JP2001518083A - アミノ酸／シクロデキストリン混合物による酸感受性ベンズイミダゾール類の安定化 - Google Patents

アミノ酸／シクロデキストリン混合物による酸感受性ベンズイミダゾール類の安定化

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Abstract

(57)【要約】 本発明は下記成分を含む又は下記成分からなる薬剤に関する。−活性成分としてのベンズイミダゾール誘導体、及び賦形剤としての−シクロデキストリンの少なくとも一種及び−アミノ酸の少なくとも一種

Description

【発明の詳細な説明】 アミノ酸／シクロデキストリン混合物による酸感受性ベンズイミダゾール類 の安定化 本発明は、水分（moisture）と、賦形剤としてのアミノ酸及びシクロデキスト リンが混合された薬理学的に（pharmaceutically）活性な成分としての酸感受性 ベンズイミダゾール誘導体（例えば、オメプラゾール（omeprazole））とを含む 安定化された薬剤（pharmaceutical formulations）、及びこのような薬剤の製 造方法に関する。 オメプラゾール（omeprazole）（５−メトキシ−２−２（４−メトキシ−３， ５−ジメチル−２−ビリジニルメチルサルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾー ル）は、有効な胃酸分泌抑制剤であり、強力な耐潰瘍活性を有している。オメプ ラゾールは、酸性及び中性のｐＨにおいて急速に分解することが知られている。 更にまた、水分、有機溶媒及び紫外線照射によっても、オメプラゾールの分解が 促進する。このとき、固体の状態と同様に溶液の状態の物質の褪色を伴う。例え ば、オメプラゾールは、ｐＨが４より小さい水溶液中ではその半減期が１０分で あるが、ｐＨ６，８では１８時間であり、ｐＨ１１では約３００日である（M.Ma thew and co-workers,Drug．Dev．Ind．Pharm.，21,965,1995）。この薬剤は、 アルカリ性の条件下で安定であることが報告されている〔Pilbrant A° and Ced erberg C．Scand．J．Gastroenterology，Suppl．108,113-120(1985)〕。A．Bra ndstrom and co-wokers（Acta Chem．Scand．43,536,1989）によれば、オメプラ ゾールの酸触媒分解反応は非常に複雑であり、主要な分解は、かなり複雑な副次 的反応を伴う。 酸に不安定な化合物、特にオメプラゾールを安定化させる幾つかの方法が述べ られている。 特許出願（USP-5232706,EPA-0567201 A2,EPA-0519144 A1,EPA-0496437 A2,USP -5385739,DEA-1204363 and EPA-0247983 B1）の特許請求の範囲には、コアと腸 溶性皮膜層（enteric coating layer）との間に不活性保護層を設けることによ り、この安定性の問題を克服する共通の方法が規定されている。コアは、薬理学 的に活性な物質（オメプラゾール）若しくはその塩、アルカリ若しくは酸中和添 加物（neutralizing additives）、アルカリ塩又はそれらの混合物を含む。 オメプラゾールの吸収は、十二指腸の上部において起こる。それゆえ、十分に 高い生化学的有益性を保証するために、幽門の通過後の活性成分の早く完全な解 放が確実化されなければならない。このため、オメプラゾールには、腸溶性皮膜 、即ち耐胃液物質が設けられる。ここで、耐胃液物質は、胃（ｐＨ約１〜３）の 酸性環境下で不溶性である一方、十二指腸（ｐＨ＞５．５）の弱酸性〜弱アルカ リ性の範囲で溶解するものである。しかし、通常の腸溶性皮膜は酸性化合物で造 られている。もし、オメプラゾールを含有するコアが副膜（sub-coating）なし に通常の腸溶性皮膜で覆われるならば、オメプラゾールは、直接又は間接にその 膜に接触することにより素早く分解する。その結果、製品は褪色することになる 。 有機溶媒に対するオメプラゾールの感受性は知られているが、アセトン及び塩 化メチレン（EPA-0496437 A2，EPA-0567201 A2）又はアセトン及びエタノール（ USP-5385739,EPA-0519144 A1）が錠剤の腸溶性皮膜（enteric coating of the t ablets）として用いられている。この処理は、腸溶性皮膜の形成工程の間や長期 間の保存の間、活性成分にダメージを与えうる。 すべての知られた処置は、複雑で多段階の操作を要するものであり、高価な最 終生成物が得られるものである。ここで、該生成物は、水分を有する試験済みの 袋の中の特別な条件下で保存されなければならない。 DE-427785 A1，DE-3427786 A1，DE-3427787 A1は、異なる方法によりオメプラ ゾールの安定性の問題を解決しようとしている。オメプラゾール及びβ−シクロ デキストリン（ＣＤ）又はβ−ＣＤ誘導体（ヒドロキシプロピルシクロデキスト リン）は、高い温度で１５時間、９６％エタノール中で反応される。冷却すると 、白色結晶が単離され、それはオメプラゾール／β−ＣＤの包含混在物であると 考えられている。しかし、９６％エタノールの存在下、１５時間、高い温度での 反応は、オメプラゾールの大規模な分解をもたらし、単離された生成物において 活性成分が殆ど残らなくなる。エタノールは、拮抗するシクロデキストリン−混 在物の形成試薬であることが、一般的に知られている。９６％エタノール系から 、結晶のエタノール／β−ＣＤの混在物のみが、前述の方法を使用することによ り単離され得る（Otagiri，M．et al:Acta Pharm．Suetica 21，357(1984)，Pit ha，J．and Hoshino，T.:Int．J．Pharm 80，234(1992)）。 WO 93/13138は、酸感受性ベンズイミダゾール類の安定化方法、特に、薬剤中 のオメプラゾールの安定化方法を開示する。ここで、該薬剤は、オメプラゾール のシクロデキストリン−混在物、保護不活性層及び腸溶性皮膜を含むものである 。オメプラゾールは、アルカリ水酸化物、アルカリ塩、アミン又は緩衝液の存在 下、均質な溶液系で３０〜７０℃、１〜３０分間、シクロデキストリン及び誘導 体と反応される。室温に冷却後、反応液は、オメプラゾール／シクロデキストリ ン−混在物を形成するために、３〜１５時間４℃で保存される。単離された包含 −混在物（inclusion-complex）は、該混在物上に残されたアルカリ成分を完全 に除くために、冷水で数回洗浄される。あるいは、反応液から、安定化合物とし ての包含混在物粉末の単離のため、噴射乾燥、凍結乾燥又は真空蒸留により水が 除かれる。 その技術の記述には、アミノ酸なしにオメプラゾールとシクロデキストリンと から得られる包含混在物と同様にオメプラゾールとアルカリ物質とから造られる コアは、それ程十分に安定ではない。不活性保護層は、オメプラゾールの安定性 の保証に必要であり、また、特別な水分−試験済みの包装は、最終生成物の保存 に必要とされる。 本発明の主たる目的は、ベンズイミダゾール／シクロデキストリン包含混在物 を形成することにより、活性成分としてのオメプラゾールのようなベンズイミダ ゾール類の安定化を保証することにある。 現在、オメプラゾールのようなベンズイミダゾール類は、アミノ酸の存在下、 β−シクロデキストリンのようなシクロデキストリンとの混在化によって安定化 され得ることがわかっている。更に、この場合、驚くべきことに、ベンズイミダ ゾール／シクロデキストリン混在物とアミノ酸とを含む粉体若しくはコアを保護 するための、付加的な不活性層若しくは腸溶性皮膜層は、必要がないこともわか っている。全く任意にコアは直に腸溶性皮膜で被覆されることができる。 このように、本発明の下にある問題は、 −活性成分としてのベンズイミダゾール誘導体、及び賦形剤としての −シクロデキストリンの少なくとも一種及び −アミノ酸の少なくとも一種 を含む又はこれらからなる薬剤によって解決される。 本発明は、安定特性の向上と簡便な製造工程とともに新規なベンズイミダゾー ル薬剤を提供するものである。 ベンズイミダゾール誘導体は、高湿度下及び特にｐＨ≦１１、更にｐＨ≦７の 下で分解される化合物であることができる。これらベンズイミダゾール誘導体の 例としては、オメプラゾール、ランソプラゾール（lansoprazole）、レミノプラ ゾール（leminoprazole）、ラベプラゾール（rabeprazole）及びパントプラゾー ル（pantoprazole）等が挙げられる。オメブラゾールが好ましい。 また、本発明は具体的には、包含混在物を形成する物質がβ−シクロデキスト リン、モノ−若しくはポリアルキルβ−シクロデキストリン、モノ−若しくはポ リヒドロキシアルキルβ−シクロデキストリン、又はγ−シクロデキストリン、 好ましくはβ−シクロデキストリンである薬剤に関するものである。 本発明において薬剤として有用なアミノ酸は、アルカリ性アミノ酸、好ましく はアルギニン、リシン又はヒドロキシリシン、特にＬ−アルギニン、Ｌ−リシン 又はＬ−ヒドロキシリシン；アルカリ性ジペブチド又は薬理学的に許容されるア ルカリ性アミノ酸誘導体である。 また、本発明は具体的には、シクロデキストリンに対するオメプラゾールのモ ル比が１〜１０、好ましくはオメプラゾール対シクロデキストリンのモル比が１ ：２である薬剤に関するものである。 また、本発明は具体的には、オメプラゾールに対するアミノ酸（好ましくはＬ −アルギニン）のモル比が０．５〜１０、好ましくはアミノ酸（好ましくはＬ− アルギニン）対オメプラゾールのモル比が１：１である薬剤に関するものである 。 また、本発明は具体的には、粉末状、ペレット状又は粒状であり、必要に応じ て錠剤に調製される薬剤に関するものである。 本発明における薬剤は、粉末、粒体若しくはペレットの粒子が腸溶性皮膜で被 覆されていないことを特徴とする。しかし、粉末、粒体若しくはペレットは、腸 溶性皮膜が必要に応じ設けられたカプセルの中に収容される。 また、粉末、粒体若しくはペレットの粒子は、腸溶性皮膜が設けられており、 必要に応じて、腸溶性皮膜が設けられていないカプセルの中に収容される。 例えば、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロ ースフタレート、メタクリル酸／メタクリル酸メチルエステル共重合体又は水ベ ース高分子分散体のような腸溶性皮膜を形成する高分子の例として、商標名Eudr ことができる。腸溶性皮膜層は、必要に応じて、ジブチルフタレート、ジエチル セバケート又はトリーエチルシトレートのような薬理学的に許容できる可塑剤を 含むことができる。タルク、着色剤及び顔料のような分散剤もまた、腸溶性皮膜 層に含有されてもよい。 さらに、本発明における問題は、次の本発明による薬剤組成物の生産工程によ り解決される。 （ｉ）ベンズイミダゾール誘導体、シクロデキストリンの少なくとも一種及びア ミノ酸の少なくとも一種を水で湿して混合する。 （ii）最終混合物を乾燥する。 さらに、本発明における問題は、次の本発明による薬剤組成物の生産工程によ り解決される。 （ｉ）ベンズイミダゾール誘導体、シクロデキストリンの少なくとも一種及びア ミノ酸の少なくとも一種を水で湿して混合する。 （ii）最終混合物を乾燥する。 （iii）組成物の褪色を評価し、もし褪色した生産物を得たなら、該褪色生産物 は棄てられ、他のアミノ酸が選択され、褪色の無い生産物が得られるまで、（ｉ ）及び（ii）の段階を繰り返す。 本発明における工程の（ｉ）の段階における混合は、湿潤−混練により達成す ることができる。 本発明における工程の（ｉ）の段階において使用される水は、アンモニア水又 はアンモニアを含まない水を用いることができる。 本発明における工程の（ii）の段階における乾燥は、凍結乾燥、噴射乾燥又は 真空乾燥により達成することができる。 ペレットの製造のため、本発明に係る薬剤には、微晶質セルロースのような結 合剤及びヒドロキシプロピルセルロースのような賦形剤が混合され、また、例え ば、イソプロパノールで湿らせ、その後、従来公知の薬理学的な操作によりペレ ットに形成される。ペレットは、更なる処理のためのコアとして使用される。ペ レットは、腸溶性皮膜で必要に応じ被覆されたカプセルの中に直接満たされる。 さらに、ペレットそれ自体は、腸溶性皮膜で被覆され、必要に応じて、非被覆カ プセルの中に満たされる。 腸溶性皮膜層は、水及び／又は適切な有機溶媒中の高分子分散体を使用するこ と又は該高分子のラテックス懸濁液を使用することによる多収量の生産のために 、例えば、パン（pan）コート法、流動床コート法、流動床底噴射コート法又は ターボジェット技術のような通常の塗布技術によりペレット上に設けられる。腸 溶性皮膜層を形成する高分子の例は、既に述べられている。 本発明に係る薬剤の提供により、薬理学的に効果的なプラズマレベル（plasma levels）が得られ、また十分に高い生物学的有用性が与えられる。これは、活 性成分が混在物との組合せで使用されるという事実の観点からは予測することが できなかった。 本発明を更に詳細に述べるために、あらゆる方法で次の実施例が示される。し かし、本発明の範囲を制限するものではない。 実施例１及び比較例 オメプラゾール、β−シクロデキストリン及びアミノ酸を１：２：１のモル比 で含む組成物を、水の存在下、混練機で調製し、乾燥後に粉末状にした。セルロ ースアセテートフタレート（酸反応性賦形剤）を混合し、計算値でサンプルの全 重量の５ｗ／ｗ％の量となる組成物とした。６０℃、相対湿度９６％で、７日間 保存後の組成物粉末の吸光度を表Ｉに示す。 表Ｉ．：６０℃、相対湿度９６％で、７日後の、アミノ酸及びセルロースアセ テートフタレートの存在下、オメプラゾール＋β−シクロデキストリン混合物の 組成及び褪色（３４６ｎｍで測定された吸光度） 表Ｉに示すように、アミノ酸の存在により、オメプラゾール及びβ−シクロデ キストリンの包含混在物の安定性が高まる。過酷条件下におけるセルロースアセ テートフタレートとの直接接触によるオメプラゾールの急速な分解はない。比較例 アミノ酸を使用しない以外は、前述と同様の方法により、オメプラゾール及び β−シクロデキストリンの包含混在物を調製した。 対照として、オメプラゾール及びラクトース混合物を同様の重量比で調製した 。オメプラゾールのβ−シクロデキストリン及びラクトースに対するモル比は、 それぞれ１：２とした。その結果を表１１に示す。 表II：４０℃、相対湿度７６％で２０日間保存した粉末混合物の組成及び褪色 アミノ酸の不存在下での包含混在物の安定性は、セルロースアセテートフタレ ートの不存在下でさえも密閉容器中での保存によってのみ認められるようである 。すべての場合においてセルロースアセテートフタレートの存在は、オメプラゾ ールの分解を増加させる。密閉容器で保存したサンプルと開容器で保存したサン プルとを比較すると、湿度の役割は非常に明確である。：開容器でのオメプラゾ ールの褪色は、あらゆる場合において密閉容器でのものよりも顕著である。分解 は、湿度（開容器で保存されたサンプル）によって、また、セルロースアセテー トフタレート（酸性添加物）によって著しく加速される。β−シクロデキストリ ン自体は、ラクトースほど有意義に良好な安定剤ではない。 実施例２ 更に行った実験において、オメプラゾールとアルギニンとを添加する前に、β −シクロデキストリンを希釈水酸化アンモニウム水溶液中で懸濁する。サンプル は前述のように調製され、５０℃、７６％で、７日間保存する。セルロースアセ テートフタレート（ＣＡＰ）（５％ｗ／ｗ）は、β−シクロデキストリン／オメ プラゾール／アルギニンアミノ酸懸濁物を乾燥、粉砕した後、全てのサンプルに 混合した。サンプルの組成を、それらの褪色と同様に表IIIに示す。 表III：オメプラゾール及びセルロースアセテートフタレートに添加された賦 形剤、開容器においで５０℃、相対湿度７６％で、７日間保存した後のサンプル の調製法及び褪色 表Ｉ．及びII．のデータと比較することによって、これらのデータは、次のこ とを明らかに証明できる。β−シクロデキストリン−湿潤混練又は溶液に使用さ れるとき−単独では、褪色に対するオメプラゾールの保護がラクトースよりも効 果的である。特に、アンモニア−アルカリ溶液中でオメプラゾールと反応すると き、その保護効果は、アルギニン又はリシンの存在によって著しく増強される。 ラクトース／アルギニン混合物（Ｕ）又はアルギニンなしのβ−シクロデキス トリン＋ＮＨ3（Ｖ）は、満足した安定化効果が得られなかった。要求されるオ メプラゾール保護効果（分解を引き起こす酸及び水に対する効果）は、アンモニ ア−アルカリ水又はアンモニア含まない水等の水中での湿潤混練により調製され るオメプラゾール／β−ＣＤ／アルギニン（Ｓ−Ｔ）の三元混合物によって達成 される。 乾燥工程の間アンモニアは完全に除去され、最終生成物において、アンモニア は検出されることはない。特に重要なことは、この混合物は、高温、相対湿度７ ６％に対してそれ程感受性がないことである。 実施例３ ２０８ｇのＬ−アルギニンを２Ｌの蒸留水で溶解し、４００ｇのオメプラゾー ルはこの溶液中で懸濁する（懸濁物Ｉ）。 ３ｋｇのβ−シクロデキストリン（水含量１１．９５％）を、５分間Ultra-Tu rraxにより３．２Ｌの蒸留水で懸濁する（懸濁物II．）。 ８０００ｒｐｍで１５分間Ultra-Turraxにより強く撹拌しながら、懸濁物Ｉを 懸濁物IIに添加する。固形生成物の単離のために、懸濁物を凍結し、含水分は凍 結乾燥により除去する。 収量：３２４２ｇ（９７．３％） オメプラゾール含量：１２．３％ 水含量：２．５％ サンプルのオメプラゾール含量の測定 表IV．に示されるように、各サンプルは良好な保存安定性を示す。過酷条件下 に保存されたサンプル中のオメプラゾール含量の減少は、０．５％の絶対値を超 えない。室温で保存されたサンプルでは、特に活性成分含量に変化が観られなか った。 開容器で昼光中に保存されたサンプルを除いて、各サンプルの外観は色の変化 が無い。（表IV．参照）。 表IV．：過酷条件下２週間保存後及び室温６カ月保存後の各サンプルのオメプ ラゾール含量 ＊乾燥物換算 表Ｖ．：各サンプルの水分吸収 実施例４ ０．６４ｇのオメプラゾール及び５．０８ｇのβ−シクロデキストリン（水含 量：１２％）を乳鉢で均一化した後、０．３３ｇのリシンの２．５％ＮＨ3１． ５ｍｌ溶液を添加し、均一化を継続する。最終的に得られた懸濁物は、０．４ｍ ｍのふるいを通して粒状化し、４５℃で２４時間乾燥する。粒状体５．５ｇが得 られる。 オメプラゾール含量：１０．９％ 実施例５ サンプル ａ： １．３２ｇのオメプラゾール、０．６８ｇのＬ−アルギニン、及び１０．５６ ｇのβ−シクロデキストリン（水含量：１１．９％）を、ボールミル中で通常の 磨砕機によって粉砕した後、数分間水３ｍｌで混練する。得られたペーストを、 真空乾燥器で一夜、室温にてＰ2Ｏ5により乾燥し、粒状体の大きさの粒子に粗く 粉砕する。 この剤中におけるオメプラゾールの安定性を確認するため、次のサンプルもま た、アミノ酸及び／又はβ−シクロデキストリン（水分含量：１１．９％）の存 在下及び不存在下で調製した。 サンプルｂ（β−シクロデキストリン無し）：1.32ｇオメプラゾール 0.68ｇＬ−アルギニン 9.3ｇラクトース サンプルｃ（アルギニン無し）： 1.32ｇオメプラゾール 10.56ｇβ−シクロデキストリン サンプルｄ（β−ＣＤ無し； 実施例５の機械的粉末混合） 1.32ｇオメプラゾール 0.68ｇＬ−アルギニン 9.3ｇラクトース 乾燥生成物を粉砕し、酸反応性（acidic reacting）セルロース−アセテート −フタレート（ＣＡＰ）を混合した。ＣＡＰの量は、粉末混合物の全量に対して ５ｗ／ｗ％とした。各サンプルは、５０℃、相対湿度７６％の下で７日間保存し 、それらの褪色を目視により評価した。 結果を表VIに示す。 表VI． 実施例６ ０．４０ｇのオメプラゾール及び３．２８ｇのγ−シクロデキストリン（水分 含量：４．９％）を乳鉢中で均一化する。得られた粉末混合物を、０．２１ｇの Ｄ，Ｌ−アルギニン水溶液２ｍｌを用いて１０分間混練した。 得られたペーストを、真空乾燥器で２日間室温でＰ2Ｏ5により乾燥し、微粉砕 した。淡黄色粉末３．６ｇを得た。 オメプラゾール含量：１０．５％ 実施例７ 最初に、三つの混合物を調製した。： １）４．１ｇのオメプラゾール及び６ｇのβ−シクロデキストリン（水分含量 ：１１．９％） ２）２５ｇのβ−シクロデキストリン及び５５ｇの水 ３）２１ｇの水及び２．１ｇのＬ−アルギニン 次いで、上記の三つの混合物を一緒に混合し、得られた懸濁物を次の条件下で 噴射乾燥した。： 注入口（inlet）温度：１２０−１２５℃ 排出口（outlet）温度：７５−８０℃ 気圧： ２．５ｋｇ／ｃｍ2 供給速度： ４ｍｌ／ｍｉｎ 淡灰白色粉末３７．５ｇが得られた。 オメプラゾール含量：１２．６％ Ｌ−アルギニン含量：６．２２％ 水含量（ＫＦＴ）５．４０ｇ 実施例８ ５０９ｇの薬剤（オメプラゾール：β−シクロデキストリン：アルギニン）（ １：２：１）、１６３ｇの微結晶セルロース及び５５ｇのヒドロキシプロピルセ ルロースを混合し、５分間混合した。次いで、２７０ｇのイソプロパノールを混 合物に添加し、高速で１０分間混合した。その後、混合物を押し出し、直ぐに練 り混ぜて（work up）ペレットにした。ペレットは、４０℃で約１６−１８時間 乾燥した。 ペレットは、腸溶性皮膜で必要に応じ被覆された硬いゼラチンのカプセル中に 満たした。又は、ペレットは、一般的な方法により、例えば、L 100-55、L100及 びL 30D等のEudragit Lからなる腸溶性皮膜で被覆した。
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１１年５月２１日（１９９９．５．２１） 【補正内容】 請求の範囲 １．下記成分を含む又は下記成分からなり、 −活性成分としてのベンズイミダゾール誘導体、及び付形剤としての −β−シクロデキストリン及び／又はγ−シクロデキストリン及び −アミノ酸の少なくとも一種 上記ベンズイミダゾール誘導体、上記シクロデキストリンの少なくとも一種及 び上記アミノ酸の少なくとも一種が、腸溶性皮膜層で直に被覆されたコア中に含 まれている薬剤。 ２．上記ベンズイミダゾール誘導体が、高湿度下及び特にｐＨ≦１１、更にｐＨ ≦７の下で分解されるベンズイミダゾール誘導体である請求項１記載の薬剤。 ３．上記ベンズイミダゾール誘導体が、オメプラゾールである上記請求項の何れ かに記載の薬剤。 ４．上記シクロデキストリンが、β−シクロデキストリンである上記請求項の何 れかに記載の薬剤。 ５．上記アミノ酸が、塩基性アミノ酸、アルカリ性ジペプチド又は薬理学的に許 容されるアルカリ性アミノ酸誘導体、好ましくはアルギニン、リシン又はヒドロ キシリシン、特にＬ−アルギニン、Ｌ−リシン又はＬ−ヒドロキシリシン；アル カリ性ジペプチド又は薬理学的に許容されるアルカリ性アミノ酸誘導体である上 記請求項の何れかに記載の薬剤。 ６．シクロデキストリンに対するオメプラゾールのモル比が１〜１０、好ましく はオメプラゾール対シクロデキストリンのモル比が１：２であることを特徴とす る上記請求項の何れかに記載の薬剤。 ７．オメプラゾールに対するアミノ酸（好ましくはＬ−アルギニン）のモル比が ０．５〜１０、好ましくはアミノ酸（好ましくはＬ−アルギニン）対オメプラゾ ールのモル比が１：１であることを特徴とする上記請求項の何れかに記載の薬剤 。 ８．粉末状、粒状又はペレット状であり、必要に応じて錠剤に調製される上記請 求項の何れかに記載の薬剤。 ９．粉末、粒体若しくはペレットが、カプセル中に収容されていることを特徴と する請求項８記載の薬剤。 １０．粉末、粒体若しくはペレットの粒子が、腸溶性皮膜が設けられていないカ プセル中に収容されていることを特徴とする請求項８記載の薬剤。 １１．次の点を特徴とする上記請求項の何れかに記載の薬剤組成物の生産工程。 （ｉ）ベンズイミダゾール誘導体、シクロデキストリンの少なくとも一種及びア ミノ酸の少なくとも一種を、水で湿して混合する。 （ii）最終混合物を乾燥する。 １２．次の点を特徴とする上記請求項の何れかに記載の薬剤組成物の生産工程。 （ｉ）ベンズイミダゾール誘導体、シクロデキストリンの少なくとも一種及びア ミノ酸の少なくとも一種を、水で湿して混合する。 （ii）最終混合物を乾燥する。 （iii）組成物の褪色を評価し、もし褪色した生産物を得たなら、該褪色生産物 は棄てられ、他のアミノ酸が選択され、褪色の無い生産物が得られるまで、（ｉ ）及び（ii）の段階を繰り返す。 １３．請求項１１の（ｉ）の段階における混合が、湿潤−混練により達成される ことを特徴とする請求項１１又は１２記載の工程。 １４．請求項１１の（ｉ）の段階において使用される水が、アンモニア水又はア ンモニアを含まない水であることを特徴とする請求項１１〜１３の何れかに記載 の工程。 １５．請求項１１の（ii）の段階における乾燥が、凍結乾燥、噴射乾燥又は真空 乾燥により達成されることを特徴とする請求項１１〜１４の何れかに記載の工程 。 【手続補正書】 【提出日】平成１１年９月１４日（１９９９．９．１４） 【補正内容】 請求の範囲 １．下記成分を含む又は下記成分からなり、 −活性成分としてのベンズイミダゾール誘導体、及び付形剤としての −β−シクロデキストリン及び／又はγ−シクロデキストリン及び −アミノ酸の少なくとも一種 上記ベンズイミダゾール誘導体、上記シクロデキストリンの少なくとも一種及 び上記アミノ酸の少なくとも一種が、腸溶性皮膜層で直に被覆されたコア中に含 まれている薬剤。 ２．上記ベンズイミダゾール誘導体が、高湿度下及び特にｐＨ≦１１、更にｐＨ ≦７の下で分解されるベンズイミダゾール誘導体である請求項１記載の薬剤。 ３．上記ベンズイミダゾール誘導体が、オメプラゾールである上記請求項の何れ かに記載の薬剤。 ４．上記シクロデキストリンが、β−シクロデキストリンである上記請求項の何 れかに記載の薬剤。 ５．上記アミノ酸が、塩基性アミノ酸、アルカリ性ジペプチド又 は薬理学的に討容されるアルカリ性アミノ酸誘導体、好ましくはアルギニン、リ シン又はヒドロキシリシン、特にＬ−アルギニン、Ｌ−リシン又はＬ−ヒドロキ シリシン；アルカリ性ジペプチド又は薬理学的に許容されるアルカリ性アミノ酸 誘導体である上記請求項の何れかに記載の薬剤。 ６．シクロデキストリンに対するオメプラゾールのモル比が１〜１０、好ましく はオメプラゾール対シクロデキストリンのモル比が１：２であることを特徴とす る上記請求項の何れかに記載の薬剤。 ７．オメプラゾールに対するアミノ酸（好ましくはＬ−アルギニン）のモル比が ０．５〜１０、好ましくはアミノ酸（好ましくはＬ−アルギニン）対オメプラゾ ールのモル比が１：１であることを特徴とする上記請求項の何れかに記載の薬剤 。 ８．粉末状、粒状又はペレット状であり、必要に応じて錠剤に調製される上記請 求項の何れかに記載の薬剤。 ９．粉末、粒体若しくはペレットが、カプセル中に収容されていることを特徴と する請求項８記載の薬剤。 １０．粉末、粒体若しくはペレットの粒子が、腸溶性皮膜が設けられていないカ プセル中に収容されていることを特徴とする請求項８記載の薬剤。１１．（ｉ）粉末粒子、粒体粒子若しくはペレットは、腸溶性皮膜か設けられて いるか、又は（ii）粉末粒子、粒体粒子若しくはペレットは、腸溶性皮膜が設け られていないが、上記腸溶性皮膜層で直に被覆された上記コアとして錠剤を調製 して薬剤組成物に形成する請求項８記載の薬剤。 １２．結合剤、特に微結晶性セルロース及び／又は賦形剤、とりわけヒドロキジ プロピルセルロースを更に含む上記請求項の何れかに記載の薬剤 。１３ ．次の点を特徴とする上記請求項の何れかに記載の薬剤組成物の生産工程。 （ｉ）ベンズイミダゾール誘導体、シクロデキストリンの少なくとも一種及びア ミノ酸の少なくとも一種を、水で湿して混合する。 （ii）最終混合物を乾燥する。１４ ．次の点を特徴とする上記請求項の何れかに記載の薬剤組成物の生産工程。 （ｉ）ベンズイミダゾール誘導体、シクロデキストリンの少なくとも一種及びア ミノ酸の少なくとも一種を、水で湿して混合する。 （ii）最終混合物を乾燥する。 （iii）組成物の褪色を評価し、もし褪色した生産物を得たなら、該褪色生産物 は棄てられ、他のアミノ酸が選択され、褪色の無い生産物が得られるまで、（ｉ ）及び（ii）の段階を繰り返す。１５ ．請求項１３の（ｉ）の段階における混合が、湿潤−混練により達成される ことを特徴とする請求項１３又は１４記載の工程。１６ ．請求項１３の（ｉ）の段階において使用される水が、アンモニア水又はア ンモニアを含まない水であることを特徴とする請求項１３〜１５の何れかに記載 の工程。１７ ．請求項１３の（ii）の段階における乾燥が、凍結乾燥、噴射乾燥又は真空 乾燥により達成されることを特徴とする請求項１３〜１６の何れかに記載の工程 。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，Ｍ Ｗ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ， ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，Ｅ Ｓ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．下記成分を含む又は下記成分からなる薬剤。 −活性成分としてのベンズイミダゾール誘導体、及び賦形剤としての −シクロデキストリンの少なくとも一種及び −アミノ酸の少なくとも一種 ２．上記ベンズイミダゾール誘導体が、高湿度下及び特にｐＨ≦１１、更にｐＨ ≦７の下で分解されるベンズイミダゾール誘導体である請求項１記載の薬剤。 ３．上記ベンズイミダゾール誘導体が、オメプラゾールである上記請求項の何れ かに記載の薬剤。 ４．上記シクロデキストリンが、β−シクロデキストリン、モノ−若しくはポリ アルキルβ−シクロデキストリン、モノ−若しくはポリヒドロキシアルキルβ− シクロデキストリン、又はγ−シクロデキストリンである上記請求項の何れかに 記載の薬剤。 ５．上記シクロデキストリンが、β−シクロデキストリンである上記請求項の何 れかに記載の薬剤。 ６．上記アミノ酸が、塩基性アミノ酸、アルカリ性ジペプチド又は薬理学的に許 容されるアルカリ性アミノ酸誘導体、好ましくはアルギニン、リシン又はヒドロ キシリシン、特にＬ−アルギニン、Ｌ−リシン又はＬ−ヒドロキシリシン；アル カリ性ジペプチド又は薬理学的に許容されるアルカリ性アミノ酸誘導体である上 記請求項の何れかに記載の薬剤。 ７．シクロデキストリンに対するオメプラゾールのモル比が１〜１０、好ましく はオメプラゾール対シクロデキストリンのモル比が１：２であることを特徴とす る上記請求項の何れかに記載の薬剤。 ８．オメプラゾールに対するアミノ酸（好ましくはＬ−アルギニン）のモル比が ０．５〜１０、好ましくはアミノ酸（好ましくはＬ−アルギニン）対オメプラゾ ールのモル比が１：１であることを特徴とする上記請求項の何れかに記載の薬剤 。 ９．粉末状、粒状又はペレット状であり、必要に応じて錠剤に調製される上記請 求項の何れかに記載の薬剤。 １０．粉末、粒体若しくはペレットの粒子が腸溶性皮膜で被覆されていないこと を特徴とする請求項９記載の薬剤。 １１．粉末、粒体若しくはペレットが、腸溶性皮膜が必要に応じ設けられたカプ セル中に収容されていることを特徴とする請求項１０記載の薬剤。 １２．粉末、粒体若しくはペレットの粒子は、腸溶性皮膜が設けられており、必 要に応じて、腸溶性皮膜が設けられていないカプセル中に収容されていることを 特徴とする請求項９記載の薬剤。 １３．次の点を特徴とする上記請求項の何れかに記載の薬剤組成物の生産工程。 （ｉ）ベンズイミダゾール誘導体、シクロデキストリンの少なくとも一種及びア ミノ酸の少なくとも一種を、水で湿して混合する。 （ii）最終混合物を乾燥する。 １４．次の点を特徴とする上記請求項の何れかに記載の薬剤組成物の生産工程。 （ｉ）ベンズイミダゾール誘導体、シクロデキストリンの少なくとも一種及びア ミノ酸の少なくとも一種を、水で湿して混合する。 （ii）最終混合物を乾燥する。 （iii）組成物の褪色を評価し、もし褪色した生産物を得たなら、該褪色生産物 は棄てられ、他のアミノ酸が選択され、褪色の無い生産物が得られるまで、（ｉ ）及び（ii）の段階が繰り返される。 １５．請求項１３の（ｉ）の段階における混合が、湿潤−混練により達成される ことを特徴とする請求項１３又は１４記載の工程。 １６．請求項１３の（ｉ）の段階において使用される水が、アンモニア水又はア ンモニアを含まない水であることを特徴とする請求項１３〜１５の何れかに記載 の工程。 １７．請求項１３の（ii）の段階における乾燥が、凍結乾燥、噴射乾燥又は真空 乾燥により達成されることを特徴とする請求項１３〜１６の何れかに記載の工程 。
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