MXPA99008374A - Estabilizacion de bencimidazoles sensibles a acido con combinaciones de aminoacido/ciclodextrina - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende o consiste de:un derivado de bencimidazol como ingrediente activo, y como excipientes, al menos una ciclodextrina y al menos un aminoácido.

Description

ESTABILIZACIÓN DE BENCIMIDAZOLES SENSIBLES A ACIDO CON COMBINACIONES DE AMINOACIDO/CICLODEXTRINA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a formulaciones farmacéuticas estables, que contienen derivados de bencimidazol sensibles a la humedad y al ácido (por ejemplo omeprazol) como ingrediente farmacéuticamente activo combinado con aminoácidos y ciclodextrinas como excipientes, y a un método para la preparación de tales formulaciones farmacéuticas. El omeprazol ( 5-metoxi-2-2 ( 4-metoxi-3 , 5-dimetil-2-piridinil-met il-sulfinil ) -lH-benzimidazol ) es un inhibidor efectivo de la secreción de ácido gástrico y tiene una fuerte actividad antiulcerosa. Se sabe que el omeprazol se descompone rápidamente a un pH ácido y neutro. Adicionalmente la humedad, los disolventes orgánicos y la irradiación UV aceleran también la degradación del omeprazol, provocando la decoloración de la sustancia en solución, así como también en forma sólida. Por ejemplo, el omeprazol tiene un tiempo de vida media de 10 minutos en una solución acuosa con un valor de pH por debajo de 4, pero de 18 horas a pH 6.8 y cerca de 300 días a pH 11 (M. Mathew y colaboradores, Drug. Dev. Ind. Pharm., 21, 965, 1995) . Se ha reportado que la droga es estable bajo condiciones alcalinas [Pilbrant A° y Cederberg C. Scand. J. Gastroenterology, Suppl. 108, 113-120 (1985)] . De acuerdo a A. Brándstrom y colaboradores (Acta Chem. Scand. 43, 536, 1989), la cinética de degradación catalizada por ácido del omeprazol es muy complicada, la degradación primaria es seguida por reacciones secundarias más bien complejas. Se han descrito diversos métodos para estabilizar el compuesto inestable en ácido, en particular omeprazol. Algunas solicitudes de patente (USP-5232706, EPA-0567201 A2 , EPA-0519144 Al, EPA-0496437 A2 , USP-5385739, DEA-1204363 y EPA-0247983 Bl) reivindican un método común para superar este problema de estabilidad aplicando una capa protectora inerte entre el núcleo y la capa del revestimiento entérico. El núcleo contiene la substancia farmacéuticamente activa (omeprazol) o sus sales, aditivos de neutralización alcalina o acida, sales alcalinas o una combinación de los mismos. La resorción del omeprazol ocurre en el duodeno superior. Por lo tanto, una rápida y completa liberación del ingrediente activo después del paso del píloro debe ser asegurada para garantizar una biodisponibilidad suficientemente alta. Para esto, se provee al omeprazol con un revestimiento de material entérico, es decir resistente al jugo gástrico, el cual es insoluble en el ambiente ácido del estómago (pH de alrededor de 1 a 3) por un lado, pero que se disuelva en la región débilmente acida a débilmente alcalina del duodeno (pH > 5.5) . Los revestimientos entéricos ordinarios, sin embargo, están hechos de compuestos ácidos. Si el núcleo que contiene omeprazol se reviste con un revestimiento entérico convencional sin un subrevestimiento, el omeprazol se descompone rápidamente por contacto directo o indirecto con el revestimiento, con el resultado de que la preparación llega a ser decolorada. Aunque la sensibilidad del omeprazol hacia los disolventes orgánicos es conocida, la acetona y el cloruro de metileno (EPA-0496437 A2 , EPA-0567201 A2 ) o la acetona y el etanol (USP-5385739 , EPA-0519144 Al) se usan para el revestimiento entérico de las tabletas. Este tratamiento puede dañar el ingrediente activo durante el proceso de revestimiento entérico, o durante el almacenamiento a largo plazo. Todos los procedimientos conocidos consisten de operaciones complicadas de etapas múltiples, y resultan en productos finales caros, los cuales deben ser almacenados bajo condiciones específicas en empaques a prueba de humedad. DE-427785 Al, DE-3427786 Al, DE-3427787 Al se propusieron resolver los problemas de estabilidad del omeprazol por un método diferente. El omeprazol y la ß-ciclodextrina (CD) o derivados de la ß-CD (hidroxipropilciclodextrina) se hicieron reaccionar en etanol al 96 % por 15 horas a una temperatura elevada. Con el enfriamiento se aisló una sustancia cristalina blanca, la cual se creía que era un complejo de inclusión de omeprazol/ß-CD . Sin embargo la temperatura elevada a lo largo de 15 horas en presencia de etanol al 96 % resultó en una degradación extensiva del omeprazol, y así difícilmente quedó ingrediente activo en el producto aislado. Se sabe generalmente que el etanol es un agente competente de la formación del complejo de ciclodextrina. A partir de un sistema etanólico al 96 % solamente puede ser aislado el complejo cristalino etanol/ß-CD usando el método mencionado (Otagiri, M. y colaboradores: Acta Pharm. Suetica 21, 357 (1984), Pitha, J. Y Hoshino, T.: Int. J. Pharm 80, 234 (1992) ) . WO 93/13138 describe un método para la estabilización de bencimidazoles sensibles a ácido, más específicamente para la estabilización de omeprazol en formulaciones de drogas, el cual comprende un complejo de ciclodextrina del omeprazol, una capa inerte protectora y un revestimiento entérico. El omeprazol se hace reaccionar en presencia de hidróxidos alcalinos, sales alcalinas, aminas o amortiguadores con ciclodextrina y sus derivados por 1 a 30 minutos a 30 a 70° C en un sistema en solución homogénea. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución de reacción se deja reposar a 4o C por 3 a 15 horas para formar el complejo de omeprazol/ciclodextrina . El complejo de inclusión aislado se lava con algo de agua fría varias veces, para eliminar completamente el componente alcalino restante que está en el complejo de inclusión. Alternativamente, de la solución de reacción debe eliminarse el agua por secado por aspersión, liofilización o evaporación en vacío para el aislamiento del polvo del complejo de inclusión como un compuesto estable. En el estado de la técnica, un núcleo hecho de omeprazol y una sustancia alcalina, así como también un complejo de inclusión de omeprazol y ciclodextrina sin un aminoácido no es suficientemente estable. Una capa protectora inerte es necesaria para garantizar la estabilidad del omeprazol, y se necesitan empaques a prueba de humedad específicos para almacenar el producto final . El principal objeto de la invención es garantizar una estabilización de los bencimidazoles tales como el omeprazol como el ingrediente activo, formando un complejo de inclusión de bencimidazol/ciclodextrina. Ahora se ha encontrado que los bencimidazoles tales como el omeprazol pueden ser estabilizados por complejación con una ciclodextrina tal como la ß-ciclodextrina en presencia de un aminoácido. Adicionalmente se ha encontrado que en este caso, sorprendentemente no es necesaria una capa adicional inerte o entérica para proteger las partículas, o un núcleo que contiene el complejo de bencimidazol/ciclodextrina y un aminoácido. Simplemente opcionalmente el núcleo puede ser revestido directamente con una capa de revestimiento entérico. Así, el problema fundamental de la invención se resuelve por una formulación farmacéutica que comprende o que consiste de: un derivado de bencimidazol como ingrediente activo, y como excipientes: al menos una ciclodextrina, y - al menos un aminoácido.

La presente invención proporciona una nueva formulación farmacéutica de bencimidazol con características de estabilidad mejoradas, y un proceso de preparación simplificado. El derivado de bencimidazol puede ser un compuesto que se descompone en presencia de la humedad, y especialmente a un pH <_ 11, especialmente <_ 7. Los ejemplos de estos derivados de bencimidazol son el omeprazol, lansoprazol, leminoprazol, rabeprazol, y pantoprazol. Se prefiere el omeprazol. Adicionalmente, una modalidad específica de la invención se relaciona a una formulación farmacéutica, en donde el agente que forma el complejo de inclusión es la ß-ciclodextrina, ß-ciclodextrina mono- o polialquilada, ß-ciclodextrina mono- o polihidroxialquilada o ?-ciclodextrina, preferiblemente ß-ciclodextrina. El aminoácido útil para la formulación farmacéutica de acuerdo a la invención puede ser un aminoácido alcalino, preferiblemente arginina, usina o hidroxilisina, y especialmente L-arginina, L-lisina o L-hidroxilisina; un dipéptido alcalino o un derivado de aminoácido alcalino farmacéuticamente aceptable. Adicionalmente, una modalidad específica de la invención se relaciona a una formulación farmacéutica, en donde la relación molar de omeprazol a ciclodextrina es de 1 a 10, y preferiblemente de 1 a 2. Adicionalmente, una modalidad específica de la invención se relaciona a una formulación farmacéutica, en donde la relación molar del aminoácido (preferiblemente L-arginina) a omeprazol es de 0.5 a , y preferiblemente de 1 a 1. Adicionalmente, una modalidad específica de la invención se relaciona a una formulación farmacéutica, en donde la formulación es una forma pulverizada, nodulizada o granulada, opcionalmente procesada a tabletas . La formulación farmacéutica de acuerdo a la invención puede estar caracterizada porque las partículas del polvo, del material granulado o de la formulación nodulizada no están revestidas con un revestimiento entérico. El polvo, el material granulado o la formulación nodulizada pueden estar, sin embargo, contenidos en cápsulas, que pueden opcionalmente ser provistas con un revestimiento entérico. Adicionalmente, las partículas del polvo, del material granulado o de la formulación nodulizada pueden estar provistas con un revestimiento entérico, y opcionalmente estar contenidas en cápsulas, las cuales no están provistas con un revestimiento entérico.

Como ejemplos de materiales para el revestimiento entérico, los polímeros tales como el acetato-ftalato de celulosa, el ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, el ácido metacrílico/ esteres metílicos del ácido metacrílico copolimerizados o las dispersiones de polímero con base de agua, por ejemplo, los compuestos conocidos bajo el nombre comercial EudragitMR L (Rohm Pharma) , o compuestos similares pueden ser usados. La capa de revestimiento entérico puede opcionalmente contener un plastificante farmacéuticamente aceptable tal como ftalato de dibutilo, sebacato de dietilo o citrato de trietilo.

Los dispersantes tales como el talco, los colorantes y pigmentos también pueden ser incluidos en la capa de revestimiento entérico. El problema fundamental de la invención es, además, resuelto por un proceso para la producción de una composición farmacéutica de acuerdo a la invención, en donde: (i) un derivado de benzimidazol, al menos una ciclodextrina, y al menos un aminoácido se humedecen con agua y se mezclan; (ii) la mezcla resultante se seca. Adicionalmente, el problema fundamental de la invención se resuelve por un proceso para la producción de una composición farmacéutica de acuerdo a la invención, en donde: (i) un derivado de benzimidazol, al menos una ciclodextrina, y al menos un aminoácido se humedecen con agua y se mezclan; (ii) la mezcla resultante se seca; y (iii) se examina la decoloración de la composición, y si se obtiene un producto decolorado, se descarta el producto decolorado, se selecciona otro aminoácido y se repiten las etapas (i) a (iii) hasta que se obtenga un producto no coloreado . El mezclado en la etapa (i) del proceso de acuerdo a la invención puede ser realizado por amasado en húmedo . El agua que va a ser usada en la etapa (i) del proceso de acuerdo a la invención puede ser agua amoniacal, o puede estar libre de amoníaco. El secado en la etapa (ii) del proceso de acuerdo a la invención puede ser realizado por liofilización, secado por aspersión o secado en vacío. Para la producción de pelets o nodulos, la formulación farmacéutica de acuerdo a la invención puede ser mezclada con un agente aglutinante tal como celulosa microcristalina y un excipiente tal como hidroxipropilcelulosa y humectada, por ejemplo con isopropanol, y luego formulada en pelets por procedimientos farmacéuticos convencionales. Los pelets pueden ser usados como núcleos para su procesamiento posterior. Los pelets pueden ser depositados directamente en cápsulas, las cuales son opcionalmente revestidas con un revestimiento entérico. Adicionalmente, los pelets mismos pueden ser revestidos con un revestimiento entérico, y opcionalmente depositados en cápsulas no revestidas. La capa de revestimiento entérico puede ser aplicada sobre los pelets por técnicas de revestimiento convencionales tales como, por ejemplo, revestimiento en un tambor giratorio, revestimiento en lecho fluidizado, revestimiento rociado en la parte inferior de un lecho fluidizado o una tecnología de turborreactor para la producción de grandes cantidades, usando dispersiones de polímeros en agua y/o disolventes orgánicos adecuados, o usando suspensiones de látex de los polímeros. Los ejemplos de polímeros para revestimientos entéricos ya han sido mencionados. Una aplicación de la formulación farmacéutica de acuerdo a la invención resulta en concentraciones plasmáticas farmacéuticamente efectivas, y ofrece una biodisponibilidad suficientemente alta. Esto no podría ser esperado en vista del hecho de que el ingrediente activo se usa en combinación con un agente complejante. Para describir la invención más específicamente, pero sin intentar limitar el alcance de la invención en modo alguno, se presentan los siguientes ejemplos: Ejemplo 1 y ejemplos comparativos Se prepararon composiciones que contenían omeprazol, ß-ciclodextrina y un aminoácido en una relación molar de 1:2:1, amasándolas en presencia de agua y pulverizándolas después de secarlas. Se mezcló acetato-ftalato de celulosa, un excipiente que reacciona en medio ácido, a la composición en una cantidad de 5 % peso/peso, calculada al peso total de la muestra. La densidad óptica de los polvos de la composición después de almacenarlos por 7 días a 60° C en presencia de 96 % de humedad relativa se ilustran en la Tabla I.

Tabla I.: Composición y decoloración (densidad óptica medida a 346 nm) de mezclas de omeprazol + ß- ciclodextrina, en presencia de aminoácidos y acetato- ftalato de celulosa después de 7 días a 60° C y 96 % de humedad relativa La presencia de un aminoácido mejora la estabilidad del complejo de inclusión de omeprazol y ß- ciclodextrina como se ilustra en la Tabla I. No hay una rápida descomposición del omeprazol por contacto directo con el acetato-ftalato de celulosa bajo condiciones tensionantes .

Ejemplo Comparativo Se prepararon complejos de inclusión de omeprazol y ß-ciclodextrina por el mismo método descrito antes, pero sin usar un aminoácido. Se prepararon mezclas de referencia de omeprazol y lactosa con relaciones de peso similares. La relación molar de omeprazol a ß-ciclodextrina y a lactosa fue de 1:2. Los resultados se ilustran en la Tabla II.

Tabla II: Composición y decoloración de mezclas en polvo almacenadas a 40° C a 76 % de humedad relativa por 20 días La estabilidad del complejo de inclusión en ausencia de un aminoácido parece ser aceptable solamente para el almacenamiento en recipientes cerrados, aún en ausencia del acetato-ftalato de celulosa. La presencia del acetato-ftalato de celulosa en todos los casos aumentó la degradación del omeprazol. Comparando las muestras almacenadas en recipientes cerrados y en recipientes abiertos, el papel de la humedad es muy obvio: la decoloración del omeprazol en recipientes abiertos es mucho más alta en todos los casos que en los recipientes cerrados. La degradación es acelerada significativamente por la humedad (muestras almacenadas en recipientes abiertos), y por la presencia del acetato-ftalato de celulosa (aditivo ácido), la ß-ciclodextrina misma no es un estabilizador significativamente mejor que la lactosa.

Ejemplo 2 En experimentos adicionales se suspendió la ß-ciclodextrina en solución de hidróxido de amonio acuosa diluida, antes de que se agregaran el omeprazol y la arginina. Las muestras se prepararon como se describe arriba, y se almacenaron a 50° C y 76 % de humedad relativa por 7 días. Se mezcló el acetato-ftalato de celulosa (CAP) (5 % peso/peso) a todas las muestras después de que las suspensiones de ß- ciclodextrina/omeprazol/aminoácido de arginina se secaron y pulverizaron. La composición de las muestras, así como también su decoloración se muestran en la Tabla III.

Tabla III.: Excipientes agregados al omeprazol y acetato-ftalato de celulosa, método de preparación y la decoloración de las muestras después de almacenarlas por 7 días a 50°C y 76% de H.R. en recipientes abiertos Estos datos comparados a los datos de la Tabla I y la Tabla II demuestran claramente que mientras que la ß-ciclodextrina - cuando se usa en amasado en húmedo o en solución - sola es más efectiva que la lactosa en la protección del omeprazol contra la decoloración, particularmente cuando se hace reaccionar con Omeprazol en solución alcalina de amoníaco, su efecto protector es potenciado significativamente por la presencia de arginina o usina. La combinación de lactosa/arginina (U) o la ß-ciclodextrina+NH3 sin arginina (V) no resultó en un efecto estabilizador satisfactorio. El efecto protector requerido del omeprazol (contra la descomposición provocada por ácido y agua) pudo ser logrado por la combinación ternaria de omeprazol/ß-CD/arginina (S-T), preparada por amasado en húmedo en agua, en donde el agua puede ser agua alcalina amoniacal, o agua libre de amoníaco . Durante el proceso de secado, el amoníaco se eliminó completamente, en el producto final no puede ser detectado el amoníaco. Particularmente importante es que esta combinación no es sensible al 76 % de H.R., a una temperatura elevada.

Ejemplo 3 Se disolvieron 208 g de L-arginina en 2 1 de agua destilada, y se suspendieron 400 g de omeprazol en esta solución (Suspensión I) . 3 kg de ß-ciclodextrina (contenido de agua 11.95 %) se suspendieron con 3.2 1 de agua destilada en un Ultra-Turrax por 5 minutos (Suspensión II) .

La Suspensión I se vertió en la Suspensión II bajo una agitación vigorosa en un Ultra-Turrax por 15 minutos a 8,000 rpm. Para el aislamiento del producto sólido la suspensión se congeló, y el contenido de agua se eliminó por liofilización. Rendimiento: 3242 g (97.3 %) contenido de omeprazol: 12.3 % contenido de agua: 2.5 % Determinación del contenido de omeprazol de las muestras Como se muestra en la Tabla IV, las muestras mostraron una buena estabilidad al almacenamiento. La disminución en el contenido de omeprazol en las muestras - almacenadas bajo condiciones tensionantes -no excedió de un valor absoluto de 0.5 %, en las muestras - almacenadas a temperatura ambiente prácticamente no se observó un cambio en el contenido del ingrediente activo. La observación visual de las muestras no mostró un cambio de color, excepto la muestra almacenada en un recipiente abierto a la luz del día (ver la Tabla IV) . La absorción de humedad de las muestras - almacenadas a 76 % de H.R. - fue notable, sin una decoloración significativa (Tabla V) .

Tabla IV. : Contenido de omeprazol de las muestras después de dos semanas de almacenamiento bajo condiciones tensionantes , y 6 meses de almacenamiento a temperatura ambiente * relacionado a la sustancia seca Ejemplo 4 0.64 g de omeprazol y 5.08 g de ß-ciclodextrina (contenido de agua: 12 %) se homogeneizaron en un mortero, y luego se agregó una. solución de 0.33 g de usina en 1.5 ml de NH3 al 2.5 %, y se continuó la homogeneización. Finalmente la suspensión obtenida se granuló a través de un tamiz de laboratorio de 0.4 mm y se secó a 45° C por 24 horas. Se obtuvieron 5.5 g de granulos. Contenido de omeprazol: 10.9 % Ejemplo 5 Muestra a: 1.32 g de omeprazol, 0.68 g de L-arginina, y 10.56 g de ß-ciclodextrina (contenido de agua: 11.9 %) se pulverizaron por co- trituración en un molino de bolas, y luego se amasaron con 3 ml de agua por unos pocos minutos. La pasta resultante se secó sobre P205 a temperatura ambiente en un desecador de vacío toda la noche, y se molió aproximadamente a partículas de tamaño de granulo. Para caracterizar la estabilidad del omeprazol en esta formulación, también se prepararon las siguientes muestras con y sin aminoácidos y/o ß-ciclodextrina (contenido de agua: 11.9 %) : Muestra b (sin ß-ciclodextrina): 1.32 g de omeprazol 0.68 g de L-arginina 9.3 g de lactosa Muestra c (sin arginina) : 1.32 g de omeprazol 10.56 g de ß-ciclodextrina Muestra d (sin ß-CD; mezcla mecánica del polvo del ejemplo 5) 1.32 g de omeprazol 0.68 g de L-arginina 9.3 g de lactosa Los productos secos se pulverizaron y se mezclaron con el acetato-ftalato de celulosa (CAP) que reacciona en medio ácido, la cantidad de CAP fue de 5 % peso/peso relacionado a la cantidad total de mezcla de polvo. Las muestras se almacenaron bajo 50° C y 76 % de humedad relativa por 7 días, y su decoloración se evaluó visualmente. Los resultados de muestran en la Tabla VI.

Tabla VI Ejemplo 6 0.40 g de omeprazol y 3.28 de ?-ciclodextrina (contenido de agua: 4.9 %) se homogeneizaron en un mortero. La mezcla en polvo resultante se amasó por 10 minutos con 2 ml de la solución acuosa de 0.21 g de D, L-arginina . La pasta obtenida se secó en un desecador de vacío sobre P205 por dos días a temperatura ambiente, y se pulverizó manualmente. Se obtuvieron 3.6 g de polvo ligeramente amarillento. Contenido de omeprazol: 10.5%.

Ejemplo 7 Se prepararon las primeras tres mezclas: 1) 4.1 g de omeprazol y 6 g de ß-ciclodextrina (contenido de agua: 11.9 %); 2) 25 g de ß-ciclodextrina y 55 g de agua; 3) 21 g de agua y 2.1 g de L-arginina Luego las tres mezclas se mezclaron una con otra, y las suspensión resultante se secó por aspersión bajo las siguientes condiciones: temperatura de entrada: 120 - 125° C temperatura de salida: 75 - 80° C presión de aire: 2.5 kg/cm2 velocidad de alimentación: 4 ml/minuto Se obtuvieron 37.5 g de polvo blancuzco. contenido de omeprazol: 12.6 % contenido de L-arginina: 6.22 % contenido de agua (KFT) : 5.40 % Ejemplo 8 509 g de la formulación farmacéutica (omeprazol: ß-ciclodextrina: arginina) (1:2:1), 163 g de celulosa microcristalina y 55 g de hidroxipropilcelulosa se mezclaron por 5 minutos. Luego se agregaron a la mezcla 270 g de isopropanol, y se mezcló por 10 minutos a un alto nivel. Después de esto la mezcla se extruyó y se trabajó rápidamente a pelets. Los pelets se secaron por cerca de 16 - 18 horas a 40°C. Los pelets pueden ser depositados en cápsulas de gelatina dura opcionalmente revestidas con un revestimiento entérico. 0 los pelets son revestidos entéricamente con Eudragit L, por ejemplo L 100-55, LlOO o L 30D de acuerdo a métodos estándar.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. Una formulación farmacéutica que comprende o consiste de - un derivado de bencimidazol como ingrediente activo, y como excipientes. - ß-ciclodextrina y/o ?-ciclodextrina, y - al menos un amino ácido, en donde el derivado de bencimidazol, la al menos una 4. Formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la cual la ciclodextrina es ß-ciclodextrina. 5. Formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la cual el amino ácido es un amino ácido básico, un dipéptido alcalino, o un derivado de amino ácido alcalino farmacéuticamente aceptable, preferiblemente arginina, usina o hidroxilisina, especialmente L-arginina, L-lisina o L-hidroxilisina; un dipéptido alcalino o un derivado de amino ácido alcalino farmacéuticamente aceptable. 6. Formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por una relación molar de omeprazol a ciclodextrina desde 1 a 10, y preferiblemente de 1 a 2. 7. Formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada por una relación molar de amino ácido (preferiblemente L-arginina) a omeprazol desde 0.5 a 10, y preferiblemente l a l. 8. Formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en forma pulverizada, granulada o nodulizada, cada una opcionalmente procesada a tabletas. 9. Formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el polvo, el material granulado o la formulación nodulizada está contenida en una cápsula. 10. Formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque las partículas del polvo, del material granulado o de la formulación nodulizada están contenida en una cápsula, la cual no está provista con un revestimiento entérico. 11. Formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, en donde: (i) las partículas de polvo, partículas de material granulado o los nodulos están provistas con el revestimiento entérico, o (ii) las partículas de polvo, partículas de material granulado o los nodulos no están provistas con un revestimiento entérico, sino procesadas a tabletas ya que el núcleo está revestido directamente con la capa de revestimiento entérico para formar la composición farmacéutica. 12. Formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque adicionalmente comprende un agente aglutinante, especialmente celulosa microcristalina, y/o un excipiente, especialmente hidroxipropilcelulosa . 13. Proceso para la producción de una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque : (i) un derivado de benzimidazol, al menos una ciclodextrina, y al menos un aminoácido se humedecen con agua y se mezclan; y (ii) la mezcla resultante se seca. 14. Proceso para la producción de una composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque : (i) un derivado de benzimidazol, al menos una ciclodextrina, y al menos un aminoácido se humedecen con agua y se mezclan; (ii) la mezcla resultante se seca; y (iii) se examina la decoloración de la composición, y si se obtiene un producto decolorado, se descarta el producto decolorado, se selecciona otro aminoácido y se repiten las etapas (i) a (iii) hasta que se obtenga un producto no coloreado . 15. Proceso de conformidad con la reivindicación 13 o la 14, caracterizado porque en la etapa (i) de la reivindicación 13 el mezclado se realiza por amasado en húmedo. 16. Proceso de conformidad con la reivindicación 13 o la 16, caracterizado porque en la etapa (i) de la reivindicación 13 el agua es agua amoniacal o está libre de amoniaco. 17. Proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, caracterizado porque en la etapa (ii) de la reivindicación 11 el secado se realiza por liofilización, secado por aspersión o secado en vacío.