HU225587B1 - Stabilization of acid sensitive benzimidazoles with amino acid/cyclodextrin combinations - Google Patents

Stabilization of acid sensitive benzimidazoles with amino acid/cyclodextrin combinations Download PDF

Info

Publication number
HU225587B1
HU225587B1 HU0002364A HUP0002364A HU225587B1 HU 225587 B1 HU225587 B1 HU 225587B1 HU 0002364 A HU0002364 A HU 0002364A HU P0002364 A HUP0002364 A HU P0002364A HU 225587 B1 HU225587 B1 HU 225587B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
cyclodextrin
pharmaceutical composition
omeprazole
composition according
amino acid
Prior art date
Application number
HU0002364A
Other languages
English (en)
Inventor
Karin Klokkers
Marion Kutschera
Wilfried Fischer
Original Assignee
Hexal Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8226585&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU225587(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hexal Ag filed Critical Hexal Ag
Publication of HUP0002364A2 publication Critical patent/HUP0002364A2/hu
Publication of HUP0002364A3 publication Critical patent/HUP0002364A3/hu
Publication of HU225587B1 publication Critical patent/HU225587B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Investigating Or Analyzing Non-Biological Materials By The Use Of Chemical Means (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Description

A találmány stabil gyógyszerkészítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyagként nedvességre és savra érzékeny benzimidazolszármazékokat (például omeprazolt) tartalmaznak bázikus aminosavakkal és β-ciklodextrinnel és/vagy γ-ciklodextrinnel mint segédanyagokkal összekeverve. A találmány tárgya továbbá eljárás ilyen gyógyszerkészítmények előállítására.
Az omeprazol [5-metoxi-2-2-(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil-metil-szulfinil)-1 H-benzimidazol] a gyomorsav-szekréció hatékony inhibitora, és erős gyomorfekély-ellenes hatása van. Ismeretes, hogy az omeprazol savas és semleges pH-η gyorsan lebomlik. Ráadásul a nedvesség, a szerves oldószerek és az UV sugárzás is meggyorsítja az omeprazol lebomlását, ami az anyag elszíneződését okozza mind oldatban, mind pedig szilárd formában. Az omeprazol felezési élettartama például pH 4 alatti vizes oldatban 10 perc, pH=6,8-nél viszont 18 óra és pH=11-nél hozzávetőleg 300 nap (M. Mathew és munkatársai, Drug. Dev. Ind. Pharm., 21, 965, 1995). Bázikus körülmények között a gyógyszer stabilnak bizonyult [Pilbrant A°. and Cederberg C.: Scand. J. Gastroenterology, Suppl. 108, 113-120 (1985)]. A. Brandström és munkatársai szerint (Acta Chem. Scand. 43, 536, 1989) az omeprazol savkatalizált lebomlásának kinetikája igen bonyolult, az elsődleges lebomlást meglehetősen összetett másodlagos reakciók követik.
Az irodalomból több módszer ismeretes savbomlékony vegyületek, különösen az omeprazol stabilizálására.
Egyes szabadalmi leírások (az 5232706 számú amerikai egyesült államokbeli, a 0519144 A1 számú európai, a 0496437 A2 számú európai, az 5385739 számú amerikai egyesült államokbeli, a 1204363 számú német és a 0247983 B1 számú európai szabadalmi leírások) egy olyan módszert javasolnak ennek a stabilitási problémának a leküzdésére, amelynek során egy inért védőréteget alkalmaznak a mag és a bélben oldódó bevonóréteg között. A mag tartalmazza a gyógyászatilag aktív anyagot (omeprazolt) vagy sóit, bázikus vagy savsemlegesítő adalékanyagokat, alkalikus sókat vagy azok keverékét.
Az omeprazol a felső duodenumban szívódik fel. A megfelelően magas biológiai hozzáférhetőség biztosítása céljából gondoskodni kell tehát a hatóanyag gyors és teljes kibocsátásáról a gyomorkapun történő áthaladást követően. Ezért az omeprazolt bélben oldódó bevonattal, azaz a gyomornedvnek ellenálló anyaggal bevonva készítik, amely a gyomor savas környezetében (kb. pH 1-3) oldhatatlan, azonban a duodenum gyengén savastól gyengén lúgosig terjedő környezetében (pH>5,5) feloldódik. A szokásos bélben oldódó bevonatok azonban savas vegyületekből készülnek. Ha az omeprazolt tartalmazó magot egy szokványos bélben oldódó bevonattal látjuk el, anélkül hogy alatta is lenne bevonat, az omeprazol gyorsan lebomlik a bevonószerrel való közvetlen vagy közvetett kontaktus hatására, és ennek eredményeképpen a készítmény elszíneződik.
Bár ismeretes, hogy az omeprazol szerves oldószerekre érzékeny, acetont és metilén-kloridot (0496437 A2 és 0567201 A2 számú európai szabadalmi leírás) vagy acetont és etanolt (5385739 számú amerikai egyesült államokbeli és 0519144 A1 számú európai szabadalmi leírás) alkalmaznak a tabletták bélben oldódó bevonatának elkészítéséhez. Ilyenkor a hatóanyag a bélben oldódó bevonat elkészítése során vagy a hosszú tárolás idején károsodhat.
Valamennyi ismert eljárás bonyolult, többlépéses műveletekből áll, és költséges végterméket eredményez, amelyet különleges körülmények között, nedvességnek ellenálló csomagolásban kell tárolni
A 3427785 A1, 3427786 A1 és 3427787 A1 számú német szabadalmak más módszerrel kívánták megoldani az omeprazollal kapcsolatos stabilitási problémákat. Omeprazolt és β-ciklodextrint (CD) vagy β-CDszármazékokat (hidroxi-propil-ciklodextrin) reagáltattak 96%-os etanolban 15 órán át, emelt hőmérsékleten. Hűtés hatására fehér kristályos anyag vált ki, amelyet egy omeprazol^-CD zárványkomplexnek tartottak. A 15 órán át tartó emelt hőmérséklet 96% etanol jelenlétében azonban az omeprazol alapos lebomlását eredményezi, (gy már alig marad hatóanyag az izolált termékben. Közismert, hogy az etanol egy ellentmondásos ciklodextrin-komplexképző anyag. Egy 96%-os etanolos rendszerből csupán a kristályos etanol^-CD komplex izolálható a fenti módszer alkalmazásával [Otagiri, M. és munkatársai: Acta Pharm. Suetica 21, 357 (1984), Pitha, J. és Hoshino, T.: Int. J. Pharm. 80, 234(1992)].
A 93/13138 számú nemzetközi szabadalmi leírás egy savérzékeny benzimidazolok, közelebbről omeprazol stabilizálására szolgáló módszert ismertet olyan gyógyszerkészítményeknél, amelyek omeprazol/ciklodextrin komplexet, egy belső védőréteget és egy bélben oldódó bevonatot tartalmaznak. Az omeprazolt alkalikus hidroxidok, alkalikus sók, aminok vagy pufferek jelenlétében ciklodextrinnel és származékaival reagáltatják 1-30 percen át 30 °C és 70 °C közötti hőmérsékleten, homogén oldatban. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre hütik, majd az omeprazol/ciklodextrin komplex képzése céljából 3-15 órán át 4 °C-on állni hagyják. Az izolált zárványkomplexet a visszamaradó bázikus komponens eltávolítása céljából hűtött vízzel többször mossák. Egy másik megoldás szerint a reagáltatott oldatból a vizet porlasztásos szárítással, fagyasztva szárítással vagy vákuumos bepárlással eltávolítják a zárványkomplexpor mint stabil vegyület izolálása céljából.
A technika állása szerint egy omeprazolból és egy bázikus anyagból álló mag, valamint egy omeprazolból és ciklodextrinből álló zárványkomplex aminosav nélkül nem elég stabil. Egy inért védőréteg szükséges az omeprazol stabilitásának biztosításához, és speciális, nedvességálló csomagolás szükséges a végtermék tárolásához.
A 96/13138 számú nemzetközi szabadalmi leírás olyan gyógyszerkészítményt ismertet, amely benzimidazolvegyületet, elágazó ciklodextrin-karbonsavat vagy annak valamely sóját és kívánt esetben egy aminosavat tartalmaz. Az elágazó ciklodextrin-karbonsa2
HU 225 587 Β1 vak alkotóelemeként az α-ciklodextrint, a β-ciklodextrint és a γ-ciklodextrint említik meg. Az ismert készítmény orális alkalmazásra szolgáló, nyújtott hatású gyógyszerkészítménnyé készíthető ki. Részleteket azonban a szabadalomban nem közölnek.
Találmányunk tárgya elsősorban nedvességre és savra érzékeny benzimidazol-hatóanyagok, például omeprazol stabilitásának biztosítása benzimidazol/ciklodextrin zárványkomplex kialakításával.
Azt találtuk, hogy a nedvességre és savra érzékeny benzimidazolok, úgymint az omeprazol, stabillá tehetők egy ciklodextrinnel, például β-ciklodextrinnel valamely bázikus aminosav jelenlétében történő komplexképzéssel. Azt találtuk továbbá, hogy ebben az esetben meglepő módon nincs szükség további inért vagy bélben oldódó rétegre a részecskék vagy a benzimidazol/ciklodextrin komplexet és egy bázikus aminosavat tartalmazó mag védelmére. Közvetlenül a magot vonjuk be egy bélben oldódó bevonattal.
A találmány alapjául szolgáló probléma megoldását jelenti tehát egy olyan gyógyszerkészítmény, amely az alábbi anyagokat tartalmazza, vagy ezekből áll:
- hatóanyagként egy nedvességre és savra érzékeny benzimidazolszármazék, és segédanyagként
- β-ciklodextrin és/vagy γ-ciklodextrin, és
- legalább egy bázikus aminosav, ahol a benzimidazolszármazékot, legalább az egyik ciklodextrint és a legalább egy aminosavat egy olyan mag tartalmazza, amely közvetlenül egy bélben oldódó réteggel van bevonva.
A találmány egy új, gyógyászati célra szolgáló benzimidazolkészítményt biztosít javított stabilitási tulajdonságokkal és egyszerűsített előállítási eljárással.
A benzimidazolszármazék egy olyan vegyület lehet, amely nedvesség jelenlétében és főként pH<7-nél lebomlik. Ilyen benzimidazolszármazék például az omeprazol, lansoprazol, leminoprazol, rabeprazol és pantoprazol, előnyösen az omeprazol.
Továbbá a találmány egy sajátos megvalósítási módja egy olyan gyógyszerkészítmény, amelyben a zárványkomplexképző anyag β-ciklodextrin.
A találmányunk szerinti gyógyszerkészítményhez használható aminosav arginin, lizin vagy hidroxi-lizin, különösen L-arginin, L-lizin vagy L-hidroxi-lizin lehet.
A találmány egy sajátos megvalósítási módja továbbá egy olyan gyógyszerkészítmény, amelyben az omeprazol mólaránya a ciklodextrinre vonatkoztatva 1:10, előnyösen 1:2.
A találmány egy sajátos megvalósítási módja továbbá egy olyan gyógyszerkészítmény, amelyben az aminosav (előnyösen L-arginin) mólaránya az omeprazolra vonatkoztatva 0,5:10, előnyösen 1:1.
A találmány egy sajátos megvalósítási módját továbbá egy porított, pelletté alakított vagy szemcsézett formájú, kívánt esetben tablettává kikészített gyógyszerkészítmény jelenti.
A por, a granulátum vagy a pelletezett forma részecskéi továbbá olyan kapszulákba tölthetők, amelyek nincsenek ellátva bélben oldódó bevonattal.
A bélben oldódó bevonat anyagai lehetnek például polimerek, úgymint cellulóz-acetát-ftalát, hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát, kopolimerezett metakrilsav/metakrilsav-metil-észterek vagy vízalapú polimerdiszperziók, például az Eudragit® L márkanevű vegyület (Rohm Pharma), vagy ahhoz hasonló vegyületek használhatók erre a célra. A bélben oldódó bevonóréteg előnyösen egy gyógyászatilag elfogadható lágyítószert, például dibutil-ftalátot, dietil-szebacátot vagy trietil-citrátot is tartalmazhat. Diszpergálószerek, úgymint talkum, színezőanyagok és pigmentek ugyancsak lehetnek a bélben oldódó bevonórétegben.
A találmány alapját képező probléma megoldására továbbá egy gyógyszerkészítmény előállítására vonatkozó, találmányunk szerinti eljárás szolgál, amelynek során (I) egy nedvességre és savra érzékeny benzimidazolszármazékot, β-ciklodextrint és/vagy γ-ciklodextrint és legalább egy bázikus aminosavat vízzel megnedvesítünk és összekeverünk;
(ii) a kapott keveréket megszárítjuk.
A találmány alapját képező probléma megoldására továbbá egy olyan, gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozó, találmányunk szerinti eljárás szolgál, amelynek során (i) egy nedvességre és savra érzékeny benzimidazolszármazékot, β-ciklodextrint és/vagy γ-ciklodextrint és legalább egy bázikus aminosavat vízzel megnedvesítünk és összekeverünk;
(ii) a kapott keveréket megszárítjuk, és (iii) a készítmény elszíneződését megvizsgáljuk, és amennyiben a termék elszíneződött, azt kiselejtezzük, egy másik aminosavat választunk, és az (i)-(iii) lépéseket addig ismételjük, amíg színtelen terméket nem kapunk.
A találmány szerinti eljárás (i) lépésében a keverést nedvesgyúrással végezzük.
A találmány szerinti eljárás (i) lépéséhez használt víz ammóniás vagy ammóniamentes lehet.
A találmány szerinti eljárás (ii) lépésében alkalmazott szárítás fagyasztva szárítás, porlasztásos szárítás vagy vákuumszárítás lehet.
Pelletek előállítása céljából a találmány szerinti gyógyszerkészítmények kötőanyaggal, úgymint mikrokristályos cellulózzal és egy segédanyaggal, úgymint hidroxi-propil-cellulózzal keverhetők és nedvesíthetők, például izopropanollal, és aztán a gyógyszergyártás hagyományos módszereivel pelletekké alakíthatók. A pelletek a további feldolgozás során magokként használhatók, A pelletek közvetlenül kapszulákba tölthetők, amelyek kívánt esetben bélben oldódó bevonattal láthatók el. Továbbá magukat a pelleteket vonjuk be valamely bélben oldódó bevonattal, és kívánt esetben bevonat nélküli kapszulákba töltjük.
A bélben oldódó bevonóréteg a pelletekre hagyományos bevonási módszerekkel, például üstbevonással, fluid ágyas bevonással, alsó permetezésű fluid ágyas bevonással vagy nagy mennyiségek előállítására Turbo Jet technológiával vihető fel, vizes polimer diszperziók és/vagy megfelelő szerves oldószerek alkalmazásával, vagy az említett polimerek latexszuszpenziói3
HU 225 587 Β1 nak felhasználásával. A bélben oldódó bevonat céljára felhasználható polimerekre már említettünk példákat.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények alkalmazása gyógyászatilag hatékony vérplazmaszintet eredményez, és megfelelően magas biológiai hozzá- 5 férhetőséget biztosít. Ez nem volt előre várható, mivel a hatóanyagot egy komplexképző anyaggal kombinálva alkalmazzuk.
A találmányt a továbbiakban oltalmi igényünk korlátozása nélkül az alábbi példákkal szemléltetjük. 10
1. példa és összehasonlító példák Omeprazolt, β-ciklodextrint és egy aminosavat
1:2:1 mólarányban tartalmazó készítményeket állítottunk elő víz jelenlétében történő gyúrással, és száradás után porítottuk. Cellulóz-acetát-ftalátot, egy savas reagáló segédanyagot kevertünk a készítményhez a minta össztömegére számított 5 térfogat% mennyiségben. A porkészítmények optikai sűrűségét (O. S.) 7 napon át 60 °C-on, 96% relatív páratartalom jelenlétében történő tárolás után az I. táblázat szemlélteti.
/. táblázat
Omeprazol-^-ciklodextrin keverékek összetétele és elszíneződése (az optikai sűrűséget 346 nm-nél mértük) aminosavak és cellulóz-acetát-ftalát jelenlétében, 7 nap után, 60 °C hőmérsékleten és 96% relatív páratartalom mellett
Minta Omeprazol β-CD Aminosav Cellulóz-acetát- ftalát O. S. a porok feloldása után
A + + 1,0
B + + + 2,4
C + + arginin 0,4
B + + arginin + 0,8
E + + lizin 0,6
F + + lizin + 0,7
Amint azt az I. táblázat szemlélteti, az aminosav jelenléte megnöveli az omeprazolból és β-ciklodextrin- 30 bői álló zárványkomplex stabilitását. Az omeprazol nehezített körülmények között nem bomlik le gyorsan a cellulóz-acetát-ftaláttal való közvetlen érintkezés hatására.
összehasonlító példa
Omeprazol és β-ciklodextrin zárványkomplexeit állítottuk elő a fent ismertetett módszerrel, de aminosav alkalmazása nélkül.
Referensként omeprazol-laktóz keverékeket készítettünk hasonló súlyarányokban. Az omeprazol mólaránya a β-ciklodextrinre és a laktózra nézve 1:2. A kapott eredményeket a II. táblázatban tüntetjük fel.
II. táblázat
76%-os relatív páratartalomnál 20 napon át 40 °C-on tárolt porkeverékek összetétele és elszíneződése
Minták Omeprazol β-CD Laktóz Cellulóz-ace- tát-ftalát Zárt tartályban tárolva Nyitott tartályban tárolva O. S. a porok feloldása után
G + + + 0,2
H + + + + 0,4
I + + + 0,2
J + + + + 0,4
K + + + 0,8
L + + + + 2,4
M + + + 0,7
N + + + + 2,0
A zárványkomplex stabilitása aminosav távollétében csak akkor tűnik elfogadhatónak, ha még cellulóz-acetát-ftalát távollétében is zárt tartályban tároljuk. Cellulóz-acetát-ftalát jelenléte minden esetben növeli az 60 omeprazol lebomlását. Ha összehasonlítjuk a zárt és nyitott tartályokban tárolt mintákat, a páratartalom szerepe nyilvánvalóvá válik: az omeprazol elszíneződése nyitott tartályokban minden esetben sokkal nagyobb, mint zárt
HU 225 587 Β1 tartályokban. A lebomlást jelentősen meggyorsítja a páratartalom (nyitott tartályokban tárolt minták) és a cellulóz-acetát-ftalát (savas adalékok), a β-ciklodextrin önmagában nem jelentősen jobb stabilizálószer, mint a laktóz.
2. példa
A további kísérletekben a β-ciklodextrint az omeprazol és arginin hozzáadása előtt hígított vizes ammónium-hidroxid-oldatban feloldottuk. A mintákat a korábban leírtak szerint készítettük, és 50 °C-on, 76%-os relatív páratartalom mellett tároltuk 7 napig. Cellulóz-acetát-ftalátot (CAF) (5 térfogat%) kevertünk minden min5 tához, miután a β-ciklodextrin/omeprazol/arginin aminosav szuszpenziót megszárítottuk és elporítottuk. A minták összetételét és elszíneződését a III. táblázatban tüntetjük fel.
III. táblázat
Omeprazolhoz és cellulóz-acetát-ftaláthoz adott segédanyagok, az előállítás módszere és a minták elszíneződése 7 napos, 50 °C-on és 76%-os relatív páratartalom mellett nyitott tartályban történő tárolás után
Minta Komponensek Előállítási mód Az oldat optikai sűrűsége
O laktóz CAF porkeverék 2,4
P β-CD CAF porkeverék 1,6
Q P-CD+NH3 CAF porkeverék 0,6
R β-CD arginin CAF porkeverék 0,8
S β-CD arginin CAF nedvesgyúrás 0,3
T P-cd+nh3 arginin CAF nedvesgyúrás 0,1
U laktóz arginin CAF nedvesgyúrás 1,2
V p-CD+NH3 CAF nedvesgyúrás 0,9
Ha ezeket az adatokat összehasonlítjuk az I. és II. táblázat adataival, világosan látható, hogy miközben a β-ciklodextrin - nedvesgyúrással vagy oldatban alkalmazva - önmagában hatékonyabban védi meg az omeprazolt az elszíneződéstől, mint a laktóz, főként, ha ammónia-alkalikus oldatban reagáltatjuk omeprazollal, védőhatását arginin vagy lizin jelenléte jelentősen potencírozza.
A laktóz/arginin kombináció (U) vagy a β-ciklodextrin+NH3 arginin nélkül nem eredményezett kielégítő stabilizálóhatást. A kívánt (savval vagy vízzel kiváltott lebomlással szembeni) omeprazolvédő hatást az omeprazol/p-ciklodextrin/arginin hármas kombinációval (ST) lehetett elérni. Ezt a kombinációt nedvesgyúrással, vízben állítottuk elő, amelyben a víz ammónia-alkalikus víz vagy vízmentes ammónia lehet.
A szárítási eljárás során az ammóniát teljesen eltávolítottuk, a végtermékben ammónia nem mutatható ki. Különösen fontos, hogy ez a kombináció még magasabb hőmérsékleten sem érzékeny a 76%-os relatív páratartalomra.
3. példa
208 g L-arginint 2 I desztillált vízben feloldunk, és ebben az oldatban 400 g omeprazolt szuszpendálunk (I. szuszpenzíó).
kg β-ciklodextrint (víztartalma 11,95%) 3,2 I desztillált vízzel, Ultra-Turrax segítségével 5 percig szuszpendálunk (II. szuszpenzió).
Az I. szuszpenziót a II. szuszpenzióhoz öntjük, eközben az elegyet Ultra-Turrax segítségével 8000 rpm sebességgel 15 percig erőteljesen keverjük.
A szilárd termék elkülönítése érdekében a szuszpenziót megfagyasztjuk, és víztartalmát fagyasztva szárítással eltávolítjuk.
Kitermelés: 3242 g (97,3%).
Omeprazoltartalom: 12,3%.
Víztartalom: 2,5%.
A minták omeprazoltartalmának meghatározása
Amint a IV. táblázatban bemutatjuk, a minták tárolási stabilitása jó. Az omeprazoltartalom csökkenése a - nehezített körülmények között tárolt - mintákban nem haladja meg a 0,5% abszolút értéket, a környezet hőmérsékletén tárolt minták esetében pedig gyakorlatilag a hatóanyag-tartalom változását nem észleltünk.
A minták vizuális megfigyelése során nem tapasztaltunk színváltozást, kivéve a nyitott tartályokban, nappali világosságnál tárolt mintákat (lásd a IV. táblázatot). A 76% relatív páratartalomnál tárolt minták párafelszívása figyelemre méltó volt, anélkül, hogy jelentős elszíneződés történt volna (V. táblázat).
HU 225 587 Β1
IV. táblázat
Két hétig nehezített körülmények között és 6 hónapig környezeti hőmérsékleten tárolt minták omeprazoltartalma
Tárolási körülmények Tárolási időtartam Omeprazoltartalom (%*±SD) Kinézet
„a” „b”
- - 12,3±0,0 8 12,0±0,10 piszkosfehér por
40 ’C, 76% RP 2 hét 12,0±0,0 6 11,7±0,05 nem változott
Környezeti hőmérséklet - zárt tartály - nyitott tartály 6 hónap 6 hónap 12,3±0,2 3 12,1±0,23 11,3+0,5 nem változott nagyon világos sárgás szín
* A száraz anyagra vonatkoztatva.
V. táblázat
A minták párafelszívása
Tárolási körülmények Tárolási időtartam Szárítási veszteség (%)
„a” „b”
- - 2,79 2,16
40 ’C, 76% R. P. 2 hét 9,17 8,23
Környezeti hőmérséklet 6 hónap 2,65 2,37
- zárt tartály - nyitott tartály 6 hónap - 4,35
4. példa
0,64 g omeprazolt és 5,08 g β-ciklodextrint (víztartalma: 12%) mozsárban homogenizálunk, majd 0,33 g lizin 1,5 ml 2,5%-os ammóniaoldattal készült oldatát 35 adjuk hozzá, és a homogenizálást folytatjuk. A kapott szuszpenziót végül egy 0,4 mm-es laboratóriumi szitán granuláljuk és 45 °C-on 24 órán át szárítjuk.
5,5 g granulát kapunk.
Omeprazoltartalom: 10,9%. 40
5. példa
a) minta
1,32 g omeprazolt, 0,68 g L-arginint és 10,56 g β-ciklodextrint (víztartalma: 11,98%) golyósmalomban 45 együtt megőrlünk, majd 3 ml vízzel néhány percig gyúrunk.
A kapott pépet P2O5 fölött szobahőmérsékleten egy éjszakán át szárítóberendezésben szárítottuk, és durván szemcseméretű részecskékké őröltük. 50
Hogy az omeprazol stabilitását ebben a gyógyszerkészítményben is jellemezzük, az alábbi mintákat készítettük aminosavval és/vagy β-ciklodextrinnel együtt vagy a nélkül (víztartalom: 11,9%):
b) minta (β-ciklodextrin nélkül): 1,32 g omeprazol 55
0,68 g L-arginin 9,3 g laktóz
c) minta (arginin nélkül) 1,32 g omeprazol
10,56 g β-ciklodextrin
d) minta (β-ciklodextrin nélkül; 60 az 5. példa szerinti gépi porkeverés) 1,32 g omeprazol
0,68 g L-arginin 9,3 g laktóz.
A szárított termékeket elporítottuk, és összekevertük a savas reagáló cellulóz-acetát-ftaláttal (CAF), melynek mennyisége a porkeverék össztömegére vonatkozatva 5 térfogat% volt.
A mintákat 50 °C-on és 76%-os relatív páratartalom mellett 7 napon át tároltuk, és elszíneződésüket vizuálisan értékeltük.
Az eredményeket a VI. táblázatban mutatjuk be.
VI. táblázat
Minta Elszíneződés 7 nap után, 50 °C-on, 76%-os relatív páratartalomnál
a) (β-CD-nel) piszkosfehér por
c) (β-CD nélkül) barna
d) (arginin nélkül) sárgásbarna
e) (β-CD nélkül; mech. keverék) sötétbarna
6. példa
0,40 g omeprazolt és 3,28 g γ-ciklodextrint (víztartalom: 4,9%) mozsárban homogenizálunk. A kapott porkeveréket 10 percen át 0,21 g D,L-arginin 2 ml vizes ol6
HU 225 587 Β1 datával gyúrjuk. A kapott pépet vákuumos szárítóberendezésben P2O5 fölött 2 napon át környezeti hőmérsékleten szárítjuk, és kézzel pontjuk.
3,6 g enyhén sárgás port kapunk.
Omeprazoltartalom: 10,5%.
7. példa
Először három keveréket készítettünk:
1. 4,1 g omeprazol és 6 g β-ciklodextrin (víztartalom:
11,9%)
2. 25 g β-ciklodextrin és 55 g víz
3. 21 g víz és 2,1 g L-arginin
A három keveréket aztán összekevertük, és a kapott szuszpenziót porlasztva szárítottuk az alábbi körülmények között:
Bemeneti hőmérséklet: 120-125 °C
Kimeneti hőmérséklet: 75-80 °C
Légnyomás: 2,5 kg/cm2
Betápiálási sebesség: 4 ml/perc.
37,5 g piszkosfehér port kapunk.
Omeprazoltartalom: 12,6%.
L-arginin-tartalom: 6,22%
Víztartalom (KFT): 5,40%.
8. példa
509 g gyógyszerkészítményt (omeprazol^-ciklodextrin:arginin) (1:2:1), 163 g mikrokristályos cellulózt és 55 g hidroxi-propil-cellulózt 5 percig keverünk. Akkor 270 g izopropanolt adunk a keverékhez, és 10 percig magas fordulatszámmal keverjük. Ezután a keveréket extrudáljuk, és azonnal pelletekké dolgozzuk fel. A pelleteket 16-18 órán át 40 °C-on szárítjuk.
A pelleteket standard módszerek szerint bélben oldódó Eudragit L bevonattal, például L 100-55, L100 vagy L 30D Eudragit bevonattal látjuk el.

Claims (15)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Gyógyszerkészítmény, amely az alábbi anyagokat tartalmazza vagy ezekből áll:
    - hatóanyagként egy nedvességre vagy savra érzékeny benzimidazolszármazék, és segédanyagként
    - β-ciklodextrin és/vagy γ-ciklodextrin, és
    - legalább egy bázikus aminosav, és amelyben a benzimidazolszármazékot, legalább az egyik ciklodextrint és a legalább egy aminosavat egy olyan mag tartalmazza, amely közvetlenül egy bélben oldódó bevonóréteggel van ellátva.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a benzimidazolszármazék valamely, nedvesség jelenlétében és főként pH<7-nél lebomló benzimidazolszármazék.
  3. 3. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a benzimidazolszármazék omeprazol.
  4. 4. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a ciklodextrin β-ciklodextrin.
  5. 5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az aminosav arginin, lizin vagy hidroxi-lizin, elsősorban L-arginin, L-lizin vagy L-hidroxi-lizin.
  6. 6. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az omeprazol mólaránya a ciklodextrinhez képest 1:10 vagy annál nagyobb, előnyösen 1:2.
  7. 7. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az aminosav (előnyösen L-arginin) mólaránya az omeprazolra nézve 0,5:10 vagy annál nagyobb, előnyösen 1:1.
  8. 8. Az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény porított, granulált vagy pelletezett formában, kívánt esetben valamennyi tablettákká kiszerelve.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a port, a granulátumot vagy a pelletet egy kapszula tartalmazza.
  10. 10. A 8. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a por, a granulátum vagy a pellet formájú készítményt olyan kapszula tartalmazza, amely nincs ellátva bélben oldódó bevonattal.
  11. 11. Eljárás az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy (i) egy nedvességre és savra érzékeny benzimidazolszármazékot, legalább egy ciklodextrint és legalább egy bázikus aminosavat vízzel megnedvesltünk és összekeverünk:
    (ii) a kapott keveréket megszárítjuk.
  12. 12. Eljárás az előző igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy (i) egy nedvességre és savra érzékeny benzimidazolszármazékot, legalább egy ciklodextrint és legalább egy bázikus aminosavat vízzel megnedvesítünk és összekeverünk;
    (ii) a kapott keveréket megszárítjuk; és (iii) a készítmény elszíneződését megvizsgáljuk, és amennyiben a termék elszíneződött, azt kiselejtezzük, egy másik aminosavat választunk, és az (i)-(iii) lépéseket addig ismételjük, amíg színtelen terméket nem kapunk.
  13. 13. A 11. vagy 12. igénypont bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 11. igénypont (i) lépése szerinti keverést nedvesgyúrással végezzük.
  14. 14. A 11-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 11. igénypont (i) lépésében a víz ammóniás vagy ammóniamentes víz.
  15. 15. A 11-14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 11. igénypont (ii) lépésében a szárítást fagyasztva szárítással, porlasztásos szárítással vagy vákuumszárítással végezzük.
HU0002364A 1997-03-13 1998-03-13 Stabilization of acid sensitive benzimidazoles with amino acid/cyclodextrin combinations HU225587B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97104200 1997-03-13
PCT/EP1998/001478 WO1998040069A2 (en) 1997-03-13 1998-03-13 Stabilization of acid sensitive benzimidazoles with amino acid/cyclodextrin combinations

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0002364A2 HUP0002364A2 (hu) 2000-12-28
HUP0002364A3 HUP0002364A3 (en) 2001-12-28
HU225587B1 true HU225587B1 (en) 2007-03-28

Family

ID=8226585

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0002364A HU225587B1 (en) 1997-03-13 1998-03-13 Stabilization of acid sensitive benzimidazoles with amino acid/cyclodextrin combinations

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6248758B1 (hu)
JP (1) JP4608031B2 (hu)
KR (1) KR100563764B1 (hu)
CN (1) CN1113649C (hu)
AT (1) ATE209491T1 (hu)
AU (1) AU731186B2 (hu)
BR (1) BR9808581A (hu)
CA (1) CA2282513C (hu)
CZ (1) CZ291842B6 (hu)
DE (1) DE69802688T3 (hu)
DK (1) DK0991407T4 (hu)
ES (1) ES2167891T5 (hu)
HK (1) HK1024182A1 (hu)
HU (1) HU225587B1 (hu)
IL (1) IL131651A0 (hu)
NO (1) NO327212B1 (hu)
NZ (1) NZ337592A (hu)
PL (1) PL191570B1 (hu)
PT (1) PT991407E (hu)
SI (1) SI0991407T2 (hu)
SK (1) SK284811B6 (hu)
TR (1) TR199902233T2 (hu)
WO (1) WO1998040069A2 (hu)
ZA (1) ZA982155B (hu)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6096340A (en) 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
US6174548B1 (en) * 1998-08-28 2001-01-16 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
JP4127740B2 (ja) * 1998-04-20 2008-07-30 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 安定化したベンズイミダゾール系化合物含有組成物
US6733778B1 (en) * 1999-08-27 2004-05-11 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
ATE249218T1 (de) * 1999-01-06 2003-09-15 Tecnimede Sociedade Tecnico Medicinal Sa Cyclodextrin einschlusskomplexe mit aminosäuresalzen von benzimidazolderivaten, deren herstellung, sowie diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
IL130602A0 (en) * 1999-06-22 2000-06-01 Dexcel Ltd Stable benzimidazole formulation
US6245913B1 (en) 1999-06-30 2001-06-12 Wockhardt Europe Limited Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole
DE19959419A1 (de) 1999-12-09 2001-06-21 Ratiopharm Gmbh Stabile galenische Zubereitungen umfassend ein Benzimidazol und Verfahren zu ihrer Herstellung
CN1322850C (zh) * 2000-06-02 2007-06-27 沈阳药科大学 盐酸尼卡地平粉针剂及其制备方法
US20020064555A1 (en) * 2000-09-29 2002-05-30 Dan Cullen Proton pump inhibitor formulation
AUPR549901A0 (en) * 2001-06-06 2001-07-12 Vital Health Sciences Pty Ltd Topical formulation containing tocopheryl phosphates
DE60140141D1 (de) * 2000-11-14 2009-11-19 Vital Health Sciences Pty Ltd Zusammensetzungen umfassend Komplexe von Tocopherolphosphatderivaten
GB2376231A (en) * 2001-06-06 2002-12-11 Cipla Ltd Benzimidazole-cyclodextrin inclusion complex
CN1547475B (zh) * 2001-07-27 2010-12-15 生命健康科学有限公司 含电子转移试剂的磷酸酯衍生物的皮肤制剂
AUPR684801A0 (en) * 2001-08-06 2001-08-30 Vital Health Sciences Pty Ltd Supplement therapy
GB2379854B (en) * 2001-09-19 2006-04-19 Walcom Animal Science Dairy cow feed and the use thereof
BR0215102A (pt) * 2001-12-13 2004-11-03 Vital Health Sciences Pty Ltd Transporte transdermal de compostos, formulação tópica, método para melhorar a absorção da pele, método para a terapia de reposição hormonal, uso de um ou mais derivados de fosfato de um composto hidróxi farmacêutico em um sistema de aplicação transdermal, sistema de aplicação transdermal, método para aplicação de um composto hidróxi farmacêutico a um indivìduo e para melhorar a eficácia de uma formulação
AU2003202557A1 (en) * 2002-01-15 2003-07-30 Nycomed Gmbh Pantoprazole cyclodextrin inclusion complexes
ITMI20021074A1 (it) * 2002-05-20 2003-11-20 Actimex S R L Composizione ternaria comprendente una sostanza attiva e processo di comacinazione per la sua preparazione
US20030228363A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Patel Mahendra R. Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds
EP1524967B1 (en) * 2002-08-02 2008-03-12 Ratiopharm GmbH Pharmaceutical preparation containing a benzimidazole compound mixed with microcrystalline cellulose and a method for its preparation
AU2002950713A0 (en) 2002-08-09 2002-09-12 Vital Health Sciences Pty Ltd Carrier
US20040028737A1 (en) * 2002-08-12 2004-02-12 Kopran Research Laboratories Limited Enteric coated stable oral pharmaceutical composition of acid unstable drug and process for preparing the same
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
ITMI20022549A1 (it) * 2002-12-02 2004-06-03 Actimex S R L Composizione quaternaria comprendente come sostanza attiva la propolis.
US20040109920A1 (en) * 2002-12-04 2004-06-10 Bioactives Llc Coated carotenoid cyclodextrin complexes
ATE534384T1 (de) * 2003-01-17 2011-12-15 Vital Health Sciences Pty Ltd Verbindungen mit proliferationshemmenden eigenschaften
US20040166162A1 (en) * 2003-01-24 2004-08-26 Robert Niecestro Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid
AU2003901815A0 (en) * 2003-04-15 2003-05-01 Vital Health Sciences Pty Ltd Phosphate derivatives
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
ATE495730T1 (de) * 2004-03-03 2011-02-15 Vital Health Sciences Pty Ltd Alkaloid-formulierungen
KR20050105565A (ko) * 2004-04-30 2005-11-04 에스케이케미칼주식회사 저장안정성이 우수한 벤즈이미다졸 유도체 함유 포접복합체 및 이의 제조방법
WO2005112637A1 (en) * 2004-05-14 2005-12-01 Decode Chemistry, Inc. Formulations for non-parenteral use including hydrophobic cyclodextrins
US20060058276A1 (en) * 2004-07-15 2006-03-16 Oded Friedman Processes for the preparation and purification of rocuronium bromide
ATE494911T1 (de) * 2004-08-03 2011-01-15 Vital Health Sciences Pty Ltd Träger für die enterale verabreichung
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102005008412A1 (de) * 2005-02-24 2006-09-07 Ratiopharm Gmbh Piperazinsalz des Omeprazols und dessen Enantiomere
US20090239827A1 (en) * 2005-03-03 2009-09-24 Esra Ogru Compounds having lipid lowering properties
MX2007015949A (es) 2005-06-17 2008-03-07 Vital Health Sciences Pty Ltd Un vehiculo que comprende uno o mas derivados de fosfato de di- y/o mono-(agentes de transferencia de electrones) o complejos de los mismos.
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
KR20080085839A (ko) * 2005-12-23 2008-09-24 바이탈 헬스 사이언시즈 피티와이 리미티드 사이토킨 조절 특성을 가진 화합물
NO347644B1 (no) 2006-05-04 2024-02-12 Boehringer Ingelheim Int Polymorfer
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
AU2007266574A1 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Multiple unit pharmaceutical formulation
US7840305B2 (en) 2006-06-28 2010-11-23 3M Innovative Properties Company Abrasive articles, CMP monitoring system and method
WO2009024542A2 (en) * 2007-08-17 2009-02-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
KR20110025926A (ko) * 2008-06-30 2011-03-14 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 텔카게판트 칼륨의 고체 투여 제형
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
BRPI0917675A2 (pt) * 2008-08-15 2015-12-01 Boehringer Ingelheim Int compostos orgânicos para cura de ferida
MX2011002558A (es) 2008-09-10 2011-04-26 Boehringer Ingelheim Int Terapia de combinacion para el tratamiento de diabetes y estados relacionados.
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
US8865729B2 (en) 2008-12-23 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of a xanthine compound
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
AU2010323068B2 (en) 2009-11-27 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin
EP2531047A4 (en) 2010-02-05 2014-03-19 Phosphagenics Ltd CARRIER WITH AN UNINUTRALIZED TOCOPHERYL PHOSPHATE
CA2794734C (en) 2010-03-30 2017-12-12 Phosphagenics Limited Transdermal delivery patch
WO2011138421A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
KR20190050871A (ko) 2010-06-24 2019-05-13 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
US8383663B2 (en) 2010-07-19 2013-02-26 Supratek Pharma Inc. Bendamustine anionic-catioinic cyclopolysaccharide compositions
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
US9561243B2 (en) 2011-03-15 2017-02-07 Phosphagenics Limited Composition comprising non-neutralised tocol phosphate and a vitamin A compound
KR101985384B1 (ko) 2011-07-15 2019-06-03 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 치환된 퀴나졸린, 이의 제조 및 약제학적 조성물에서의 이의 용도
CN102584633B (zh) * 2011-12-16 2013-07-03 山东大学 一种赖氨酸α-氨基的苄氧羰基高效选择性保护方法及其产品
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP2849755A1 (en) 2012-05-14 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
WO2015128453A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a dpp-4 inhibitor
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
TWI721997B (zh) * 2015-07-13 2021-03-21 日商協和發酵生化股份有限公司 含高含量精胺酸之錠劑
CN108601732A (zh) 2015-12-09 2018-09-28 磷肌酸有限公司 药物制剂
CN106924179B (zh) * 2015-12-29 2021-04-30 成都康弘药业集团股份有限公司 一种含有富马酸沃诺拉赞的液体制剂及其制备方法
US10155000B2 (en) 2016-06-10 2018-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of pharmaceutical combination or composition
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
KR101829685B1 (ko) * 2016-07-28 2018-02-19 씨제이헬스케어 주식회사 안정성 및 용해도가 개선된 주사용 조성물
KR101829705B1 (ko) * 2016-09-21 2018-02-19 씨제이헬스케어 주식회사 안정성이 향상된 주사용 조성물
WO2018112512A1 (en) 2016-12-21 2018-06-28 Phosphagenics Limited Process
CN108324957B (zh) * 2018-04-20 2021-04-13 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 一种s-羧甲基-l-半胱氨酸包合物及其肠溶制剂组合物
CN116585283A (zh) * 2023-05-26 2023-08-15 桂林华信制药有限公司 兰索拉唑肠溶胶囊及其制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3427787A1 (de) * 1984-07-27 1986-01-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Wirkstoffkomplexe von 5-methoxy-2((4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl) methylsulfinyl)-1h-benzimidazol mit cyclodextrinen, deren herstellung und arzneimittel
DE3427786A1 (de) * 1984-07-27 1986-01-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz Inklusionskomplexe von benzimidazolderivaten mit cyclodextrinen, deren herstellung und arzneimittel
US5433959A (en) * 1986-02-13 1995-07-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stabilized pharmaceutical composition
KR920008161B1 (ko) * 1990-02-19 1992-09-24 한미약품공업주식회사 오메프라졸 경구용 약제의 제조방법
KR930000861B1 (ko) * 1990-02-27 1993-02-08 한미약품공업 주식회사 오메프라졸 직장투여 조성물
US5232706A (en) * 1990-12-31 1993-08-03 Esteve Quimica, S.A. Oral pharmaceutical preparation containing omeprazol
JPH05194225A (ja) * 1991-11-07 1993-08-03 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 安定化された抗潰瘍剤含有製剤
TW224049B (hu) * 1991-12-31 1994-05-21 Sunkyong Ind Ltd
WO1994002140A1 (en) * 1992-07-17 1994-02-03 Astra Aktiebolag Pharmaceutical composition containing antiulcer agent
EP0723436B1 (en) * 1994-07-08 2001-09-26 AstraZeneca AB Multiple unit tableted dosage form i
SE9500478D0 (sv) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process
JPH0948730A (ja) * 1995-06-02 1997-02-18 Takeda Chem Ind Ltd 水溶性の改善されたベンズイミダゾール系抗潰瘍剤含有安定組成物
AU5780696A (en) * 1995-06-02 1996-12-18 Takeda Chemical Industries Ltd. Stabilized composition comprising an antiulcerative benzimid azole

Also Published As

Publication number Publication date
NZ337592A (en) 2001-01-26
DE69802688T2 (de) 2002-08-01
JP2001518083A (ja) 2001-10-09
US6248758B1 (en) 2001-06-19
TR199902233T2 (xx) 1999-12-21
EP0991407B9 (en) 2002-11-13
BR9808581A (pt) 2000-05-30
ZA982155B (en) 1998-12-01
DE69802688T3 (de) 2006-01-26
SI0991407T2 (en) 2005-10-31
DE69802688D1 (de) 2002-01-10
HUP0002364A2 (hu) 2000-12-28
NO994409D0 (no) 1999-09-10
IL131651A0 (en) 2001-01-28
SK284811B6 (sk) 2005-12-01
NO327212B1 (no) 2009-05-11
CZ291842B6 (cs) 2003-06-18
CA2282513A1 (en) 1998-09-17
CZ312899A3 (cs) 2000-02-16
CN1113649C (zh) 2003-07-09
ATE209491T1 (de) 2001-12-15
AU731186B2 (en) 2001-03-29
JP4608031B2 (ja) 2011-01-05
ES2167891T3 (es) 2002-05-16
HK1024182A1 (en) 2000-10-05
PT991407E (pt) 2002-05-31
AU7207098A (en) 1998-09-29
HUP0002364A3 (en) 2001-12-28
PL335571A1 (en) 2000-05-08
WO1998040069A3 (en) 1998-12-17
WO1998040069A2 (en) 1998-09-17
EP0991407B1 (en) 2001-11-28
SI0991407T1 (en) 2002-04-30
SK120999A3 (en) 2000-09-12
PL191570B1 (pl) 2006-06-30
KR100563764B1 (ko) 2006-03-24
CN1250372A (zh) 2000-04-12
NO994409L (no) 1999-10-21
DK0991407T3 (da) 2002-03-25
KR20000076232A (ko) 2000-12-26
CA2282513C (en) 2007-09-18
ES2167891T5 (es) 2005-11-16
EP0991407A2 (en) 2000-04-12
DK0991407T4 (da) 2005-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU225587B1 (en) Stabilization of acid sensitive benzimidazoles with amino acid/cyclodextrin combinations
EP2645996B1 (de) Verfahren zur herstellung einer ppi-haltigen pharmazeutischen zubereitung
AU2007293266B2 (en) Use of polyols to obtain stable polymorphous forms of rifaximin
US20110189271A1 (en) Pharmaceutical formulations of acid-labile drugs
HU230635B1 (hu) Eljárás fekélyellenes hatóanyagot tartalmazó orális gyógyászati készítmények előállítására
HU226580B1 (en) Pharmaceutical formulation comprising a 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl] benzimidazole having anti-ulcer activity and a process for the preparation of such formulation
US20120058194A1 (en) Pharmaceutical formulations comprising substituted benzimidazole derivatives
HUT78132A (hu) Omeprazol magnéziumsóját tartalmazó új orális gyógyszerforma
EP1018340B1 (en) Inclusion aminoacid salts compounds of benzimidazole derivatives with cyclodextrins, their preparation and pharmaceutical formulations containing them
EP3646855A2 (en) Oral solid preparation composition comprising proton pump inhibitor, oral solid preparation comprising same, and preparation method therefor
EP1696889A1 (en) Pharmaceutical compositions of benzimidazole and processes for their preparation
WO2010117756A2 (en) Substituted benzimidazole pharmaceutical formulations
EP4205729A1 (en) Enteric pellet, preparation method therefor, and preparation comprising same
EP0991407B2 (en) Stabilization of acid sensitive benzimidazols with amino/cyclodextrin combinations
MXPA99008374A (en) Stabilization of acid sensitive benzimidazols with amino/cyclodextrin combinations
US20070212408A1 (en) Stable Pharmaceutical Composition Containing Benzimidazole Derivatives and Method of Manufacturing the Same

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees