DE3427786A1 - Inklusionskomplexe von benzimidazolderivaten mit cyclodextrinen, deren herstellung und arzneimittel - Google Patents
Inklusionskomplexe von benzimidazolderivaten mit cyclodextrinen, deren herstellung und arzneimittelInfo
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- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
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Description
- lnklusionskomplexe von Benzimidazolderivaten mit
- Cvclodextrinen. deren Herstellung und Arzneimittel Inklusionskomplexe von Benzimidazolderivaten mit Cvclodextrinen. deren Herstellunn und Arzneimittel Die Erfindung betrifft neue Cyclodextrin-Einschlußverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Anwendung und sie enthaltende Arzneimittel. Die erfindungsgemaßen Verbindungen werden als pharmakologisch wirksame Stoffe in Arzneimitteln eingesetzt.
- Stand der Technik Es ist bekannt, daß Cyclodextrine mit bestimmten pharmazeutischen Wirkstoffen Einschlußverbindungen bilden können (z.B. EP-A-56 995, DE-A-32 26 232, DE-A-30 15 626, EP-A-91 782, DE-A-31 18 218 und EP-A-72 868). Weiterhin sind aus der europäischen Patentanmeldung EP-A-80 602 Benzimidazolderivate bekannt, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
- Beschreibung der Erfindung Überraschenderweise wurde nun gefunden. daß sich ausgehend von den aus der EP-A-80 602 bekannten Verbindungen mit Cyclodextrinen Einschlußverbindungen (=Inklusionskomplexe) herstellen lassen, die sich durch eine hohe Stabilitat bzw. eine ausgeprägte Bioverfügbarkeit auszeichnen.
- Gegenstand der Erfindung sind daher neue Inklusionskomplexe von Verbindungen der Formel I, worin R1 CFo, R2 H oder CH3, R3 H oder CH3 und n die Zahlen O oder 1 darstellt, mit Cyclodextrinen.
- Als Cyclodextrine eignen sich unsubstituierte Cyclodextrine, wie z.B.
- a- ß- und y-Cyclodextrin oder substituierte (z.8. partiell methylierte) Cyclodextrine wie z.B. Heptakis-(3-0-methyl)-ß-cyclodextrin oder Heptakis-(2,5-di-0-methyl)-ß-cyclodextrin, wobei die Cyclodextrine gemischt oder in reiner Form vorliegen können. Bevorzugt ist das ß-Cyclodextrin.
- Das molare Verhaltnis Cyclodextrin:Verbindung I kann in einem breiten Bereich, beispielsweise von 10:1 bis 1:10 variieren, wobei ein Verhältnis Cyclodextrin:Verbindung I von }1:1 (z.B. von 1:1 bis 5:1) bevorzugt ist, da nur so der gewünschte Stabilisierungseffekt bzw. die angestrebte Bioverfügbarkeit voll zum Tragen kommen.
- Eine Ausgestaltung der Erfindung (Ausgestaltung a) sind Inklusionskomplexe von Verbindungen der Formel I, worin n die Zahl O bedeutet, mit Cyclodextrinen.
- Eine weitere Ausgestaltung der Erfindung (Ausgestaltung b) sind Inklusionskomplexe von Verbindungen der Formel I, worin n die Zahl 1 bedeutet, mit Cyclodextrinen.
- Ein bevorzugter Inklusionskomplex der Ausgestaltung a ist der Komplex von 5-Trifluormethyl-2-((4-methoxy-3-methyl-2-pyridylmethyl)thioj-(1H)-benzimidazol mit ß-Cyclodextrin.
- Ein bevorzugter Inklusionskomplex der Ausgestaltung b ist der Komplex von 5-Trifluormethyl-2-I(4-methoy-2-pyridylmethyl)sulfinyl]-(1H>-benzimidazol mit ß-Cyclodextrin.
- Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Inklusionskomplexe. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß mar Verbindungen der Formel I und Cyclodextrine gegebenenfalls unter Druck direkt oder unter Zuhilfenahme eines Lösungsmittels miteinander umsetzt.
- Wie die Umsetzung durchgeführt wird, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens geläufig (siehe z.B. Angew. Chem. 92, 343(1980)1. So kann die Umsetzung beispielsweise durch gemeinsame Pulverisierung in einer Kugelmühle oder durch Verkneten in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels (z.B. Wasser oder Isopropanol) durchgeführt werden. Auch die Umsetzung in einem wasserfreien, Wasser enthaltenden oder wäßrigen Mediums ist eine geeignete Verfahrensweise, wobei gegebenenfalls auch in einem Zweiphasensystem gearbeitet werden kann.
- Das folgende Beispiel erlautert die Erfindung näher, ohne sie einzuschränken.
- BeisDiel Inklusionskomdlex von 5-Trifluormethvl-2-( (4-methoxv-3-methvl-2-pyridylmethyl)thio]-(1H)-benzimidazol mit ß-Cvclodextrin 11,9 g 5-Trifluormethyl-2-((4-methoxy-3-methyl-2-pyridylmethyl)tbioj-(1H)-benzimidazol und 38,1 g ß-Cyclodextrin werden im Turbula-Mischer für 15 Min. vermischt. Anschließend wird das Gemisch in einer Kugelmühle (10 G) für 5 Stunden gemahlen.
- Gewerbliche Anwendbarkeit Durch die Komplexierung mit Cyclodextrinen lassen sich die eingangs genannten Benzimidazolderivate in Verbindungen überführen, die sich durch wertvolle Eigenschaften vom Stand der Technik abheben. So zeichnen sich die erfindungsgemäßen Inklusionskomplexe der Ausgestaltung a durch eine ausgeprägte Bioverfügbarkeit aus, wahrend die Inklusionskomplexe der Ausgestaltung b sowohl in fester als auch in gelöster Form eine hohe Lagerstabilitat aufweisen. Die erfindungsgemäßen Inklusionskomplexe stellen somit Verbindungen dar, die für den Einsatz in Arzneimitteln in hervorragender Weise geeignet sind.
- Von ihrer pharmakologischen Wirkung her gesehen stellen die Cyclodextrine lediglich Hilfsstoffe dar, die die therapeutischen Eigenschaften der Benzimidazolderivate (=Wirkstoffe) in keiner Weise negativ beeinflussen oder vermindern. Wie die Benzimidazolderivate selbst hemmen die erfindungsgemäßen Inklusionskomplexe deutlich die Magensãuresekretion von Warmblütern und weisen darüberhinaus eine ausgezeichnete Magen- und Darmschutzwirkung bei Warmblütern auf. Diese Magen- und Darmschutzwirkung wird bereits bei der Verabreichung von Dosen beobachtet, die unterhalb der säuresekretionshemmenden Dosen liegen.
- Unter Magen- und Darmschutz wird in diesem Zusammenhang die Verhütung und Behandlung gastrointestinaler Krankheiten, insbesondere gastrointestinaler entzündlicher Krankheiten und Läsionen (wie z.B. Ulcus ventriculi, Ulcus duodeni, Gastritis, hyperazider oder medikamentos bedingter Reizmagen) verstanden, die beispielsweise durch Mikroorganismen, Bakterientoxine, Medikamente (z.B. bestimmte Antiphlogistika und Antirheumatika), Chemikalien (z.B. Ethanol), Magensaure oder Streßsituationen verursacht werden können.
- Aufgrund ihrer Eigenschaften sind die erfindungsgemäßen Inklusionskomplexe für den Einsatz in der Human- und Veterinarmedizin hervorragend geeignet, wobei sie insbesondere zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten des Magens und Darms und solcher Krankheiten, die auf einer überhöhten Magensãuresekretion beruhen, verwendet werden.
- Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind daher die erfindungsgemäßen Inklusionskomplexe zur Anwendung bei der Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten.
- Ebenso umfaßt die Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Inklusionskomplexe bei der Herstellung von Arzneimitteln.
- Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, die ein oder mehrere erfindungsgemäße Inklusionskomplexe enthalten.
- Die Arzneimittel werden nach an sich bekannten, dem Fachmann geläufigen Verfahren hergestellt. Als Arzneimittel werden die erfindungsgemäßen Inklusionskomplexe entweder als solche, oder vorzugsweise in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Hilfsstoffen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Emulsionen, Suspensionen oder Lösungen eingesetzt, wobei der Wirkstoffgehalt vorteilhafterweise zwischen 0,1 und 20X beträgt.
- Welche Hilfsstoffe für die gewünschten Arzneimittelformulierungen geeignet sind, ist dem Fachmann aufgrund seines Fachwissens gelaufig. Neben Lösemitteln, Gelbildnern, Suppositoriengrundlagen, Tabletten-Hilfsstoffen und anderen Trägern können beispielsweise Antioxidantien, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Geschmackskorrigentien, Konservierungsmittel, Lösungsvermittler, Farbstoffe oder magensaftresistente Lacke verwendet werden.
- Die erfindungsgemäßen Inklusionskomplexe können oral oder parenteral appliziert werden.
- Da die Cyclodextrine die Benzimidazolderivate in ihrer therapeutischen Wirksamkeit nicht beeinträchtigen, ist es vorteilhaft, die erfindungsgemäßen Inklusionskomplexe in der Humanmedizin wie die Benzimidazolderivate selbst in einer Tagesdosis von insbesondere 0,1 bis 2,0 mg/kg Körpergewicht (bezogen auf den Wirkstoff), gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 4 Einzelgaben zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen. Gegebenenfalls kann auch eine einmalige Applikation alle zwei Tage zur Anwendung kommen. Bei einer parenteralen Behandlung können ähnliche bzw. (insbesondere bei der intravenösen Verabreichung der Inklusionskomplexe) in der Regel niedrigere Dosierungen zur Anwendung kommen. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Inklusionskomplexe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
- Sollen die erfindungsgemaßen Inklusionskomplexe zur Behandlung der oben genannten Krankheiten eingesetzt werden, so können die pharmazeutischen Zubereitungen auch einen oder mehrere pharmakologisch aktive Bestandteile anderer Arzneimittelgruppen, wie Antacida, beispielsweise Aluminiumhydroxid, Magnesiumaluminat; Tranquillizer, wie Benzodiazepine, beispielsweise Diazepam; Spasmolytika, wie z.B. Bietamiverin, Camylofin; Anticholinergica, wie z.B. Oxyphencyclimin, Phencarbamid; Lokalanaesthetika, wie z.B. Tetracain, Procain; gegebenenfalls auch Fermente, Vitamine oder Aminosäuren enthalten.
Claims (10)
- Patentans oruche Inklusionskomplexe von Verbindungen der Formel I, worin R1 CF3.R2 H oder CH3, R3 H oder CH3 und n die Zahlen O oder 1 darstellt, mit Cyclodextrinen.
- 2. Inklusionskomplexe nach Anspruch 1, worin n die Zahl O darstellt.
- 3. Inklusionskomplexe nach Anspruch 1 worin n die Zahl 1 darstellt.
- 4 Inklusionskomplex nach einem der Anspruche 1 bis 3. worin das Cyclodextrin G-Cyclodextrin ist.
- 5. Inklusionskomplex aus 5-Trifluormethyl-2-[(4-methoxy-3-methyl-2 pyridylmethyl)thio3-(1H)-benzimidazol und ß-Cyclodextrin.
- 6. Inklusionskomplex aus 5-Trifluormethyl-2-((4-methoxy-2-pyridylmethyl)sulfinylj-(1H)-benzimidazol und ß-Cyclodextrin.
- 7. Verfahren zur Herstellung von Inklusionskomplexen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und Cyclodextrine gegebenenfalls unter Druck direkt oder unter Zuhilfenahme eines Losungsmittels miteinander umsetzt.
- 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung durch gemeinsames Pulverisieren in einer Kugelmühle durchgeführt wird.
- 9. Arzneimittel enthaltend einen oder mehrere Inklusionskomplexe nach einem oder mehreren der Anspruche 1 bis 6.
- 10. Inklusionskomplexe nach einem oder mehreren der Anspruche 1 bis 6 zur Anwendung bei der Behandlung beziehungsweise Prophylaxe von Krankheiten des Magens und/oder Darms und solcher Krankheiten, die auf einer erhöhten Magensauresekretion beruhen.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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DE19843427786 DE3427786A1 (de) | 1984-07-27 | 1984-07-27 | Inklusionskomplexe von benzimidazolderivaten mit cyclodextrinen, deren herstellung und arzneimittel |
Applications Claiming Priority (1)
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DE19843427786 DE3427786A1 (de) | 1984-07-27 | 1984-07-27 | Inklusionskomplexe von benzimidazolderivaten mit cyclodextrinen, deren herstellung und arzneimittel |
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---|---|
DE3427786A1 true DE3427786A1 (de) | 1986-01-30 |
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Family Applications (1)
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DE19843427786 Withdrawn DE3427786A1 (de) | 1984-07-27 | 1984-07-27 | Inklusionskomplexe von benzimidazolderivaten mit cyclodextrinen, deren herstellung und arzneimittel |
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DE (1) | DE3427786A1 (de) |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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-
1984
- 1984-07-27 DE DE19843427786 patent/DE3427786A1/de not_active Withdrawn
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