DE2448119A1

DE2448119A1 - Pharmazeutische zubereitungen

Info

Publication number: DE2448119A1
Application number: DE19742448119
Authority: DE
Inventors: Jun Norval Ellsworth Webb
Original assignee: Richardson Merrell Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1973-10-12
Filing date: 1974-10-09
Publication date: 1975-04-17
Also published as: BE820775A; FR2247257A1; NL7412644A; DE2448119C2; CA1043260A; FR2247257B1; PH10451A; GB1437880A; NL184197C; ZA745756B; US3966949A; NL184197B; AU7314974A

Description

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UP. JuK. DIPL-CHEM. WALTER BEIL

AiTRcC: '.OEPPlMK -7. OkI. 1974

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iSt -56

Unsere Nr. 19 477 Pr/br

Richardson-Merrell Ine» New York, N.Y₀,V.St.A.

Pharmazeutische Zubereitungen

Die Erfindung betrifft neue Zubereitungen von therapeutisch wirksamen Verbindungen, die in Wasser unlöslich sind und ein tertiäres protonierbares Stickstoffatom aufweisen, sowie ein Verfahren zur Herstellung der wäßrigen Form dieser Zi
geeignet ist.

Form dieser Zubreitungen, die stabil und zur Injektion

Standardformulierungen von natürlich vorkommenden medizinischen Mitteln oder synthetischen therapeutische/*Mittel^ die in Wasser unlöslich sind, bringen im allgemeinen oder 2 Verfahren zur Löslichmachung des Wirkstoffs mit sich. In einigen Fällen werden derartige Verbindungen durch die wohlüberlegte Auswahl von verschiedenen Lösungsmitteln, in denen der Wirkstoff löslich ist, löslich gemacht.

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Alkohole, Glykole und Glycerin, erwiesen sich als geeignet zum Lösen und In-Lösung-Halten einer großen Vielzahl von unlöslichen Verbindungen. In anderen Fällen werden Verbindungen, die entweder sauer oder alkalisch sind, häufig durch Bildung von wasserlöslichen Salzen löslich gemacht. Alkaloide werden beispielsweise im allgemeinen in Vorzug vor ihren galenischen Zubereitungen als Alkaloidsalze formuliert, da sie in Form von Salzen stabiler sind und beim langen Stehen nicht ausfallen.

Nicht selten liefern saure Salze von schwach basischen organischen therapeutischen Mitteln wäßrige Lösungen, die sauer sind und die dann zur Verwendung in parenteralen Zubereitungen ungeeignet sind. Außerdem sind gewisse therapeutische Mittel in sauren oder schwach sauren wäßrigen Lösungen weniger stabil_sund die Herstellung von· wasserlöslichen und stabilen parenteralen Zubereitungen für diese Verbindungen erwies sich als äußerst schwierig. Anstrengungen zur Herstellung parenteraler Lösungen für derartige Verbindungen gingen bisher dahin _t daß man das wäßrige Lösungsmittel durch ein öl, wie Olivenöl,oder einen Alkohol, wie Äthylalkohol, Glycerin oder durch hydroalkoholische Gemische derselben ersetzte, wie beispielsweise einer 30£igen Propylenglykollösung. Derartige Zubereitungen erwiesen sich im allgemeinen als ungeeignet aufgrund ihrer hydrothermischen Natur bei der Injektion und aufgrund ihrer Tendenz in Richtung Irritation und Necrose. Außerdem sind ölinjektionen schwer zu sterilisieren und besitzen die Tendenz zu oxidieren und ranzig zu werden.

Es wurde nun ein neues System zur Herstellung von löslichgemachten und stabilisierten wäßrigen Zubereitungen von

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wasserunlöslichen therapeutischen Mitteln gefunden, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind. Die Erfindung betrifft insbesondere therapeutisch wirksame Verbindungen, die wasserunlöslich sind und die ein tertiäres protonierbares Stickstoffatom aufweisen. Derartige Verbindungen bilden beim Umsetzen oder Koraplexbilden mit einem Überschuß an lipophiler, flüssiger Fettsäure ein flüssiges Salz, das dann in Wasser mit Hilfe eines nichtionischen oberflächenaktiven Mittels löslich gemacht werden kann. Die so erhaltenen Lösungen sind mizellulare Lösungen und sind optisch klar, stabil, lassen sich sterilisieren und sind zur Verwendung in einer Vielzahl von parenteralen Zubereitungen geeignet.

Die erfindungsgemäßen neuen therapeutischen Zubereitungen enthalten eine wirksame Menge einer wasserunlöslichen therapeutisch wirksamen Verbindung, die ein tertiäres protonierbares Stickstoffatom aufweist, eine lipophile flüssige Säure mit 14 bis 2k C-Atomen, ein nichtionis'ches oberflächenaktives Mittel und einen pharmazeutischen Träger und ergeben bei Zugabe von Wasser eine klare Lösung der therapeutisch wirksamen Verbindung. Insbesondere betrifft die Erfindung klare, wäßrige Zubereitungen mit einem pH-Wert von 6,5 bis 8, die sich zur Injektion eignen. Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von stabilisierten wäßrigen Zubereitungen von solchen wasserunlöslichen therapeutisch wirksamen Verbindungen, die sich zur Injektion eignen.

Es ist wohlbekannt, daß die Löslichkeitseigenschaften einer therapeutisch wirksamen Verbindung im wesentlichen durch Veränderung der Substituenten, die am Molekül sitzen, verändert werden. So verleiht die Einführung einer Carboxy I- oder einer Hydroxylgruppe dem Molekül im allgemeinen

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einen hydrophilen Charakter, während die Einführung einer Alkylgruppe den lipophilen Charakter des Moleküls verstärkt. Derartige Veränderungen verändern jedoch außerdem oft iii drastischer Weise die pharmakologischen Eigenschaften des Moleküls.

Die vorliegende Erfindung ermöglicht die Löslichmachung und die Zubereitung von gewissen Arten von wasserunlöslichen therapeutischen Mitteln in Wasser, die zuvor nicht ohne weiteres in wäßrigen Lösungen zubereitet werden konnten. Allgemein ausgedrückt sind die therapeutischen Mittel, die sich erfindungsgemäß formulieren lassen, Verbindungen, die ein tertiäres protonierbares Stickstoffatom enthalten. Derartige Verbindungen enthalten ein schwaches nichtgemeinsames Elektronenpaar, das sie dazu befähigt, ein Proton aufzunehmen und somit als eine Base zu wirken. Beim Vereinigen mit einer flüssigen lipophilen Fettsäure bilden sie ein schwaches Salz oder einen Salzkomplex mit lipophilen Eigenschaften, das als ein öliges Salz in Lösung bleibt. Wenn dieses wasserunlösliche ölige Salz zusammen mit einem nichtionischen oberflächenaktiven Mittel in Wasser getan wird, entsteht eine gleichmäßig dispergierte klare Lösung, die wahrscheinlich in Form einer mizellularen Lösung vorliegt. In jedem Falle ist die entstehende Lösung optisch klar, filtrierbar, wärmestabil ohne Ausfällung und eignet sich ohne weiteres zur Formulierung von spritzbaren parenteralen Zubereitungen.

Zwei solche therapeutisch wirksame Verbindungen, die sich erfindungsgemäß besonders eignen, sind die Verbindungen Metiapin, 2-Methyl-ll-(¹i-methyl-l-piperazinyl)-dibenzo-/F,£7/T,£7-thiazepin, und Clothiapin, 2-Chlor-ll-(i»-methyl·-

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l-piperazinyl)-dibenzo/b,f7/l,4/thiazepin. Diese Verbindungen sind Dibenzothiazepinderivate, die eine hohe antipsychotische Wirkung zusammen mit geringen Nebenwirkungen besitzen. Beide Verbindungen lassen sich durch nachstehende allgemeine Formel darstellen:

worin R einen Methylrest oder ein Chloratom bedeutet. Diese Verbindungen sind in Wasser ziemlich unlöslich, sind jedoch in verdünnten Säuren löslich. Die sauren Salze von Metiapin, wie das saure Tartrat, das saure Succinat, Diglykolat, Dihydrogencitrat und die Maleate, bilden saure Lösungen in Wasser. Die Einstellung des pH-Wertes dieser Lösungen auf über 6 ergibt Lösungen, die unstabil sind und worin die freie Base auskristallisiert und sich binnen weniger Tage abscheidet.

Außerdem bildet sich bei der intravenösen Verabreichung solcher saurer l^iger Metiapin-Lösungen an Kaninchen ein Trombus. Saure 2,5#ige Metiapin-Lösungen, die durch intramuskuläre Injektion an Kaninchen verabreicht werden, haben ernste Nekrose und die Bildung von Microthrombi zur

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Folge. Aus diesen Gründen ist die Verabreichung von sauren Salzen von Metiapin höchst unerwünscht.

Außerdem unterliegen Metiapin und metiapinartige Verbindungen der Hydrolyse unter Bildung von stabileren Lactamen gemäß nachstehend wiedergegebenem Reaktionsschema:

N-CH₃

CJl₃

R	H-	O Il	H₂O
	<	Ii -C

		A

Diese Hydrolysegeschwindigkeit steigt mit dem Ansteigen des Säuregrades der Lösung. Somit erfordert eine lO^ige Verringerung der Menge an Wirkstoff bei 20°C bei einem pH-Wert von 5,06 1 500 Tage, während die gleiche Verringerung bei 20⁰C und einem pH-Wert von 4,15 nur 500 Tage erfordert.

Ein anderes therapeutisches Mittel, das sich leicht erfindungsgemäß zubereiten läßt, ist die Verbindung a(p-t-Butylphenyl)-ⁱl-(a-hydroxy-a-phenylbenzyl)-l-piperidinbutanol. Diese Verbindung eignet sich als ein Antihistamin und als antiallergisches Mittel und läßt sich durch folgende Strukturformel wiedergeben:

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OH

I I

CH2CH2CH2CH

Diese Verbindung zeichnet sich durch ihre besondere Unlöslichkeit in V/asser'aus. Trotzdem läßt sie sich, wie im nachstehenden Beispiel I^ besonders erläutert wird, zu einer klaren eleganten wäßrigen Lösung formulieren, die sich zur parenteralen Verabreichung eignet.

Ein Beispiel für ein wasserunlösliches therapeutisches Mittel mit einem heterocyclischen Ring, der zwei verschiedene Heteroatome aufweist, ist die Verbindung 3,^-Dimethylpheny1-a,cis-2,6-trimethyl-^-morpholinacetat,die folgende Strukturformel besitzt:

CH₃

CHa

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2AA8119

Diese Verbindung, die anästhetische Eigenschaften aufweist, zeigt die gleichen chemischen, physikalischen und Irritationseigenschaften bei der Injektion wie für Metiapin beobachtet wurde. Wie in Beispiel 12 veranschaulicht wird, wird eine brilliant-klare Zubereitung erhalten, die bei Umgebungstemperaturen stabil bleibt.

Um ferner zu veranschaulichen, daß das tertiäre Stickstoffatom nicht unbedingt ein Ringatom sein muß, wurde eine klare wäßrige Zubereitung der wasserlöslichen Verbindung 2-/jp-(9-Fluorenylmethyl)phenoxyJ7-N,N-dimethylamin, wie in Beispiel 13 erläutert wird, hergestellt. Diese Verbindung, die sich als Antiakne-Mittel eignet, besitzt folgende Strukturformel:

CH₂

CH₂CH₂-N(CHa)₂

Die erfindungsgemäß zuzubereitenden therapeutischen Mittel werden mit einer stöchiometrischen Menge einer lipophilen flüssigen Fettsäure behandelt. Diese Reaktion kann entweder die Bildung eines echten Salzes oder die Bildung eines Salzkomplexes oder eines losen Salzgemischs zur Folge haben. Das wesentliche Merkmal dieser Reaktion ist die Bildung eines monophasischen, flüssigen, lipophilen Salzgemischs, wobei in dieser Richtung die Art der Fettsäure kritisch ist. Falls das jeweilige auf diese Weise

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sich bildende Salz in einer st öchiometrisehen ..Menge der verwendeten lipophilen Fettsäure unlöslich ist, wird ein Überschuß an Säure zugesetzt, um deren Löslichkeit und die Bildung eines homogenen monophasischen Öls sicherzustellen. Geeignete Säuren eind diejenigen,.die bei Raumtemperatur flüssig sind, lipophil sind und die im hohen Maße die Fähigkeit besitzen, die sich bildenden Salze zu lösen. Im allgemeinen eignen sich Fettsäuren mit IU bis 2k C-Atomen, die bei Raumtemperatur flüssig sind. . Beispiele für solche Fettsäuren sind Myristoleinsäure, Palmitoleinsäure, Oleinsäure, Linol· >säure, Linolensäure und Isostearinsäure, wobei Oleinsäure die bevorzugte flüssige Fettsäure ist.

Um das wasserunlösliche fettsaure flüssige Salz löslich zu' machen, wird ein nichtionisches oberflächenaktives Mittel verwendet. Die Art des oberflächenaktiven Mittels ist nicht kritisch, solange es nicht toxisch ist und mit den übrigen Bestandteilen der Zubereitung verträglich ist. Zu den geeigneten oberflächenaktiven Mitteln gehören diejenigen, die sich durch Kondensation von Äthylenoxid mit einer hydrophoben Base bilden und die durch Kondensation von Propylenoxid mit Propylenglykol, polyoxyäthyliertem Lanolin, Polyoxyäthylenlanolinalkoholen und Sorbitanfettsauren Estern hergestellt wurden. Die bevorzugt zu verwendenden oberflächenaktiven Mittel sind die Polyoxyäthylensorbitanfettsäureester, wie beispielsweise Polyoxyäthylensorbitanmonooleat und die polyoxyäthylierten Pflanzenöle, wie diejenigen, die von Mais, Erdnüssen, Kokosnüssen, Baumwollsamen und Sojabohnenöl stammen. Die polyoxyäthylierten pflanzlichen öle, die als Emulphor EL-719, das eine spezifische Dichte (25°C) von 1,06 bis 1,07 und

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eine Viskosität (25°C) von 500 bis 800 cjPs. aufweist, oder Emulphor EL 620, das eine spezifische Dichte (25°C) von 1,04 bis 1,05 und eine Viskosität (25⁰C) von 600 bis 1 000 cPs aufweist, bekannt sind, sind zur Durchführung der Erfindung besonders geeignet.

Zur parenteralen Verabreichung werden flüssige Dosierungseinheit sformen unter Verwendung der wasserunlöslichen flüssigen fettsauren Salze, die in einem sterilen Vehikel löslich gemacht wurden, hergestellt, wobei Wasser das bevorzugte Vehikel ist. Außerdem können isotonische Lösungen von Kochsalz, Dextrose und Mannit verwendet werden. Jedoch muß bei der Verwendung von Salzen zur Einstellung der Isotonizität Vorsicht angewandt werden wegen des möglichen Aussalzeffekts, der auf das in den Mizellen enthaltene Arzneimittel ausgeübt werden kann. Verschiedene weitere Excipientien können zugesetzt werden, wie Lokalanästhetika, Puffer und Konservierungsmittel, um Mehrfachdosierungsampullen steril zu halten. Bei manchen therapeutischen Mitteln kann die Zugabe eines Antioxidants vorteilhaft sein. Die entstehenden parenteralen Lösungen können durch Hitze oder durch Behandlung mit Äthylenoxid sterilisiert werden. Um die Stabilität zu steigern, kann die Zubereitung nach Einfüllung in eine Ampulle gefroren werden und das Wasser unter Vakuum entfernt werden. Das lyophilisierte Produkt wird dann in die Ampulle eingeschlossen und eine begleitende Ampulle mit Injektionswasser wird mitgeliefert, um das Produkt unmittelbar vor der Verwendung wieder herzustellen.

Die verschiedenen spezifisch beschriebenen Zubreitungen, insbesondere diejenigen die Metiapin enthalten, besitzen im allgemeinen in der gegenwärtigen Form einen pH-Wert von 6 bis 7.Ein weiterer Vorteil dieser erfindungsgemäßen

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Zubereitungen ist derjenige, daß die entstehenden Lösungen mit entweder einer Säure oder einer Base über einen weiten pH-Bereich von etwa ¹I bis etwa 8 eingestellt werden können und ohne auszufallen stabil bleiben. Aus physiologischen Gründen wird jedoch ein pH-Bereich von 6,5 bis 8,0 bevorzugt. Der pH-Wert der wäßrigen Zubereitung in der gegenwärtigen Form kann somit entweder mit einer verdünnten-ί Säure, wie beispielsweise einer 5£igen Salzsäurelösung oder. mit einer verdünnten Base, wie beispielsweise einer 5Ϊigen NatriumhydroxidlösungjOhne die Stabilität der Zubereitung nachteilig zu beeinflussen₍eingestellt werden.

Für orale Verabreichung . können entweder feste oder flüssige Dosierungseinheitsformen hergestellt werden. Bei der Herstellung von festen Zubereitungen, wie Tabletten, kann die Kombination aus Fettsäure-Flüssigölsalz und nichtionischem oberflächenaktiven Mittel mit üblichen Bestandteilen, wie Talk, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Magnesiumcarbenat, Magnesiumaluminiumsilikat, Stärke, Lactose, Akaziengummi, Methylcellulose und funktionell ähnlichen Stoffen, die als pharmazeutische Verdünnungsmittel oder Träger wirken, vermischt werden. Die Tabletten können als Schichttabletten verarbeitet, überzogen oder auf andere Weise gefüllt sein, um eine Dosierungsform zu bilden, die den Vorteil einer verlängerten oder verzögerten Wirkung aufweist. Kapseln werden wie Tabletten durch Vermischen des Fettsäure-Flüssigölsalzes und des oberflächenaktiven Mittels mit einem inerten pharmazeutischen Verdünnungsmittel hergestellt, um das Gemisch in eine Hartgelatinekapsel der entsprechenden Größe füllen zu können. In ihrer einfachsten Äusführungsform kann die Kombination aus Fettsäure-Flüssigölsalz und nichtionischem oberflächenaktiven Mittel maschinell in Weichgelatinekapseln als solche verkapselt werden oder mit einem leichten Paraffinöl oder anderem inerten öl verdünnt und

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in Weichgelatinekapseln verkapselt werden.

Der Ausdruck Dosierungseinheitsform, wie er im vorliegenden verwendet wird, betrifft physikalisch getrennte Einheiten, die sich als Dosierungseinheiten für Menschen und Tiere eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des therapeutischen Wirkstoffs enthält, die so berechnet ist, daß der gewünschte therapeutische Effekt zusammen mit dem erforderlichen pharmazeutischen Verdünnungsmittel, Träger oder Vehikel erreicht wird. Die Erfordernisse für eine bestimmte erfindungsgemäß hergestellte Dosierungseinheitsform werden durch die jeweiligen Eigenschaften des therapeutischen Wirkstoffs und den jeweiligen zu erzielenden Effekt sowie durch die Grenzen, die der Zubereitungstechnik eines solchen Wirkstoffs für die therapeutische Anwendung bei Menschen und Tieren innewohnen, bestimmt und sind direkt davon abhängig.

Im Fall von Metiapin betrifft die therapeutisch wirksame Menge bei Menschen von 5 bis 50 mg je Dosis. Für die Verbindung a-(p-t-Butylphenyl)-¹l-(a-hydroxy-a-phenylbenzyl )-lpiperidinbutanol beträgt die therapeutisch wirksame Menge von 2 bis 25 mg je Dosierungseinheitsform.

Nachstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

Metiapin 0,5 β

Oleinsäure 0,^8 g

Polyoxyäthylensorbitanmonoole- 6,1-9,8 g at (TWEEN 80)

gereinigtes Wasser, q.s. ad. 50 ml

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Das Metiapin wurde mit Hilfe von Wärme gelöst und mit der Oleinsäure, die einen 10>6igen molaren Überschuß darstellte, umgesetzt. Das oberflächenaktive Mittel wurde unter Rühren zugesetztjund das lipophile flüssige fettsaure Salz wurde sorgfältig bis zur Homogenität vermischt. Dieses Gemisch wurde bei etwa 60°C unter Rühren auf etwa 50 Volumenprozent des zuvor auf 60°C erhitzten Wassers verdünnt. Dae Rühren wurde mehrere Minuten fortgesetzt und das restliche Wasser unter Erzielung eines Endvolumens von 50,0 ml zugesetzt. Das Gemisch das schwach opalisierend war, wurde unter Rühren auf etwa 80⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Endvolumen mit gereinigtem Wasser wieder eingestellt und nach 3 bis 24stündigem Altern wurde das Gemisch klar und besaß einen pH-Wert in der gegenwärtigen Form von 6,8.

Beispiel 2

Metiapin 0,5 g

Oleinsäure 0,48 g

polyoxyäthyliertes Pflanzenöl 6,1 g (Emulphor EL-620)

gereinigtes Wasser, q.s. ad 50 ml

Man verfuhr im wesentlichen nach Beispiel 1, verwendete

. , . , . . , . nichtionische . __„ , jedoch das vorstehend angegebene / oberflächenaktive Mittel und erhielt eine klare Lösung,

Beispiel 3

Metiapin 0,5 g

Oleinsäure 0,48 g

polyoxyäthyliertes Pflanzenöl

(Emulphor EL-719) 0,6-4,9 g

gereinigtes Wasser, q.s. ad 50,0 ml

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Man verfuhr im wesentlichen nach Beispiel 1, verwendete jedoch vorstehendes^{1110 1On} . oberflächenaktives Mittel und erhielt eine klare stabile Lösung.

Beispiel H

Metiapin	Pflanzenöl	1,0	g	g	g
Oleinsäure		0,97
polyoxyäthyliertes		7,4	g
(Emulphor EL-719)	, q.s. ad		ml
Mannit	3,8
gereinigtes Wasser	100,0

Man verfuhr im wesentlichen nach Beispiel 3, setzte jedoch Mannit zu und löste es in der Zubereitung unmittelbar bevor man sie auf ihr Volumen brachte. Diese Zubereitung war isotonisch, wie durch ihre Gefrierpunktserniedrigung bestimmt wurde.

Beispiel 5

Metiapin Linolsäure

polyoxyäthyliertes Pflanzenöl (Emulphor EL-719)

gereinigtes Wasser, q.s. ad

Man verfuhr im wesentlichen nach Beispiel 3, verwendete jedoch Linolsäure anstelle der vorstehenden Oleinsäure und erhielt eine klare stabile Lösung.

1	,0	g	g	g
O	,97	ml
7
100	,0

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Beispiel 6

Metiapin Oleinsäure

polyoxyäthyliertes Pflanzenöl (Emulphor EL-719)

verdünnte 5?ige HCl oder 5?ige NaOH q.s, ad

Mannit

gereinigtes Wasser, q.s. ad

1,0	ε	8	ε	ε
0,97	ε
7,4	ε
pH 4 -
3,8
100,0

Man verfuhr im wesentlichen nach Beispiel 4 und stellte eine Reihe von Formulierungen mit unterschiedlichen EndpH-Werten her, und zwar zunehmend von pH 4 bis 8.

Beispiele 7 Beispiel Beispiel Beispiel 7 8 9

Metiapin Oleinsäure polyoxyäthyliertes

Pflanzenöl (Emulphor EL-719) 37,0 g Mannit fiiige NaOH q.s. ad

Benzylalkohol

Wasser zur Injektion, q.s. at

5,o g	5,o g	—	10,0	ε	5	ε
4,85 ε	4,85 ε	500,0ml	9,7	ε	C- ml
) 37,0 g	37,0 g	37,0	g
19,0 g	29,0 g	38,0	ε
pH 6,6 pH 7,6 "in der ge- gegenwärti-r gen Form"	PH 7,
—	7,5
500,0 ml	1000,

Man verfuhr im wesentlichen nach vorstehendem Beispiel, setzte ,i o.d och Benzylalkohol zu, um der Endformulierunc

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bakterizide Wirksamkeit zu verleihen. Dessen Einarbeitung zusammen mit einer schwachen pH-Wert-Einstellung verhindert das Auftreten einer schwachen Sedimentation, die beim Altern beobachtet wurde. Stabilitätsstudien zeigten an, daß nach 1 Jahr bei Raumtemperatur die vorstehenden Formulierungen 97*8 %₉ 98,5 % bzw. 99,8 % der usprünglichen Wirksamkeit
enthielten.

Beispiel JG-Il

Metiapin
Oleinsäure

poloxyäthyliertes Pflanzenöl (Emulphor EL-719)

5Jiige NaOH-Lösung, q.s. ad Benzylalkohol

Wasser zur Injektion, q.s.ad

Beispiel
10

5,0 g
4,85 g

19,0 g
pH 7,6

0,7 g
100,0 ml

Beispiel 11

2,5 g 2,42 g

10,0 g pH 7,6 *

0,7 g 100,0 ml

Man verfuhr im wesentlichen nach den Beispielen 7~9, veränderte jedoch die Konzentration des Wirkstoffs und des
nichtionischen oberflächenaktiven Mittels. Beispiel 10
ergab eine klare dicke Lösung mit einer Konzentration von 50 mg des Wirkstoffs je ml.

Beispiel 12

3,4-Dimethylphenyl-a,cis-2,6-terimethyl-4-morpholinacetat

Linolsäure

polyoxyäthyliertes Pflanzenöl (Emulphor EL-719)

5%ige NaOH-Lösung, q.s. ad Wasser zur Injektion, q.s. ad

1,0 g 1,0 g 7,4 g PH 7,5 100,0 ml

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Man verfuhr im wesentlichen nach Beispiel 5, verwendete jedoch anstelle von Metiapin vorstehend genanntes therapeutisches Mittel und erhielt eine schwach opalisierende Lösung mit einem pH-Wert in der gegenwärtigen Form von 5,45. Nach Einstellen des pH-Wertes auf 7,5 unter Verwendung einer 5£igen Natriumhydroxidlösung erhielt man eine brilliant-klare Formulierung.

Beispiel 13

2-/p-(9-Fluorenylmethyl)phenoxy7-N,N-dimethyläthylamin 1,0 g

Oleinsäure 1,0 g

polyoxyäthyliertes Pflanzenöl (Emulphor EL-719) 7,** g

Benzylalkohol . 0,72 ml

gereinigtes Wasser, q.s. ad 100,0 ml

Man verfuhr nach vorstehendem Beispiel und erhielt eine klare Lösung mit einem pH-Wert in der gegenwärtigen Form von 7,1. Nach Zugabe von 5#iger Natriumhydroxidlösung unter Erzielung eines pH-Wertes von 9,2 erhielt man maximale Klarheit.

Beispiel 14

Ergotaminbase o,2 g

Oleinsäure 0,4 g polyoxyäthyliertes Pflanzenöl(Emulphor EL-719) 2,96 g

Benzylalkohol 0,75 g

Mannit 4,65 g

Natriumhydroxidlösung, q.s. ad pH 7,4

Wasser zur Injektion, q.s. ad . 100,0 ml

Unter ganz schwachem Erhitzen wurde die Ergotaminbase mit Oleinsäure kombiniert. Das oberflächenaktive Mittel 509816/1238

wurde unter Rühren zugesetzt, bis das lipophile flüssige .Fettsäuresalz ein homogenes öl war. Bei einer Temperatur von etwa 8O⁰C wurde Wasser zur Injektion auf etwa 58 % des Volumens zugesetzt, zum Zwecke des Auflösens gerührt und das auf 80°C erhitzte Wasser in ausreichender Menge zur Erzielung des etwaigen Volumens zugesetzt. Die Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt,wonach der Mannit und der Benzylalkoho]\zugesetzt wurden. Der pH-Wert der entstehenden Lösung wurde mit 5£iger Natriumhydroxidlösung auf 7,^ eingestellt, Wasser in einer Menge zugesetzt, die ausreichte, das Endvolumen zu erzielen und die Lösung sterilisiert. Jeweils 0,1 ml der klaren isotonischen Lösung enthielten 200 Mikrogramm der Ergotaminbase, die zur subkutanen oder intramuskulären Injektion geeignet war.

Beispiel 15 ·

Herstellung einer Füllung für Weichgelatinekapselr?

a-(p-t-Butylphenyl)-4-(a-hydroxy-aphenylbenzyl)-l-piperidinbutanol 5,0 g

Oleinsäure 10,Og

polyoxyäthyliertes Pflanzenöl (Emulphor BL-719) 60,0 g

Der Wirkstoff wurde der Oleinsäure zugesetzt _/ . auf etwa 70°C erhitzt, um dessen Auflösung zu bewirken^ und anschließend abgekühlt. Das nichtionische oberflächenaktive Mittel wurde sorgfältig damit vermischt, wobei man ein klares öl erhielt. Diese Zubereitung kann direkt als flüssiger Füllstoff für 200 Weichgelatinekapseln verwendet werden. Es können jedoch auch 50 g Mineralöl zugesetzt werden, um das Volumen der Zubereitung zum leichteren Einfüllen zu vergrößeren.

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Vorstehende Kapselfüllung ergab bei Zugabe zu 500 ml Wasser eine klare Lösung.

Beispiel 16

25,0	ε
24,0	ε
100,0	g
50,0	g
200,0	g
6,5	ε
50,0	g
2,5	g

Herstellung einer Tablettenformulierung

1 000 Tabletten zur oralen Anwendung, wobei jede 25 mg Metiapin enthielt, wurden folgendermaßen hergestellt:

Metiapin
Oleinsäure

polyoxyäthyliertes Pflanzenöl (Emulphor EL-719)

Magnesiumcarbonat Dicalciumphosphat Methylcellulose, U.S.P. (15 cPs) Talk

Calciumstearat

Das Metiapin .wurde der ölsäure zugesetzt und zwecks Auflösung auf etwa 70⁰C erwärmt. Das nichtionische oberflächenaktive Mittel wurde unter Rühren zugesetzt, wobei man ein klares Ol erhielt. Dieses Ul wurde am Dicalciumphosphat und Magnesiumcarbonat absorbiert, gut vermischt, mit 0,5-Jtiger wäßriger Methylcelluloselösung granuliert, durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 2,38 mm gegeben und sorgfältig getrocknet. Die getrockneten Granulate wurden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,41 mm gegeben, mit Talk und Calciumstearat vermischt und zu Tabletten verpreßt.

Wasser Bei Zugabe der vorstehenden Tabletten zu 200 ml"erhält man eine klare Lösung, die den Wirkstoff nach Sedimentation der inerten Excipientien enthält.

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Claims

Patentansprüche:

(ί) Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer wasserunlöslichen therapeutisch wirksamen Verbindung, die ein tertiäres protonierbares Stickstoffatom aufweist, eine lipophile flüssige Fettsäure mit Ik bis 2k C-Atomen, ein nichtionisches oberflächenaktives Mittel und einen pharmazeutischen Träger, die bei Zugabe zu Wasser eine klare Lösung der therapeutisch wirksamen Verbindung ergibt.
2. Wäßrige parenterale Zubereitung, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer wasserunlöslichen therapeutisch wirksamen Verbindung, die ein tertiäres protonierbares Stickstoffatom aufweist, eine lipophile flüssige Fettsäure mit Ik bis 2k C-Atomen, ein nichtionisches oberflächenaktives Mittel und Wasser, wobei die Zubereitung optisch klar ist und einen pH-Wert von 6,5 bis 8 aufweist.
3. Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, worin die wasserunlösliche therapeutisch wirksame Verbindung eine Verbindung der folgenden Formel ist

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worin R einen Methylrest oder ein Chloratom bedeutet.
4. Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, worin die wasserunlösliche therapeutisch wirksame Verbindung a-(p-t-Butylpheny1)-4-(a-hydroxy-a-phenylbenzy1)-1-piperidinbutanojj. ist.
5. Zubereitung nach Anspruch 2 oder 3» worin die lipophile flüssige Fettsäure Oleinsäure und das nichtionische oberflächenaktive Mittel ein polyoxyäthyliertes Pflanzenöl ist.
6. Zubereitung nach Anspruch 3, worin die lipophile flüssige Fettsäure Oleinsäure, und das nichtionische oberflächenaktive Mittel Polyoxyäthylensorbitanmonooleat ist.
7. Verfahren zur Herstellung einer stabilisierten wäßrigen parenteralen Zubereitung einer wasserunlöslichen therapeutisch wirksamen Verbindung, die ein tertiäres protonierbares Stickstoffatom aufweist, dadurch gekennzeichnet, daß man diese therapeutisch wirksame Verbindung mit mindestens der stöchiometrischen Menge einer lipophilen flüssigen Fettsäure mit 14 bis 2k C-Atomen unter Bildung eines flüssigen lipophilen fettsauren Salzes umsetzt, diesem flüssigen Salz ein nichtionisches oberflächenaktives Mittel zusetzt und unter Bildung einer für die Injektion geeigneten Lösung Wasser zusetzt.

Für: Richardson-Merrell Inc.

>r.H.JU Wolff Rechtsanwalt

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