PL191570B1 - Preparat farmaceutyczny i sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego - Google Patents

Preparat farmaceutyczny i sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego

Info

Publication number
PL191570B1
PL191570B1 PL335571A PL33557198A PL191570B1 PL 191570 B1 PL191570 B1 PL 191570B1 PL 335571 A PL335571 A PL 335571A PL 33557198 A PL33557198 A PL 33557198A PL 191570 B1 PL191570 B1 PL 191570B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
cyclodextrin
pharmaceutical formulation
omeprazole
formulation according
amino acid
Prior art date
Application number
PL335571A
Other languages
English (en)
Other versions
PL335571A1 (en
Inventor
Karin Klokkers
Marion Kutschera
Wilfried Fischer
Original Assignee
Hexal Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8226585&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL191570(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hexal Ag filed Critical Hexal Ag
Publication of PL335571A1 publication Critical patent/PL335571A1/xx
Publication of PL191570B1 publication Critical patent/PL191570B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Non-Biological Materials By The Use Of Chemical Means (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Abstract

1. Preparat farmaceutyczny zawierajacy wrazliwa na wilgoc i kwasy pochodna benzimida- zolu jako skladnik aktywny i ß-cyklodekstryne i/lub ?-cyklodekstryne, znamienny tym, ze zawiera lub sklada sie z wrazliwej na wilgoc i kwasy pochodnej benzimidazolu, ß-cyklodekstryny i/lub ?-cyklodekstryny jako zaróbki i przynajmniej jednego alkalicznego aminokwasu, przy czym po- chodna benzimidazolu, przynajmniej jedna cyklodekstryna i przynajmniej jeden alkaliczny amino- kwas zawarte sa w rdzeniu pokrytym bezposrednio powloka rozpuszczajaca sie dopiero w jelitach. 28. Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego okreslonego w zastrz. 1, znamien- ny tym, ze: (i)wrazliwa na wilgoc i kwasy pochodna benzimidazolu, ß-cyklodekstryny i/lub ?-cyklo- dekstryny i przynajmniej jeden alkaliczny aminokwas zwilza sie woda i miesza; (ii) suszy sie uzyskana mieszanine, tworzy rdzen i (iii) nanosi sie powloke rozpuszczajaca sie dopiero w jelitach. PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy trwałych preparatów farmaceutycznych, zawierających pochodne benzimidazolu wrażliwe na wilgoć i kwasy (np. omeprazol), jako składnik czynny farmakologicznie połączony z zaróbkami w postaci alkalicznych aminokwasów i β- i γ-cyklodekstryn oraz sposobu wytwarzania takich preparatów farmaceutycznych.
Omeprazol (5-metoksy-2-2(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydylo-metylo-sulfinylo)-1H-benzimidazol) stanowi skuteczny inhibitor wydzielania soku żołądkowego i posiada silne działanie przeciwwrzodowe. Znane jest, że omeprazol szybko rozkłada się przy kwaśnym i obojętnym pH. Ponadto wilgoć, rozpuszczalniki organiczne i promieniowanie UV także przyspieszają rozpad omeprazolu, powodując zmianę barwy substancji w roztworze, jak też i w postaci stałej. Na przykład omeprazolposiada czas połowicznego rozkładu wynoszący 10 minut w roztworze wodnym o pH wynoszącym 4, ale 18 godzin przy pH wynoszącym 6,8 oraz około 300 dni przy pH 11 (M. Mathew i współpracownicy, Drug. Dev. Ind. Pharm., 21, 965, 1995). Lekarstwo określano jako trwałe w warunkach alkalicznych [Pilbrant A. iCederberg C., Scand. J. Gastroenterology, Dodatek 108, 113-120 (1985)]. Według A. Braendstroema i współpracowników (Acta Chem. Scand., 43, 536, 1989) kinetyka kwasowego rozkładu omeprazolu jest bardzo skomplikowana, przy czym po etapie głównego rozkładu następują raczej skomplikowane reakcje wtórne.
Opisano wiele sposobów stabilizowania związków nieodpornych na kwasy, w szczególności omeprazolu.
Kilka opisów patentowych (USP-5232706, EPA-0567201 A2, EPA-0519144 A1, EPA-0496437 A2, USP-5385739, DEA-1204363 i EPA-0247983 B1) zastrzegało zwykły sposób przezwyciężenia tego problemu trwałości przez zastosowanie obojętnej warstwy ochronnej między rdzeniem i warstwą powłokową zabezpieczającą przed działaniem soku żołądkowego. Rdzeń zawiera substancję farmaceutycznie czynną (omeprazol) lub jego sole, dodatki alkaliczne lub neutralizujące kwasy, sole alkaliczne lub ich kombinacje.
Wchłanianie omeprazolu zachodzi w górnej części dwunastnicy. Należy zatem zapewnić szybkie i zupełne uwolnienie składnika czynnego po przejściu odźwiernika, w celu zagwarantowania wystarczająco wysokiej dostępności biologicznej. W tym celu, omeprazol wyposażony jest w powłokę rozpuszczającą się dopiero w jelitach, tj. z materiału odpornego na sok żołądkowy, która z jednej strony jest nierozpuszczalna w kwaśnym środowisku żołądka (pH około 1 do 3), ale rozpuszcza się w słabokwasowym do słabozasadowego obszarze dwunastnicy (pH > 5,5). Jednak zwykłe powłoki rozpuszczające się dopiero w jelitach, odporne na sok żołądkowy, wykonane są ze związków o charakterze kwasowym. Jeśli rdzeń zawierający omeprazol będzie pokryty konwencjonalną powłoką rozpuszczającą się dopiero w jelitach bez podpowłoki, omeprazol będzie się szybko rozkładał na skutek bezpośredniego lub pośredniego kontaktu z powłoką, a w wyniku preparat zmieni barwę.
Chociaż znana jest wrażliwość omeprazolu na rozpuszczalniki organiczne, do powłoki na tabletkach, odpornej na sok żołądkowy, rozpuszczającej się dopiero w jelitach stosowane są aceton ichlorek metylenu (opisy EPA-0496437 A2, EPA-0567201 A2) lub aceton i etanol (opisy USP-5385739, EPA-0519144 A1). Ta obróbka może uszkodzić składnik czynny w procesie pokrywania powłoką odporną na sok żołądkowy lub podczas długotrwałego przechowywania.
Wszystkie znane procedury składają się ze skomplikowanych operacji wieloetapowych i prowadzą do podrażania produktu końcowego, który musi być przechowywany w szczególnych warunkach w opakowaniach odpornych na wilgoć.
Opisy DE-427785 A1, DE-3427786 A1, DE-3427787 A1 postawiły jako cel rozwiązanie problemu trwałości omeprazolu różnymi sposobami. Omeprazol i β-cyklodekstryna (CD) lub pochodne β-CD (hydroksypropylocyklodekstryna) poddawano reakcji w 96%etanolu przez 15 godzin w podwyższonej temperaturze. Pooziębieniu wyodrębniano białą substancję krystaliczną, o której sądzono, że stanowi kompleks inkluzyjny omeprazolu z β-CD. Jednak działanie podwyższonej temperatury przez 15 godzin w obecności 96%etanolu prowadzi do rozległego rozkładu omeprazolu, stąd w wyodrębnianym produkcie pozostawało niewiele składnika czynnego. Ogólnie znane jest, że etanol jest czynnikiem współzawodniczącym w tworzeniu kompleksów z cyklodekstryną. Z układu z 96% etanolem może zostać wyodrębniony jedynie krystaliczny kompleks etanol^-CD przy stosowaniu wyżej wspomnianego sposobu (Otagiri M. i in.;Acta Pharm. Suetica, 21, 357 (1984); Pitha J. i Hoshino T.;Int. J. Pharm. 80, 234, (1992)).
PL 191 570 B1
W opisie WO 93/13138 ujawniono sposób stabilizacji benzimidazoli wrażliwych na kwasy, bardziej szczegółowo do stabilizowania omeprazolu w preparatach farmaceutycznych, który obejmuje kompleks omeprazolu z cyklodekstryną, zabezpieczającą warstwę obojętną i powłokę odporną na sok żołądkowy. Omeprazol poddaje się reakcji, w obecności wodorotlenków alkalicznych, soli alkalicznych, amin lub buforów, z cyklodekstryną i pochodnymi w ciągu 1 do 30 minut w temperaturze 30 do 70°C w układzie jednorodnego roztworu. Po oziębieniu do temperatury pokojowej przereagowany roztwór pozostawia się do odstania w temperaturze 4°C przez 3 do 15 godzin w celu utworzenia kompleksu omeprazol/cyklodekstryna. Wyodrębniony kompleks inkluzyjny odmywa się oziębioną wodą wiele razy do zupełnego usunięcia pozostałego składnika alkalicznego z kompleksu inkluzyjnego. Alternatywnie woda może zostać usunięta z przereagowanego roztworu na drodze suszenia rozbryzgowego, suszenia przez wymrażanie lub odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem w celu wyodrębnienia proszku inkluzyjnego kompleksu jako trwałego związku.
Rdzeń wykonany z omeprazolu i substancji alkalicznej oraz inkluzyjny kompleks omeprazolu i cyklodekstryny, bez aminokwasu, ze znanego stanu techniki, nie są wystarczająco trwałe. Konieczna jest obojętna warstwa zabezpieczająca dla zagwarantowania trwałości omeprazolu i specjalne opakowania odporne na wilgoć do przechowywania produktu końcowego.
Głównym celem wynalazku jest zagwarantowanie trwałości wrażliwych na wilgoć i kwasy benzimidazoli, takich jak omeprazol, jako składnika czynnego, poprzez utworzenie kompleksu inkluzyjnego benzimidazolu z cyklodekstryną.
Obecnie wynaleziono, że wrażliwe na wilgoć i kwasy benzimidazole, takie jak omeprazol można stabilizować poddając kompleksowaniu z cyklodekstryną, taką jak β-cyklodekstryna i/lub γ-cyklodekstryna, w obecności alkalicznego aminokwasu. Wynaleziono następnie, że w tym przypadku niespodziewanie nie jest potrzebna dla zabezpieczenia cząstek lub rdzenia zawierającego kompleks benzimidazol/cyklodekstryna i alkaliczny aminokwas warstwa obojętna. Rdzeń jest bezpośrednio powleczony powłoką rozpuszczającą się dopiero w jelitach -zabezpieczającą przed sokiem żołądkowym.
W ten sposób podstawowy problem wynalazku rozwiązano poprzez preparat farmaceutyczny zawierający lub składający się z:
-wrażliwej na wilgoć i kwasy pochodnej benzimidazolu,
- β-cyklodekstryny i/lub γ-cyklodekstryny jako zaróbki i
-przynajmniej jednego alkalicznego aminokwasu, przy czym pochodna benzimidazolu, przynajmniej jedna cyklodekstryna i przynajmniej jeden alkaliczny aminokwas zawarte są w rdzeniu pokrytym bezpośrednio powłoką rozpuszczającą się dopiero w jelitach.
Niniejszy wynalazek dostarcza nowego preparatu farmaceutycznego benzimidazolu o polepszonej trwałości i w uproszczonym sposobie wytwarzania.
Wrażliwa na wilgoć i kwasy pochodna benzimidazolu może być związkiem, który rozkłada się w obecności wilgoci i szczególnie przy pH <11, szczególnie < 7. Przykłady takich pochodnych benzimidazolu stanowią: omeprazol, lansoprazol, leminoprazol, rabeprazol i pantoprazol. Omeprazol jest korzystny.
Następnie, szczególne wykonanie wynalazku dotyczy preparatu farmaceutycznego, w którym czynnikiem tworzącym kompleks inkluzyjny jest β-cyklodekstryna.
Alkaliczny aminokwas użyteczny w preparacie farmaceutycznym według wynalazku może stanowić arginina, lizyna lub hydroksylizyna, a szczególnie L-arginina, L-lizyna lub L-hydroksylizyna.
Dalej, szczególne wykonanie wynalazku dotyczy preparatu farmaceutycznego, w którym stosunek molowy omeprazoludo cyklodekstryny wynosi 1do 10, a korzystnie 1do 2.
Dodatkowo, szczególne wykonanie wynalazku dotyczy preparatu farmaceutycznego, w którym stosunek molowy aminokwasu (korzystnie L-argininy) do omeprazolu wynosi 0,5 do 10, a korzystnie 1do 1.
Ponadto, szczególne wykonanie wynalazku dotyczy preparatu farmaceutycznego, w którym preparat występuje w postaci sproszkowanej, granulowanej lub w postaci pastylek, korzystnie przetworzonych do postaci tabletek.
Proszek, granulat lub postać w pastylkach może znajdować się w kapsułce.
Następnie, cząstki proszku, granulatu lub postaci pastylek mogą znajdować się w kapsułce, która nie jest wyposażona w powłokę rozpuszczająca się dopiero w jelitach.
Jako przykłady materiałów na powłoki odporne na sok żołądkowy mogą być stosowane polimery, takie jak octanoftalan celulozy, hydroksypropyloftalan metylocelulozy, kopolimery kwasu metakrylo4
PL 191 570 B1 wego/metakrylanu metylu lub dyspersje polimerów bazujące na wodzie, na przykład związki znane pod handlową nazwą Eudragit® L (firmy Roehm Pharma) lub podobne związki. Warstwa odporna na sok żołądkowy może opcjonalnie zawierać plastyfikator dopuszczalny farmakologicznie, taki jak ftalan dibutylu, sebacynian dietylu lub cytrynian trietylu. W warstwie odpornej na sok żołądkowy mogą znajdować się środki dyspergujące, takie jak talk oraz barwniki i pigmenty.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego określonego powyżej, w którym:
(i) wrażliwą na wilgoć i kwasy pochodną benzimidazolu, przynajmniej jedną β- lub γ-cyklodekstrynę i przynajmniej jeden alkaliczny aminokwas zwilża się wodą i miesza;
(ii) suszy się uzyskaną mieszaninę, tworzy rdzeń i (iii) nanosi się powłokę rozpuszczającą się dopiero w jelitach.
Odmianą sposobu jest sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej według wynalazku, w którym:
(i) wrażliwą na wilgoć i kwasy pochodną benzimidazolu, β-cyklodekstryny i/lub γ-cyklodekstryny i przynajmniej jeden alkaliczny aminokwas zwilża się wodą i miesza;
(ii) suszy się uzyskaną mieszaninę, tworzy rdzeń i (iii) nanosi się powłokę rozpuszczającą się dopiero w jelitach, (iv) kontroluje się zmianę barwy.
Jeśli otrzyma się produkt o zmienionej barwie, wyrzuca się go, wybiera się inny aminokwas i powtarza się etapy (i) do (iv ) aż otrzyma się produkt o niezmienionej barwie.
Mieszanie w etapie (i) sposobu według wynalazku może być realizowane przez ugniatanie na mokro.
Woda stosowana w etapie (i) w sposobie według wynalazku może być wodą amoniakalną lub może nie zawierać amoniaku.
Suszenie w etapie (ii) w sposobie według wynalazku może być realizowane na drodze suszenia przez wymrażanie, suszenie rozbryzgowe lub suszenie pod zmniejszonym ciśnieniem.
W celu wytworzenia granulek lub pastylek, preparat farmaceutyczny według wynalazku może być mieszany ze środkiemwiążącym, takim jak celuloza mikrokrystaliczna i zaróbkami,takimi jak hydropropyloceluloza izwilżany, na przykład izopropanolem,a następnie przetworzony do granulek za pomocą konwencjonalnych procedur farmaceutycznych. Granulki mogą być stosowane jako rdzenie do dalszej obróbki.
Granulki mogą być napełnione bezpośrednio do kapsułek, które pokrywane są korzystnie powłoką odporną na sok żołądkowy. Same granulki są pokryte powłoką rozpuszczająca się dopiero wjelitach, odporną na sok żołądkowy i korzystnie napełnione do niepowlekanych kapsułek.
Warstwa powłoki odpornej na sok żołądkowy może być nałożona na granulki konwencjonalnymi technikami powlekania, takimi jak na przykład przez powlekanie w naczyniu, powlekanie w złożu fluidyzacyjnym, powlekanie przez denne natryskiwanie złoża fluidyzacyjnego lub techniką Turbo-Jet doprodukcji dużych ilości z zastosowaniem dyspersji polimerów w wodzie i/lub odpowiednim rozpuszczalniku organicznym albo z zastosowaniem lateksowej zawiesiny wspomnianych polimerów. Przykłady polimerów na powłoki odporne na sok żołądkowy już zostały wymienione.
Zastosowanie preparatu farmaceutycznego według wynalazku prowadzi do uzyskania poziomu plazmy czynnego farmaceutycznie i oferuje wystarczająco wysoką dostępność biologiczną. Nie mogło być ono oczekiwane biorąc pod uwagę fakt, że składnik czynny stosowany jest w kombinacji z czynnikiem kompleksującym.
Aby opisać wynalazek bardziej szczegółowo, lecz w żaden sposób bez zamysłu ograniczania zakresu wynalazku, przytacza się następujące przykłady.
Przykład 1 i przykłady porównawcze
Przygotowuje się kompozycję zawierającą omeprazol, β-cyklodekstrynę i aminokwas w proporcji molowej 1:2:1, metodą ugniatania w obecności wody i proszkowania po suszeniu.
Octanoftalan celulozy, zaróbkę reagującą z kwasem, miesza się z kompozycją w ilości 5%wagowych, w stosunku do całej masy próbki.
Gęstość optyczna proszku z kompozycji po przechowywaniu przez 7 dni w 60°C w atmosferze 96% wilgotności względnej przedstawiono w tabeli 1.
PL 191 570 B1
T a b e la 1
Kompozycja i zmiana barwy (gęstość optyczna - O.D. mierzona w 346 nm) mieszanin omeprazolu i β-cyklodekstryn, w obecności aminokwasów i octanoftalanu celulozy po 7 dniach w 60°C i przy wilgotności względnej 96%
Próbka Omeprazol β-CD Aminokwas Octanoftalan celulozy O.D po rozpuszczeniu proszku
A + + 1,0
B + + + 2,4
C + + arginina 0,4
D + + arginina + 0,8
E + + lizyna 0,6
F + + lizyna + 0,7
Obecność aminokwasu podwyższa trwałość kompleksu inkluzyjnego omeprazolu i β-cyklodekstryny jak to przedstawiono w tabeli 1. Nie występował gwałtowny rozkład omeprazolu przy bezpośrednim kontakcie z octanoftalanem celulozy w warunkach narażenia.
Przykład porównawczy
Tą samą metodą, jak to opisano poprzednio, wytwarza się kompleks inkluzyjny omeprazolu i cyklodekstryny lecz bez zastosowania aminokwasu.
Dla porównania przygotowuje się mieszaniny omeprazolu i laktozy o podobnych proporcjach wagowych. Stosunek molowy omeprazolu do β-cyklodekstryny i laktozy wynosił 1:2. Wyniki przedstawione zostały w tabeli 2.
Tabela 2
Skład kompozycji i zmiana barwy sproszkowanych mieszanin przechowywanych przez 20 dni w 40°C i przy wilgotności względnej 76%
Prób- ki Ome- prazol β-CD Laktoza Octanoftalan celulozy Przechowywanie w zamkniętym naczyniu Przechowywanie w otwartym naczyniu O.D. po rozpuszczeniu proszku
G + + + 0,2
H + + + + 0,4
I + + + 0,2
J + + + + 0,4
K + + + 0,8
L + + + + 2,4
M + + + 0,7
N + + + + 2,0
Trwałość kompleksu inkluzyjnego w przypadku braku aminokwasu wydaje się być zadawalająca jedynie podczas przechowywania w zamkniętych naczyniach, nawet w przypadku braku octanoftalanu celulozy.
Obecność octanoftalanu celulozy we wszystkich przypadkach zwiększa rozkład omeprazolu. Przy porównywaniu próbek przechowywanych w zamkniętych i otwartych pojemnikach rola wilgotności jest prawie rzucająca się w oczy: zmiana barwy omeprazolu w otwartym pojemniku we wszystkich przypadkach jest znacznie większa niż w zamkniętych pojemnikach.
Degradacja jest znacznie przyspieszana przez wilgotność (próbki składowane w otwartych pojemnikach) oraz przez obecność octanoftalanu celulozy (dodatek o charakterze kwaśnym), zaś β-cyklodekstryna jako taka nie jest znacząco lepszym stabilizatorem niż laktoza.
PL 191 570 B1
Przykład 2
W dalszych doświadczeniach β-cyklodekstryna suspendowana była w rozcieńczonym wodnym roztworze wodorotlenku amonowego, zanim dodano omeprazolu i argininy. Próbki przygotowuje się jak to opisano powyżej i przechowywuje przez 7 dni w 50°C i przy wilgotności względnej 76%. Z wszystkimi próbkami miesza się octanoftalan celulozy (CAP) (5% wag.), po czym suspensję β-cyklodekstryny/omeprazolu/argininy - aminokwasu suszy się i proszkuje. Skład próbek oraz zmianę ich koloru pokazano w tabeli 3.
T a b e l a 3
Zaróbki dodawane do omeprazolu i octanoftalanu celulozy, sposób przygotowania i zmiana barwy próbek po przechowywaniu przez 7 dni w 50°C i przy wilgotności względnej 76%w otwartych pojemnikach
Próbka Składniki Sposób wytwarzania O.D. roztworu
O laktoza CAP mieszanina proszku 2,4
P β-CD CAP mieszanina proszku 1,6
Q β-CD + NH3 CAP mieszanina proszku 0,6
R β-CD arginina CAP mieszanina proszku 0,8
S β-CD arginina CAP ugniatanie na mokro 0,3
T β-CD + NH3 arginina CAP ugniatanie na mokro 0,1
U laktoza arginina CAP ugniatanie na mokro 1,2
V β-CD + NH3 CAP ugniatanie na mokro 0,9
Dane te, w porównaniu do danych z tabeli 1 i 2 jasno przedstawiają, że chociaż β-cyklodekstryna, stosowana podczas ugniatania na mokro lub w roztworze sama jest znacznie bardziej skuteczna niż laktoza do zabezpieczenia omeprazolu przeciw zmianie barwy, szczególnie gdy poddawana jest reakcji z omeprazolem w roztworze amoniakalnym, to jej efekt ochronny jest znacznie nasilony w obecności argininy lub lizyny.
Kombinacja laktoza/arginina (U) lub β-cyklodekstryna + NH3 bez argininy (V) nie daje pożądanego efektu stabilizacji. Wymagany efekt zabezpieczania omeprazolu (przeciw rozkładowi pod wpływem wody i kwasów) mógł być utrzymany poprzez potrójną kombinację omeprazol/β-CD/arginina (S-T), wytwarzaną na drodze ugniatania na mokro w wodzie, przy czym woda może być alkalizowana amoniakiem lub wolna od amoniaku.
Podczas procesu suszenia amoniak usuwa się całkowicie i w produkcie końcowym nie powinno się wykrywać amoniaku. Szczególnie ważny jest fakt, że ta kombinacja nie jest wrażliwa w podwyższonej temperaturze na działanie wilgotności względnej w zakresie 76%.
Przykład 3
W 2 litrach wody destylowanej rozpuszcza się 208 g L-argininy i w tym roztworze suspenduje się 400 g omeprazolu (zawiesina I).
W 3,2 litrach wody destylowanej suspenduje się 3 kg β-cyklodekstryny (zawartość wody 1 1 ,95%) za pomocą urządzenia Ultra-Turrax przez 5 minut (zawiesina II).
Zawiesinę I wlewa się do zawiesiny II przy silnym mieszaniu w urządzeniu Ultra-Turrax przez 15 minut przy 8000 obrotów na minutę. Wcelu wydzielenia produktu w postaci stałej zawiesinę zamraża się i zawartość wody usuwa się przez wymrażanie.
Wydajność: 3242 g (97,3%)
Zawartość omeprazolu: 12,3%
Zawartość wody: 2,5%.
Oznaczanie zawartości omeprazolu w próbkach
Jak to pokazano w tabeli 4, próbki wykazują dobrą trwałość podczas przechowywania. Zmniejszanie zawartości omeprazolu w próbkach przechowywanych w warunkach narażeń, nie przekracza wartości absolutnej 0,5%, dla próbek przechowywanych w temperaturze otoczenia -praktycznie nie obserwuje się zmian w zawartości składnika czynnego.
PL 191 570 B1
Wizualna obserwacja próbek nie wykazuje zmiany barwy za wyjątkiem próbki przechowywanej w otwartym pojemniku przy świetle dziennym (patrz tabela 4). Absorpcja wilgoci w próbkach przechowywanych przy wilgotności względnej 76% była zauważalna, bez znaczniejszej zmiany koloru (tabela 5).
T ab el a 4
Zawartość omeprazolu w próbkach po dwóch tygodniach przechowywania w warunkach narażenia i 6 miesiącach przechowywania w pokojowej temperaturze
Warunki przechowywania Czas przechowywania Zawartość omeprazolu (%*±SD) Wygląd
„a” „b”
- - 12,3 ± 0,08 12,0 ± 0,10 białawy proszek
40°C, 76% RH 2 tygodnie 12,0 ± 0,06 11,7 ± 0,05 nie zmieniony
temperatura pokojowa - pojemnik zamknięty - pojemnik otwarty 6 miesięcy 6 miesięcy 12,3 ± 0,23 12,11 ± 0,23 11,31 ± 0,5 nie zmieniony bardzo niewiele zażółcony
* w stosunku do suchej substancji
T ab el a 5 Absorpcja wilgoci próbek
Warunki przechowywanie Czas przechowywania Utrata masy przy suszeniu (%)
„a” „b”
- - 2,79 2,16
40°C, 76% RH 2 tygodnie 9,17 8,23
temperatura pokojowa - pojemnik zamknięty 6 miesięcy 2,65 2,37
- pojemnik otwarty 6 miesięcy - 4,35
Pr zy kł a d 4
0,64 g omeprazolu i 5,08 g β-cyklodekstryny (zawartość wody 12%) homogenizuje się w moździerzu, następnie dodaje się roztwór 0,33 g lizyny w 1,5 ml 2,5% NH3 i kontynuuje się homogenizację. Na koniec uzyskaną zawiesinę granuluje się na laboratoryjnym sicie o prześwicie 0,4 mm i suszy w 45°C przez 24 godziny. Otrzymuje się 5,5 g granulatu. Zawartość omeprazolu 10,9%.
Pr zy kł a d 5
Próbka a:
1,32 g omeprazolu, 0,68 g L-argininy i 10,56 g β-cyklodekstryny (zawartość wody 11,9%) proszkuje się przez wspólne mielenie w młynie kulowym, następnie ugniata się przez kilka minut z 3 ml wody. Uzyskaną pastę suszy się nad P2O5 w temperaturze pokojowej w eksykatorze próżniowym przez noc, miele zgrubnie do cząsteczek o rozmiarach granulek.
W celu określenia trwałości omeprazolu w tym preparacie przygotowano także następujące próbki z i bez aminokwasu i/lub β-cyklodekstryny (zawartość wody 11,9%): próbka b (bez β-cyklodekstryny): 1,32 g omeprazolu
0,68 g L-argininy 9,3 g laktozy próbka c (bez argininy) 1,32 g omeprazolu
10,56 β-cyklodekstryny próbka d (bez β-cyklodekstryny, mechaniczna mieszanina proszkowa z przykładu 5) 1,32 omeprazolu
0,68 g L-argininy 9,3 g laktozy
PL 191 570 B1
Wysuszone produkty proszkuje się i miesza z reagującym kwasowo octanoftalanem celulozy (CAP); ilość CAP wynosiła 5% wagowych w stosunku do całkowitej ilości mieszaniny sproszkowanej. Próbki przechowuje się w temperaturze 50°C i przy wilgotności względnej 76% przez 7 dni i wizualnie porównuje zmianę ich koloru. Wyniki przedstawiono w tabeli 6.
T ab el a 6
Próbka Zmiana barwy po 7 dniach w temperaturze 50°C i przy wilgotności względnej 76%
a (z β-CD) białawy proszek
c (bez β-CD) brązowy
d (bez argininy) żółtawo brązowy
e) (bez β-CD, mieszanina mechaniczna) ciemno brązowy
P r z y k ł a d 6
0,40 g omeprazolu i 3,28 g γ-cyklodekstryny (zawartość wody 4,9%) homogenizuje się w moździerzu. Uzyskaną sproszkowaną mieszaninę ugniata się przez 10 minut z 2 ml wodnego roztworu 0,21 g D,L-argininy.
Uzyskaną pastę suszy się nad P2O5 w temperaturze pokojowej w eksykatorze próżniowym przez dwa dni i ręcznie proszkuje. Otrzymuje się 3,6 g lekko żółtawego proszku. Zawartość omeprazolu10,5%.
P r z y k ł a d 7
Najpierw przygotowuje się trzy mieszaniny
1) 4,1 g omeprazolu i 6 g β-cyklodekstryny (zawartość wody 11,9%)
2) 25 g β-cyklodekstryny i 55 g wody
3) 21 g wody i 2,1 g D,L-argininy.
Następnie te trzy mieszaniny miesza się razem i uzyskaną zawiesinę suszy się rozbryzgowo w następujących warunkach:
temperatura na wlocie: 20-125°C temperatura na wylocie: 75-80°C 2 ciśnienie powietrza: 2,5 kg/cm2 szybkość zasilania: 4 ml/min
Otrzymuje się 37,5 g białawego proszku. Zawartość omperazolu: 12,6%
Zawartość L-argininy: 6,22%
Zawartość wody (KFT): 5,40%
P r z y k ł a d 8
509 g preparatu farmaceutycznego (omeprazol/β-cyklodekstryna/arginina) (1:2:1), 163 g celulozy mikrokrystalicznej i 55 g hydroksypropylocelulozy miesza się przez 5 minut. Do mieszaniny dodaje się następnie 270 g izopropanolu i miesza intensywnie przez 10 minut. Mieszaninę potem wytłacza się i przetwarza w granulki. Granulki suszy się przez 16-18 godzin w 40°C. Granulki powleka się powłoką odporną na sok żołądkowy z Eudragitu L, na przykład L-100-55, L-100 lub L-30D według standartowych sposobów postępowania.

Claims (35)

1. Preparat farmaceutyczny zawierający wrażliwą na wilgoć i kwasy pochodną benzimidazolu jako składnik aktywny i β-cyklodekstrynę i/lub γ-cyklodekstrynę, znamienny tym, że zawiera lub składa się z wrażliwej na wilgoć i kwasy pochodnej benzimidazolu, β-cyklodekstryny i/lub γ-cyklodekstryny jako zaróbki i przynajmniej jednego alkalicznego aminokwasu, przy czym pochodna benzimidazolu, przynajmniej jedna cyklodekstryna i przynajmniej jeden alkaliczny aminokwas zawarte są w rdzeniu pokrytym bezpośrednio powłoką rozpuszczającą się dopiero w jelitach.
PL 191 570 B1
2. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że pochodna benzimidazolu wybrana jest spośród pochodnych benzimidazolu, rozkładających się w obecności wilgoci i szczególnie przy pH <11, zwłaszcza pH < 7.
3. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1albo 2, znamienny tym, że pochodną benzimidazolu stanowi omeprazol.
4. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 albo2, znamienny tym, że cyklodekstryna stanowi β-cyklodekstrynę.
5. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 3, znamienny tym, że cyklodekstryna stanowi β-cyklodekstrynę.
6. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 albo 2, albo 5, znamienny tym, że aminokwas stanowi arginina, lizyna lub hydroksylizyna, szczególnie L-arginina, L-lizyna lub L-hydroksylizyna.
7. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 3, znamienny tym, że aminokwas stanowi arginina, lizyna lub hydroksylizyna, szczególnie L-arginina, L-lizyna lub L-hydroksylizyna.
8. Preparat farmaceutyczny według zastrz.4, znamienny tym, że aminokwas stanowi arginina, lizyna lub hydroksylizyna, szczególnie L-arginina, L-lizyna lub L-hydroksylizyna.
9. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 albo 2, albo 5, albo 7, albo 8, znamienny tym, żestosunek molowy omeprazolu do cyklodekstryny wynosi od 1do 10, korzystnie 1do 2.
10. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 3, znamienny tym, że stosunek molowy omeprazolu do cyklodekstryny wynosi od 1do 10, korzystnie 1do 2.
11. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 4, znamienny tym, że stosunek molowy omeprazolu do cyklodekstryny wynosi od 1do 10, korzystnie 1do 2.
12. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 6, znamienny tym, że stosunek molowy omeprazolu do cyklodekstryny wynosi od 1do 10, korzystnie 1do 2.
13. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 albo2, albo 5, albo 7, albo 8, albo10, albo 11, albo 12, znamienny tym, że stosunek molowy aminokwasu, korzystnie L-argininy, do omeprazolu wynosi od 0,5 do 10, korzystnie 1do 1.
14. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 3, znamienny tym, że stosunek molowy aminokwasu, korzystnie L-argininy, do omeprazolu wynosi od 0,5 do 10, korzystnie 1do 1.
15. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 4, znamienny tym, że stosunek molowy aminokwasu, korzystnie L-argininy, do omeprazolu wynosi od 0,5 do 10, korzystnie 1do 1.
16. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 6, znamienny tym, że stosunek molowy aminokwasu, korzystnie L-argininy,do omeprazolu wynosi od 0,5 do 10, korzystnie 1do 1.
17. Preparat farmaceutyczny według zaostrz 9, znamienny tym, że stosunek molowy aminokwasu, korzystnie L-argininy, do omeprazolu wynosi od 0,5 do 10, korzystnie 1do 1.
18. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 1 albo2, albo 5, albo 7, albo 8, albo10, albo 11, albo 12, albo 14, albo 15, albo 16, albo 17, znamienny tym, że jest w postaci sproszkowanej, granulowanej lub w pastylkach, każdorazowo korzystnie do przetwarzania w tabletki.
19. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 3, znamienny tym, że jest w postaci sproszkowanej, granulowanej lub w pastylkach, każdorazowo korzystnie do przetwarzania w tabletki.
20. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 4, znamienny tym, że jest w postaci sproszkowanej, granulowanej lubw pastylkach, każdorazowo korzystnie do przetwarzania w tabletki.
21 . Preparat farmaceutyczny według zastrz. 6, znamienny tym, że jest w postaci sproszkowanej, granulowanej lub w pastylkach, każdorazowo korzystnie do przetwarzania w tabletki.
22. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 9, znamienny tym, że jest w postaci sproszkowanej, granulowanej lub w pastylkach, każdorazowo korzystnie do przetwarzania w tabletki.
23. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 13, znamienny tym, że jest w postaci sproszkowanej, granulowanej lub w pastylkach, każdorazowo korzystnie do przetwarzania w tabletki.
24. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 18, znamienny tym, że proszek, granulat lub preparat w pastylkach znajdują się w kapsułce.
25. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 19 albo 20, albo 21, albo 22, albo 23, znamienny tym, że proszek, granulat lub preparat w pastylkach znajdują się w kapsułce.
26. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 18, znamienny tym, że cząstki proszku, granulatu lub preparatu w pastylkach znajdują się w kapsułce, która korzystnie nie jest pokryta powłoką rozpuszczającą się dopiero w jelitach.
PL 191 570 B1
27.Preparat farmaceutyczny według zastrz. 19 albo 20, albo 21, albo 22, albo 23, znamienny tym, że cząstki proszku, granulatu lub preparatu w pastylkach znajdują się w kapsułce, która korzystnie nie jest pokryta powłoką rozpuszczającą się dopiero w jelitach.
28.Sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego określonego w zastrz. 1, znamienny tym, że:
(i) wrażliwą na wilgoć i kwasy pochodną benzimidazolu, β-cyklodekstryny i/lub γ-cyklodekstryny i przynajmniej jeden alkaliczny aminokwas zwilża się wodą i miesza;
(ii) suszy się uzyskaną mieszaninę, tworzy rdzeń i (iii) nanosi się powłokę rozpuszczającą się dopiero w jelitach.
29. Sposób według zastrz.28, znamienny tym, że:
(i) wrażliwą na wilgoć i kwasy pochodną benzimidazolu, β-cyklodekstryny i/lub γ-cyklodekstryny i przynajmniej jeden alkaliczny aminokwas zwilża się wodą i miesza;
(ii) suszy się uzyskaną mieszaninę, tworzy rdzeń i (iii) nanosisię powłokę rozpuszczającą się dopiero w jelitach, (iv) kontroluje się zmianę barwy.
30. Sposób według zastrz. 28 albo 29, znamienny tym, że w etapie (i) mieszanie prowadzi się przez ugniatanie na mokro.
31 . Sposób według zastrz. 28 albo 29, znamienny tym, że w etapie (i) wodę stanowi woda amoniakalna lub woda wolna od amoniaku.
32. Sposób według zastrz. 30, znamienny tym, że w etapie (i) wodę stanowi woda amoniakalna lub woda wolna od amoniaku.
33. Sposób według zastrz. 28 albo 29, albo 30, znamienny tym,że w etapie (ii) suszenie prowadzi się przez wymrażanie,suszenie rozbryzgowe lub suszenie pod zmniejszonym ciśnieniem.
34. Sposób według zastrz. 30, znamienny tym, że w etapie (ii) suszenie prowadzi się przez wymrażanie, suszenie rozbryzgowe lub suszenie pod zmniejszonym ciśnieniem.
35. Sposób według zastrz. 31, znamienny tym, że w etapie (ii) suszenie prowadzi się przez wymrażanie, suszenie rozbryzgowe lub suszenie pod zmniejszonym ciśnieniem.
PL335571A 1997-03-13 1998-03-13 Preparat farmaceutyczny i sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego PL191570B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97104200 1997-03-13
PCT/EP1998/001478 WO1998040069A2 (en) 1997-03-13 1998-03-13 Stabilization of acid sensitive benzimidazoles with amino acid/cyclodextrin combinations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL335571A1 PL335571A1 (en) 2000-05-08
PL191570B1 true PL191570B1 (pl) 2006-06-30

Family

ID=8226585

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL335571A PL191570B1 (pl) 1997-03-13 1998-03-13 Preparat farmaceutyczny i sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6248758B1 (pl)
JP (1) JP4608031B2 (pl)
KR (1) KR100563764B1 (pl)
CN (1) CN1113649C (pl)
AT (1) ATE209491T1 (pl)
AU (1) AU731186B2 (pl)
BR (1) BR9808581A (pl)
CA (1) CA2282513C (pl)
CZ (1) CZ291842B6 (pl)
DE (1) DE69802688T3 (pl)
DK (1) DK0991407T4 (pl)
ES (1) ES2167891T5 (pl)
HK (1) HK1024182A1 (pl)
HU (1) HU225587B1 (pl)
IL (1) IL131651A0 (pl)
NO (1) NO327212B1 (pl)
NZ (1) NZ337592A (pl)
PL (1) PL191570B1 (pl)
PT (1) PT991407E (pl)
SI (1) SI0991407T2 (pl)
SK (1) SK284811B6 (pl)
TR (1) TR199902233T2 (pl)
WO (1) WO1998040069A2 (pl)
ZA (1) ZA982155B (pl)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6096340A (en) 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6174548B1 (en) * 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
JP4127740B2 (ja) * 1998-04-20 2008-07-30 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 安定化したベンズイミダゾール系化合物含有組成物
US6733778B1 (en) * 1999-08-27 2004-05-11 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
ATE249218T1 (de) * 1999-01-06 2003-09-15 Tecnimede Sociedade Tecnico Medicinal Sa Cyclodextrin einschlusskomplexe mit aminosäuresalzen von benzimidazolderivaten, deren herstellung, sowie diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
IL130602A0 (en) * 1999-06-22 2000-06-01 Dexcel Ltd Stable benzimidazole formulation
US6245913B1 (en) 1999-06-30 2001-06-12 Wockhardt Europe Limited Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole
DE19959419A1 (de) 1999-12-09 2001-06-21 Ratiopharm Gmbh Stabile galenische Zubereitungen umfassend ein Benzimidazol und Verfahren zu ihrer Herstellung
CN1322850C (zh) * 2000-06-02 2007-06-27 沈阳药科大学 盐酸尼卡地平粉针剂及其制备方法
US20020064555A1 (en) * 2000-09-29 2002-05-30 Dan Cullen Proton pump inhibitor formulation
AUPR549901A0 (en) * 2001-06-06 2001-07-12 Vital Health Sciences Pty Ltd Topical formulation containing tocopheryl phosphates
DE60140141D1 (de) * 2000-11-14 2009-11-19 Vital Health Sciences Pty Ltd Zusammensetzungen umfassend Komplexe von Tocopherolphosphatderivaten
GB2376231A (en) * 2001-06-06 2002-12-11 Cipla Ltd Benzimidazole-cyclodextrin inclusion complex
CN1547475B (zh) * 2001-07-27 2010-12-15 生命健康科学有限公司 含电子转移试剂的磷酸酯衍生物的皮肤制剂
AUPR684801A0 (en) * 2001-08-06 2001-08-30 Vital Health Sciences Pty Ltd Supplement therapy
GB2379854B (en) * 2001-09-19 2006-04-19 Walcom Animal Science Dairy cow feed and the use thereof
BR0215102A (pt) * 2001-12-13 2004-11-03 Vital Health Sciences Pty Ltd Transporte transdermal de compostos, formulação tópica, método para melhorar a absorção da pele, método para a terapia de reposição hormonal, uso de um ou mais derivados de fosfato de um composto hidróxi farmacêutico em um sistema de aplicação transdermal, sistema de aplicação transdermal, método para aplicação de um composto hidróxi farmacêutico a um indivìduo e para melhorar a eficácia de uma formulação
AU2003202557A1 (en) * 2002-01-15 2003-07-30 Nycomed Gmbh Pantoprazole cyclodextrin inclusion complexes
ITMI20021074A1 (it) * 2002-05-20 2003-11-20 Actimex S R L Composizione ternaria comprendente una sostanza attiva e processo di comacinazione per la sua preparazione
US20030228363A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Patel Mahendra R. Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds
EP1524967B1 (en) * 2002-08-02 2008-03-12 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical preparation containing a benzimidazole compound mixed with microcrystalline cellulose and a method for its preparation
AU2002950713A0 (en) 2002-08-09 2002-09-12 Vital Health Sciences Pty Ltd Carrier
US20040028737A1 (en) * 2002-08-12 2004-02-12 Kopran Research Laboratories Limited Enteric coated stable oral pharmaceutical composition of acid unstable drug and process for preparing the same
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
ITMI20022549A1 (it) * 2002-12-02 2004-06-03 Actimex S R L Composizione quaternaria comprendente come sostanza attiva la propolis.
US20040109920A1 (en) * 2002-12-04 2004-06-10 Bioactives Llc Coated carotenoid cyclodextrin complexes
ATE534384T1 (de) * 2003-01-17 2011-12-15 Vital Health Sciences Pty Ltd Verbindungen mit proliferationshemmenden eigenschaften
US20040166162A1 (en) * 2003-01-24 2004-08-26 Robert Niecestro Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid
AU2003901815A0 (en) * 2003-04-15 2003-05-01 Vital Health Sciences Pty Ltd Phosphate derivatives
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
ATE495730T1 (de) * 2004-03-03 2011-02-15 Vital Health Sciences Pty Ltd Alkaloid-formulierungen
KR20050105565A (ko) * 2004-04-30 2005-11-04 에스케이케미칼주식회사 저장안정성이 우수한 벤즈이미다졸 유도체 함유 포접복합체 및 이의 제조방법
WO2005112637A1 (en) * 2004-05-14 2005-12-01 Decode Chemistry, Inc. Formulations for non-parenteral use including hydrophobic cyclodextrins
US20060058276A1 (en) * 2004-07-15 2006-03-16 Oded Friedman Processes for the preparation and purification of rocuronium bromide
ATE494911T1 (de) * 2004-08-03 2011-01-15 Vital Health Sciences Pty Ltd Träger für die enterale verabreichung
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102005008412A1 (de) * 2005-02-24 2006-09-07 Ratiopharm Gmbh Piperazinsalz des Omeprazols und dessen Enantiomere
US20090239827A1 (en) * 2005-03-03 2009-09-24 Esra Ogru Compounds having lipid lowering properties
MX2007015949A (es) 2005-06-17 2008-03-07 Vital Health Sciences Pty Ltd Un vehiculo que comprende uno o mas derivados de fosfato de di- y/o mono-(agentes de transferencia de electrones) o complejos de los mismos.
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
KR20080085839A (ko) * 2005-12-23 2008-09-24 바이탈 헬스 사이언시즈 피티와이 리미티드 사이토킨 조절 특성을 가진 화합물
NO347644B1 (no) 2006-05-04 2024-02-12 Boehringer Ingelheim Int Polymorfer
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
AU2007266574A1 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Multiple unit pharmaceutical formulation
US7840305B2 (en) 2006-06-28 2010-11-23 3M Innovative Properties Company Abrasive articles, CMP monitoring system and method
WO2009024542A2 (en) * 2007-08-17 2009-02-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
KR20110025926A (ko) * 2008-06-30 2011-03-14 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 텔카게판트 칼륨의 고체 투여 제형
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
BRPI0917675A2 (pt) * 2008-08-15 2015-12-01 Boehringer Ingelheim Int compostos orgânicos para cura de ferida
MX2011002558A (es) 2008-09-10 2011-04-26 Boehringer Ingelheim Int Terapia de combinacion para el tratamiento de diabetes y estados relacionados.
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
US8865729B2 (en) 2008-12-23 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of a xanthine compound
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
AU2010323068B2 (en) 2009-11-27 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin
EP2531047A4 (en) 2010-02-05 2014-03-19 Phosphagenics Ltd CARRIER WITH AN UNINUTRALIZED TOCOPHERYL PHOSPHATE
CA2794734C (en) 2010-03-30 2017-12-12 Phosphagenics Limited Transdermal delivery patch
WO2011138421A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
KR20190050871A (ko) 2010-06-24 2019-05-13 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
US8383663B2 (en) 2010-07-19 2013-02-26 Supratek Pharma Inc. Bendamustine anionic-catioinic cyclopolysaccharide compositions
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
US9561243B2 (en) 2011-03-15 2017-02-07 Phosphagenics Limited Composition comprising non-neutralised tocol phosphate and a vitamin A compound
KR101985384B1 (ko) 2011-07-15 2019-06-03 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 치환된 퀴나졸린, 이의 제조 및 약제학적 조성물에서의 이의 용도
CN102584633B (zh) * 2011-12-16 2013-07-03 山东大学 一种赖氨酸α-氨基的苄氧羰基高效选择性保护方法及其产品
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP2849755A1 (en) 2012-05-14 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
WO2015128453A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a dpp-4 inhibitor
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
TWI721997B (zh) * 2015-07-13 2021-03-21 日商協和發酵生化股份有限公司 含高含量精胺酸之錠劑
CN108601732A (zh) 2015-12-09 2018-09-28 磷肌酸有限公司 药物制剂
CN106924179B (zh) * 2015-12-29 2021-04-30 成都康弘药业集团股份有限公司 一种含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂及其制备方法
US10155000B2 (en) 2016-06-10 2018-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of pharmaceutical combination or composition
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
KR101829685B1 (ko) * 2016-07-28 2018-02-19 씨제이헬스케어 주식회사 안정성 및 용해도가 개선된 주사용 조성물
KR101829705B1 (ko) * 2016-09-21 2018-02-19 씨제이헬스케어 주식회사 안정성이 향상된 주사용 조성물
WO2018112512A1 (en) 2016-12-21 2018-06-28 Phosphagenics Limited Process
CN108324957B (zh) * 2018-04-20 2021-04-13 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 一种s-羧甲基-l-半胱氨酸包合物及其肠溶制剂组合物
CN116585283A (zh) * 2023-05-26 2023-08-15 桂林华信制药有限公司 兰索拉唑肠溶胶囊及其制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3427787A1 (de) * 1984-07-27 1986-01-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Wirkstoffkomplexe von 5-methoxy-2((4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methylsulfinyl)-1h-benzimidazol mit cyclodextrinen, deren herstellung und arzneimittel
DE3427786A1 (de) * 1984-07-27 1986-01-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Inklusionskomplexe von benzimidazolderivaten mit cyclodextrinen, deren herstellung und arzneimittel
US5433959A (en) * 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
KR920008161B1 (ko) * 1990-02-19 1992-09-24 한미약품공업주식회사 오메프라졸 경구용 약제의 제조방법
KR930000861B1 (ko) * 1990-02-27 1993-02-08 한미약품공업 주식회사 오메프라졸 직장투여 조성물
US5232706A (en) * 1990-12-31 1993-08-03 Esteve Quimica, S.A. Oral pharmaceutical preparation containing omeprazol
JPH05194225A (ja) * 1991-11-07 1993-08-03 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 安定化された抗潰瘍剤含有製剤
TW224049B (pl) * 1991-12-31 1994-05-21 Sunkyong Ind Ltd
WO1994002140A1 (en) * 1992-07-17 1994-02-03 Astra Aktiebolag Pharmaceutical composition containing antiulcer agent
EP0723436B1 (en) * 1994-07-08 2001-09-26 AstraZeneca AB Multiple unit tableted dosage form i
SE9500478D0 (sv) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process
JPH0948730A (ja) * 1995-06-02 1997-02-18 Takeda Chem Ind Ltd 水溶性の改善されたベンズイミダゾール系抗潰瘍剤含有安定組成物
AU5780696A (en) * 1995-06-02 1996-12-18 Takeda Chemical Industries Ltd. Stabilized composition comprising an antiulcerative benzimid azole

Also Published As

Publication number Publication date
NZ337592A (en) 2001-01-26
DE69802688T2 (de) 2002-08-01
JP2001518083A (ja) 2001-10-09
US6248758B1 (en) 2001-06-19
TR199902233T2 (xx) 1999-12-21
EP0991407B9 (en) 2002-11-13
BR9808581A (pt) 2000-05-30
ZA982155B (en) 1998-12-01
DE69802688T3 (de) 2006-01-26
SI0991407T2 (en) 2005-10-31
DE69802688D1 (de) 2002-01-10
HUP0002364A2 (hu) 2000-12-28
HU225587B1 (en) 2007-03-28
NO994409D0 (no) 1999-09-10
IL131651A0 (en) 2001-01-28
SK284811B6 (sk) 2005-12-01
NO327212B1 (no) 2009-05-11
CZ291842B6 (cs) 2003-06-18
CA2282513A1 (en) 1998-09-17
CZ312899A3 (cs) 2000-02-16
CN1113649C (zh) 2003-07-09
ATE209491T1 (de) 2001-12-15
AU731186B2 (en) 2001-03-29
JP4608031B2 (ja) 2011-01-05
ES2167891T3 (es) 2002-05-16
HK1024182A1 (en) 2000-10-05
PT991407E (pt) 2002-05-31
AU7207098A (en) 1998-09-29
HUP0002364A3 (en) 2001-12-28
PL335571A1 (en) 2000-05-08
WO1998040069A3 (en) 1998-12-17
WO1998040069A2 (en) 1998-09-17
EP0991407B1 (en) 2001-11-28
SI0991407T1 (en) 2002-04-30
SK120999A3 (en) 2000-09-12
KR100563764B1 (ko) 2006-03-24
CN1250372A (zh) 2000-04-12
NO994409L (no) 1999-10-21
DK0991407T3 (da) 2002-03-25
KR20000076232A (ko) 2000-12-26
CA2282513C (en) 2007-09-18
ES2167891T5 (es) 2005-11-16
EP0991407A2 (en) 2000-04-12
DK0991407T4 (da) 2005-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL191570B1 (pl) Preparat farmaceutyczny i sposób wytwarzania preparatu farmaceutycznego
EP2645996B1 (de) Verfahren zur herstellung einer ppi-haltigen pharmazeutischen zubereitung
US6248355B1 (en) Pharmaceutical composition containing an acid-labile omeprazole and process for its preparation
SK284892B6 (sk) Orálny farmaceutický prostriedok obsahujúci zlúčeninu s protivredovou aktivitou a spôsob jeho prípravy
US20110189271A1 (en) Pharmaceutical formulations of acid-labile drugs
NZ574625A (en) Use of polyols to obtain stable polymorphous forms of rifaximin
KR20010040502A (ko) 위보호성 오메프라졸 마이크로그래뉼, 이것의 제조방법 및약학적 제제
EP1018340B1 (en) Inclusion aminoacid salts compounds of benzimidazole derivatives with cyclodextrins, their preparation and pharmaceutical formulations containing them
CZ379596A3 (en) Novel oral pharmaceutical preparation containing omeprazol magnesium salt
JPH10510255A (ja) ラモトリジンを含む医薬組成物
WO2010117756A2 (en) Substituted benzimidazole pharmaceutical formulations
US20050191353A1 (en) Process for manufacture of stable oral multiple unit pharmaceutical composition containing benzimidazoles
CA2496044A1 (en) A process for manufacture of stable oral multiple units pharamceutical composition containing benzimidazoles
EP0991407B2 (en) Stabilization of acid sensitive benzimidazols with amino/cyclodextrin combinations
MXPA99008374A (en) Stabilization of acid sensitive benzimidazols with amino/cyclodextrin combinations
RU2161481C2 (ru) Новая композиция, содержащая кислотно-нестойкий омепразол, и способ ее получения
AU745707B2 (en) novel composition containing an acid-labile omeprazole and process for its preparation
KR100983655B1 (ko) 벤즈이미다졸 유도체의 경구용 제제