 g/吨的维吉霉素的组)。
图12B描绘了与处于基于1的不用制品的坏死性肠炎攻击对照中的鸟相比在体重增加方面百分比增加的比较。
图13A描绘了在肉鸡中体重增加的比较。从产气荚膜梭菌感染的那天开始并在产气荚膜梭菌感染后7天时终止测定体重增加。
图13B描绘了与基于图3-1的不用制品的坏死性肠炎攻击对照相比在体重增加方面百分比增加的比较。
图14描绘了制品对肠伤损得分的影响，得分为在产气荚膜梭菌感染后2天时检查的5只鸟/组的平均值。
图15A描绘了在产气荚膜梭菌感染后2天时抗α-毒素抗原的血清抗体响应。
图15B描绘了在产气荚膜梭菌感染后7天时抗α-毒素抗原的血清抗体响应。
图16A描绘了在产气荚膜梭菌感染后2天时抗NetB毒素抗原的血清抗体响应。
图16B描绘了在产气荚膜梭菌感染后7天时抗NetB毒素抗原的血清抗体响应。
图17A描绘了饮食补充对血清α-毒素水平的影响。在产气荚膜梭菌感染后第2天时收集血清并将其用于通过ELISA测量α-毒素的水平。
图17B描绘了饮食补充对于血清NetB-毒素水平的影响。在产气荚膜梭菌感染后2天时收集血清并将其用于通过ELISA测量NetB-毒素的水平。
图18A-B描绘了在产气荚膜梭菌感染后2天时在空肠上皮内的淋巴细胞中细胞因子的产生。
图18C-D描绘了在产气荚膜梭菌感染后2天时在鸟的空肠上皮内的淋巴细胞中细胞因子的产生。
图19A-C描绘了在产气荚膜梭菌感染后2天时在鸟的脾脏中细胞因子的产生。
图19D-F描绘了在产气荚膜梭菌感染后2天时在鸟的脾脏中细胞因子的产生。
本发明通过以下编号的段落进一步描述：
1. 一种用于在有需要的动物中治疗肠疾病的方法，其包括给予所述动物包含粘土、酵母制品和谷氨酸盐的混合物，由此治疗肠疾病。
2. 段落1的方法，其中所述肠疾病是由梭菌属细菌或艾美球虫属原生动物引起。
3. 段落1或2的方法，其中所述肠疾病是坏死性肠炎、球虫病、艰难梭菌感染、慢性或出血性肠病、肠源性毒血症、志贺氏菌病、腹泻或由细菌或食物或水携带的内毒素和/或外毒素引起的疾病。
4. 段落1-3的任一段的方法，其中所述动物是家禽物种、狗、猫、猪、牛、绵羊、山羊、马或人。
5. 段落1-3的任一段的方法，其中所述动物是水生物种。
6. 段落5的方法，其中所述水生物种是虾或养殖的鱼。
7. 段落1-6的任一段的方法，其中所述混合物作为饮食补充剂给予。
8. 段落1-7的任一段的方法，其中所述混合物是约50-90% (w/w)的粘土、约10-50% (w/w)的酵母制品和约0.01-15% (w/w) 的谷氨酸盐。
9. 段落1-8的任一段的方法，其中所述粘土是钙蒙脱土粘土。
10. 段落1-8的任一段的方法，其中所述粘土是吸附剂矿物质、硅藻土、硅酸盐、沸石、绿坡缕石或其组合。
11. 段落1-10的任一段的方法，其中将所述粘土加热至约100℃-约800℃。
12. 段落1-11的任一段的方法，其中将所述粘土研磨成约20-50微米的粒度。
13. 段落1-12的任一段的方法，其中所述酵母制品是季也蒙毕赤酵母酵母制品。
14. 段落13的方法，其中所述酵母制品是柠檬酸压滤饼。
15. 段落1-12的任一段的方法，其中所述酵母制品是酵母发酵制品。
16. 段落1-15的任一段的方法，其中所述酵母制品是酵母组分。
17. 段落16的方法，其中所述酵母组分是酵母甘露聚糖、酵母细胞壁、甘露聚糖低聚糖、β葡聚糖、纤维、糖类源、益生元或其组合。
18. 段落1-17的任一段的方法，其中所述酵母制品是酵母发酵制品。
19. 段落1-18的任一段的方法，其中所述谷氨酸是谷氨酸一钠。
20. 段落1-18的任一段的方法，其中所述谷氨酸盐是谷氨酸、α-酮戊二酸盐、谷氨酰胺、L-谷氨酸或L-谷氨酰胺或其衍生物。
* * *
已经由此详细地描述了本发明的优选实施方案，应该理解的是，通过上面的段落定义的本发明并不限于上面的描述中展示的具体的细节，因为其许多显然的变更在不背离本发明的精神或范围的情况下是有可能的。
Claims (68)
1.组合物在制备药物中的用途，所述药物用于在易患肠疾病的鸟类或猪中治疗包括含坏死性肠炎（NE）的细菌性肠疾病的肠疾病或者缓解暴露于包括梭菌属的导致细菌性肠疾病的生物体的影响，所述组合物包含50-80%(w/w)吸附梭菌属毒素的蒙皂石粘土作为组合物的第一成分、10%(w/w)-35%(w/w)由全酵母、非全酵母酵母甘露聚糖、非全酵母酵母甘露聚糖低聚糖、非全酵母酵母β葡聚糖、非全酵母酵母细胞组分、非全酵母酵母细胞壁或柠檬酸压滤饼组成的组合物的第二成分，和5%(w/w)-10%(w/w)谷氨酸盐作为组合物的第三成分的混合物，其中所述组合物以100-1000 mg/kg体重/天给予或者以占饲料的0.05%(w/w)-0.50%(w/w)的量存在于饲料中。
2.权利要求1的用途，其中所述吸附梭菌属毒素的蒙皂石粘土包含二八面体的蒙皂石。
3.权利要求2的用途，其中所述二八面体的蒙皂石包含蒙脱土粘土。
4.权利要求3的用途，其中所述蒙脱土粘土包含钙蒙脱土粘土。
5.权利要求4的用途，其中所述钙蒙脱土粘土包含经热处理的钙蒙脱土粘土。
6.权利要求5的用途，其中在所述钙蒙脱土粘土的热处理中，所述钙蒙脱土粘土被加热至100℃至800℃之间。
7.权利要求1-6中任一项的用途，其中所述粘土的粒度是20-50微米。
8.权利要求1-6中任一项的用途，其中所述第二成分由柠檬酸压滤饼组成。
9.权利要求7的用途，其中所述第二成分由柠檬酸压滤饼组成。
10.权利要求1-6中任一项的用途，其中所述第二成分得自季也蒙毕赤酵母(Pichiaguilliermondii)。
11.权利要求7的用途，其中所述第二成分得自季也蒙毕赤酵母。
12.权利要求8的用途，其中所述第二成分得自季也蒙毕赤酵母。
13.权利要求9的用途，其中所述第二成分得自季也蒙毕赤酵母。
14.权利要求1-6中任一项的用途，其中所述第三成分包含谷氨酸、α-酮戊二酸盐或谷氨酰胺。
15.权利要求14的用途，其中所述第三成分包含L-谷氨酸或L-谷氨酰胺。
16.权利要求1-6中任一项的用途，其中所述谷氨酸盐包含谷氨酸一钠。
17.权利要求7的用途，其中所述谷氨酸盐包含谷氨酸一钠。
18.权利要求8的用途，其中所述谷氨酸盐包含谷氨酸一钠。
19.权利要求9的用途，其中所述谷氨酸盐包含谷氨酸一钠。
20.权利要求10的用途，其中所述谷氨酸盐包含谷氨酸一钠。
21.权利要求11的用途，其中所述谷氨酸盐包含谷氨酸一钠。
22.权利要求12的用途，其中所述谷氨酸盐包含谷氨酸一钠。
23.权利要求13的用途，其中所述谷氨酸盐包含谷氨酸一钠。
24.权利要求1-6中任一项的用途，其中所述组合物以占饲料的0.05%(w/w)-0.50%(w/w)的量存在于饲料中。
25.权利要求23的用途，其中所述组合物以占饲料的0.05%(w/w)-0.50%(w/w)的量存在于饲料中。
26.权利要求25的用途，其中所述组合物以占饲料的0.05%(w/w)-0.35%(w/w)的量存在于饲料中。
27.权利要求25的用途，其中所述组合物以占饲料的约0.25%(w/w)的量存在于饲料中。
28.权利要求1-6中任一项的用途，其中所述组合物包含约60%(w/w)第一成分和约35%(w/w)第二成分和约5%第三成分，或者约80%(w/w)第一成分和约10%(w/w)第二成分和约10%第三成分。
29.权利要求1-6中任一项的用途，其中所述鸟类是家禽。
30.权利要求1-6中任一项的用途，其中所述鸟类是鸡。
31.权利要求23、26或27的用途，其中所述鸟类是家禽。
32.权利要求23、26或27的用途，其中所述鸟类是鸡。
33.权利要求29的用途，其中所述药物用于在有需要的鸟类或猪中治疗包括含坏死性肠炎（NE）的细菌性肠疾病的肠疾病。
34.权利要求30的用途，其中所述药物用于在有需要的鸟类或猪中治疗包括含坏死性肠炎（NE）的细菌性肠疾病的肠疾病。
35.权利要求31的用途，其中所述药物用于在有需要的鸟类或猪中治疗包括含坏死性肠炎（NE）的细菌性肠疾病的肠疾病。
36.权利要求32的用途，其中所述药物用于在有需要的鸟类或猪中治疗包括含坏死性肠炎（NE）的细菌性肠疾病的肠疾病。
37.权利要求29的用途，其中所述药物用于缓解暴露于包括梭菌属的导致细菌性肠疾病的生物体的影响。
38.权利要求30的用途，其中所述药物用于缓解暴露于包括梭菌属的导致细菌性肠疾病的生物体的影响。
39.权利要求31的用途，其中所述药物用于缓解暴露于包括梭菌属的导致细菌性肠疾病的生物体的影响。
40.权利要求32的用途，其中所述药物用于缓解暴露于包括梭菌属的导致细菌性肠疾病的生物体的影响。
41.一种饲料，所述饲料包含用于在易患肠疾病的鸟类或猪中治疗包括含坏死性肠炎（NE）的细菌性肠疾病的肠疾病或者缓解暴露于包括梭菌属的导致细菌性肠疾病的生物体的影响的组合物，所述组合物包含50-80%(w/w)吸附梭菌属毒素的蒙皂石粘土作为组合物的第一成分、10%(w/w)-35%(w/w)由全酵母、非全酵母酵母甘露聚糖、非全酵母酵母甘露聚糖低聚糖、非全酵母酵母β葡聚糖、非全酵母酵母细胞组分、非全酵母酵母细胞壁或柠檬酸压滤饼组成的组合物的第二成分，和5%(w/w)-10%(w/w)谷氨酸盐作为组合物的第三成分的混合物，其中所述组合物以占饲料的0.05%(w/w)-0.50%(w/w)的量存在于饲料中。
42.权利要求41的饲料，其中所述吸附梭菌属毒素的蒙皂石粘土包含二八面体的蒙皂石。
43.权利要求42的饲料，其中所述二八面体的蒙皂石包含蒙脱土粘土。
44.权利要求43的饲料，其中所述蒙脱土粘土包含钙蒙脱土粘土。
45.权利要求44的饲料，其中所述钙蒙脱土粘土包含经热处理的钙蒙脱土粘土。
46.权利要求45的饲料，其中在所述钙蒙脱土粘土的热处理中，所述钙蒙脱土粘土被加热至100℃至800℃之间。
47.权利要求41-46中任一项的饲料，其中所述粘土的粒度是20-50微米。
48.权利要求41-46中任一项的饲料，其中所述第二成分由柠檬酸压滤饼组成。
49.权利要求47的饲料，其中所述第二成分由柠檬酸压滤饼组成。
50.权利要求41-46中任一项的饲料，其中所述第二成分得自季也蒙毕赤酵母。
51.权利要求47的饲料，其中所述第二成分得自季也蒙毕赤酵母。
52.权利要求48的饲料，其中所述第二成分得自季也蒙毕赤酵母。
53.权利要求49的饲料，其中所述第二成分得自季也蒙毕赤酵母。
54.权利要求41-46中任一项的饲料，其中所述第三成分包含谷氨酸、α-酮戊二酸盐或谷氨酰胺。
55.权利要求54的饲料，其中所述第三成分包含L-谷氨酸或L-谷氨酰胺。
56.权利要求41-46中任一项的饲料，其中所述谷氨酸盐包含谷氨酸一钠。
57.权利要求47的饲料，其中所述谷氨酸盐包含谷氨酸一钠。
58.权利要求48的饲料，其中所述谷氨酸盐包含谷氨酸一钠。
59.权利要求49的饲料，其中所述谷氨酸盐包含谷氨酸一钠。
60.权利要求50的饲料，其中所述谷氨酸盐包含谷氨酸一钠。
61.权利要求51的饲料，其中所述谷氨酸盐包含谷氨酸一钠。
62.权利要求52的饲料，其中所述谷氨酸盐包含谷氨酸一钠。
63.权利要求53的饲料，其中所述谷氨酸盐包含谷氨酸一钠。
64.权利要求41-46中任一项的饲料，其中所述组合物以占饲料的0.05%(w/w)-0.35%(w/w)的量存在于饲料中。
65.权利要求54的饲料，其中所述组合物以占饲料的0.05%(w/w)-0.35%(w/w)的量存在于饲料中。
66.权利要求57的饲料，其中所述组合物以占饲料的0.05%(w/w)-0.35%(w/w)的量存在于饲料中。
67.权利要求57的饲料，其中所述组合物以占饲料的约0.25%(w/w)的量存在于饲料中。
68.权利要求41-46中任一项的饲料，其中所述组合物包含约60%(w/w)第一成分和约35%(w/w)第二成分和约5%第三成分，或者约80%(w/w)第一成分和约10%(w/w)第二成分和约10%第三成分。
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