CZ292290B6

CZ292290B6 - Částice potažené granulovaným krystalickým ibuprofenem

Info

Publication number: CZ292290B6
Application number: CZ20011434A
Authority: CZ
Inventors: Jean-Marc Zuccarelli; Charles Chauveau; Gilles Demichelis; Karine Jean
Original assignee: Ethypharm Sa
Priority date: 1998-11-06
Filing date: 1999-11-03
Publication date: 2003-08-13
Also published as: HUP0104394A3; PT1126829E; TR200101230T2; CN1328450A; EP1126829A1; HK1039890A1; CA2349503C; EA002897B1; AU765765B2; PL194527B1; NZ511479A; JP3987282B2; PL347549A1; CN1154482C; FR2785539A1; EA200100491A1; MXPA01004517A; KR20010090830A; IL142787A; BR9915111A

Abstract

eÜen se t²k pota en²ch stic na b zi mikrokrystalick²ch granul ibuprofenu, jeho izomer a jeho farmaceuticky p°ijateln²ch sol , kter obsahuj obal tvo°en² sm s , kter obsahuje: (A) od 5 do 50 % hmotn. ethylcelul zy vzhledem k ibuprofenu, (B) od 10 do 60 % hmotn. hydroxypropylmethylcelul zy vzhledem k ethylcelul ze, (C) 0,1 a 40 % hmotn. oxidu k°emi it ho s antistatick²mi a propustn²mi vlastnostmi, vzhledem k ethylcelul ze, kde takto vytvo°en² obal, u n ho m e b²t alespo jedna ze slo ek pou ita na granulaci mikrokrystal ibuprofenu vedouc ke vzniku uveden²ch stic, zajiÜ uje zamaskov n nep° jemn chuti ibuprofenu, jako i v²znamn sn en jeho dr div ho · inku na ·rovni hrdla po polknut a v podstat okam it uvoln n ibuprofenu, kdy jsou stice um st ny do vodn ho prost°ed .\

Description

Částice potažené granulovaným krystalickým ibuprofenem

Oblast techniky

Předmětem vynálezu jsou potažené částice na bázi granulovaného krystalického ibuprofenu, jeho farmaceuticky přijatelných solí nebo esterů, které obsahují obal v přístroji sfluidním ložem s hydroalkoholovou disperzí, který zajišťuje zamaskování nepříjemné chuti ibuprofenu, jakož i významné snížení jeho dráždivého účinku na úrovni hrdla po polknutí a v podstatě okamžité uvolnění ibuprofenu, jakmile částice dosáhnou prostředí žaludku.

Také má za cíl způsob přípravy těchto částic.

Potažené částice jsou tvořeny granulovanými mikrokrystaly ibuprofenu.

Dosavadní stav techniky

Patent US 5 215 755 popisuje tablety, v nichž je ibuprofen přítomen ve formě granulí obsahujících obal na bázi hydroxyethylcelulózy nebo na bázi směsi hydroxyethylcelulózy/hydroxypropylmethylcelulózy. Tento obal umožňuje vytvoření lepšího kompromisu mezi zamaskováním chuti a bioupotřebitelností, kompromisu, který použití samotné ethylcelulózy nebo její směsi s jinými již známými polymery na potažení neumožnilo dosáhnout.

Patent US 5 814 332 popisuje částice ibuprofenu zapouzdřené koacervací aktivního základu s celulózovými polymery a želatiny.

Patenty US 4 835 186 a US 4 835 187 popisují prášky ibuprofenu získané metodou sušení atomizací, více známou pod názvem zmlžování, suspenzí koloidního oxidu křemičitého v roztocích organických rozpouštědel s ibuprofenem a celulózového materiálu, jako je např. ethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, acetoftalát celulózy.

Vynález má za cíl poskytnout nové částice na bázi krystalického ibuprofenu vykazující neutrální chuť, bez chuti a maskující dráždivý účinek aktivního základu. Jejich granulometrická distribuce a jejich vlastnosti umožňují jejich použití zejména při výrobě mnohočásticových tablet o rychlém rozkladu v ústech pod vlivem slin, ve shodě s patentem FR2 679 451, a vede ke v podstatě okamžitému uvolnění aktivního základu.

Podstata vynálezu

Po důkladném průzkumu, bylo zjištěno, že tohoto cíle bylo dosaženo, a to použitím procesu granulace a potahování v zařízení s fluidním ložem se směsí hlavně na bázi ethylcelulózy, hydroxypropylmethylcelulózy a oxidu křemičitého s antistatickými a propustnými vlastnostmi v definovaných poměrech.

Z toho plyne, že částice podle vynálezu na bázi granulovaných mikrokrystalů ibuprofenu, jeho izomerů nebo jeho farmaceuticky přijatelných solí se vyznačují tím, že obsahují obal tvořený směsí obsahující:

A) od 5 do 50 %, s výhodou od 10 do 30 % hmotn. ethylcelulózy vzhledem k ibuprofenu,

B) od 10 do 60 %, s výhodou od 15 do 50 % hmotn. hydroxypropylmethylcelulózy vzhledem k ethylcelulóze, a

-1 CZ 292290 B6 i

* C) ód 0,1 do 40 %, s výhodou od 3 do 25 % hmotn. oxidu křemičitého a antistatickými a propustnými vlastnostmi, vzhledem k ethylcelulóze, kde takto vytvořený obal, u něhož může být alespoň jedna ze složek použita na granulací 5 mikrokiystalů ibuprofenu vedoucí ke vzniku částic, zajišťuje zamaskování nepříjemné chuti ibuprofenu, jakož i významné snížení jeho dráždivého účinku na úrovni hrdla po polknutí a v podstatě okamžité uvolnění ibuprofenu, když jsou částice umístěny do vodného prostředí.

Aktivní základ je tvořen krystalickým ibuprofenem nebo některou z jeho farmaceuticky ío přijatelných solí nebo esterů.

Aktivní základ je komerčně dostupný ve formě mikrokrystalů, jejichž průměrná velikost je zahrnuta mezi 20 až 80 pm.

Nevýhoda takové zrnitosti spočívá vtom, že potahovací způsoby, které se skládají z rozstřikování potahovacího roztoku na tyto mikrokrystaly v zařízení s fluidním ložem, je těžké a dlouhé.

Pro překonání této nevýhody, v souladu s vynálezem, jsou mikrokrystaly ibuprofenu granulovány 20 a potaženy způsobem, který vede k částicím a takové zrnitosti, že alespoň 80 % částic má velikost v rozmezí mezi 100 a 500 pm a méně než 15 % částic má velikost menší než 100 pm.

V potahovacích částicích podle vynálezu uchovává ibuprofen svoji fyzikálně chemickou integritu, granulace a obal nijak nemění vnitřní vlastnosti aktivního základu.

Oxid křemičitý s antistatickými a propustnými vlastnostmi (C) může být vybrán ze skupiny obsahující zejména koloidní oxid křemičitý, především ten komercializovaný pod označením AEROSIL®, a s výhodou vysrážený oxid křemičitý, především ten komercializovaný pod označením SYLOID®FP 244 a jejich směsi.

Mimoto lze výhodně použít činidlo (D) podporující přímo či nepřímo rozpouštění ibuprofenu, kde toto činidlo je vybráno ze skupiny obsahující zejména mannitol, amidon, farmaceuticky přijatelné samoemulgovatelné báze, polyvinylpyrrolidony, makrogoly stearových glyceridů, známější pod názvem gelucir, alkalické soli organického původu, jako např. hydrogenuhličitan 35 sodný, povrchově aktivní látky, jako např. laurylsulfát sodný, a jejich směsi. Toto činidlo (D) je přítomno v množstvích, která mohou dosahovat až 50% hmotn., s výhodou do 35 % hmotn. vzhledem k ibuprofenu.

Podle jednoho výhodného způsobu provedení jsou částice ibuprofenu granulovány s alespoň 40 jedním činidlem podporujícím rozpouštění ibuprofenu, vybraným s výhodou ze skupiny obsahující makrogoly stearových glyceridů a hydroxypropylmethylcelulózu, a jsou potaženy směsí ethylcelulózy/hydroxypropylmethylcelulózy v množstvím, která umožňují zamaskovat chuť a dráždivý účinek ibuprofenu a oxidu křemičitého s antistatickými a propustnými vlastnostmi, zejména vysráženého oxidu křemičitého, kde tento způsob provedení vede k optimální bio45 upotřebitelnosti ibuprofenu.

Dostatečné zamaskování chuti a dráždivého účinku se získá i jiným způsobem přípravy částic, ale ne s optimální rychlostí uvolnění aktivního základu ve vodných prostředcích.

Podle dalšího výhodného způsobu provedení jsou mikrokrystaly ibuprofenu granulovány v přítomnosti mikrokrystalů alkalické soli organického původu, jakožto činidla podporujícího rozpouštění ibuprofenu, a roztoku obsahujícího hydroxypropylmethylcelulózu a/nebo polyvinylpyrrolidon. Tato alkalická sůl je s výhodou hydrogenuhličitan sodný, který vytváří při svém rozpouštění v gastrointestinálních roztocích alkalické mikro-pH podporující rozpouštění částic 55 ibuprofenu.

-2CZ 292290 B6

Takto vytvořené částice jsou pak potaženy obalovou směsí podle vynálezu.

Podle dalšího výhodného způsobu provedení obal obsahuje, vždy když je alespoň jedna ze složek použita pro granulací mikrokrystalů ibuprofenu, činidlo podporující rozpouštění, kterým může být rozpustné činidlo, jako např. mannitol, nebo bobtnající činidlo, jako např. amidon. Je-li použito rozpustné činidlo, krystalizuje na povrchu částic ibuprofenu a v kyselém prostředí se rozpouští a zanechává póry, které umožňují fyziologickým roztokům vstup dovnitř částice. Je-li použito bobtnající činidlo, nastává doplňkový jev praskání částice.

Částice podle vynálezu umožňují optimální rozpouštění ibuprofenu ve vodných prostředích. Rychlost rozpouštění částic je taková, že v tlumivém roztoku o pH 7,2 je 80 % ibuprofenu uvolněno do30 minut a s výhodou do 15 minut.

Předmětem vynálezu je také způsob přípravy potažených částic na bázi mikrokrystalů ibuprofenu. Tento způsob zahrnuje, současně nebo postupně, fázi spočívající vjejich potažení obalem tvořeným směsí

C) od 0,1 do 40%, s výhodou od 3 do 25% hmotn. oxidu křemičitého a antistatickými a propustnými vlastnostmi, vzhledem k ethylcelulóze, kde alespoň jedna složka směsi sloužící k potažení může být použita pro granulací mikrokrystalů ibuprofenu.

Při granulací a/nebo potahování lze použít navíc i činidlo (D) podporující rozpouštění ibuprofenu, které je vybráno ze skupiny obsahující mannitol, amidon, farmaceuticky přijatelné samoemulgovatelné báze, polyvinylpyrrolidony, makrogoly stearových glyceridů, známější pod názvem gelucir, alkalické soli organického původu, jako např. hydrogenuhličitan sodný, povrchově aktivní látky, jako např. laurylsulfát sodný, a jejich směsi. Toto činidlo (D) je přítomno v množstvích, která mohou dosahovat až 50 % hmotn., s výhodou do 35 % hmotn. vzhledem k ibuprofenu.

Způsob podle vynálezu je proveden ve fluidním loži za takových teplotních podmínek, že teplota ibuprofenu je neustále udržována pod teplotami tání a sublimace ibuprofenu. Podle jednoho způsobu provedení způsobu vynálezu je teplota ibuprofenu neustále udržována pod 45 °C, s výhodou pod 30 °C.

Kvůli použití procesu granulace a potažení vedeném ve fluidním loži není ibuprofen uveden do roztoku, uchovává si tak optimálním způsobem svou fyzikálně chemickou integritu. Jinak použití nízkých teplot umožňuje zabránit každé změně stavu a každému riziku degradace aktivního základu.

Podle prvního způsobu provedení jsou fáze granulace a potahování prováděny současně při smáčení mikrokrystalů ibuprofenu hydroalkoholovou suspenzí obsahující především ethylcelulózu a hydroxypropylmethylcelulózu a oxid křemičitý s antistatickými a propustnými vlastnostmi.

Podle dalšího způsobu provedení způsobu vynálezu je fáze granulace provedena v prvním stupni za použití alespoň jednoho činidla podporující rozpouštění, vybraného ze skupiny obsahující především makrogoly stearových glyceridů a hydroxypropylmethylcelulózu, fáze potahování je

-3CZ 292290 B6 potóm provedena ve druhém stupni za použití oxidu křemičitého s antistatickými a propustnými vlastnostmi a směsi ethylcelulózy, hydroxypropylmethylcelulózy v množstvích, která umožňují zamaskovat chuť a dráždivý účinek ibuprofenu a vedou ke v podstatě okamžitému uvolnění ibuprofenu.

V dalším výhodném způsobu provedení způsobu podle vynálezu jsou mikročástice ibuprofenu v prvním stupni granulace smíchány s mikrokiystaly alkalické soli organického původu jakožto činidlem podporujícím rozpouštění ibuprofenu a takto získaná směs je granulována s hydroalkoholovou disperzí obsahující hydroxypropylmethylcelulózu a polyvinylpyrrolidon. Stupeň 10 potahování je pak proveden s obalovou směsí podle vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Přikladl

Jednotkové složení potažené granule je následující:

Ibuprofen EthylcelulózaN7 Koloidní oxid křemičitý Hydroxypropylmethylcelulóza

200,00 40,00 3,00 8,00 251,00 mg

Tyto granule jsou připraveny podle následujícího pracovního postupu.

Nejprve je připravena obalová disperze. Za tímto účelem je do 390 g čištěné vody zavedeno 24 g hydroxypropylmethylcelulózy a směs je míchána až do úplného rozpuštění hydroxypropyl25 methylcelulózy. Jinde je do 110 g alkoholu zavedeno 9 g koloidního oxidu křemičitého a 120 g ethylcelulózy N7 a směs je míchána až do dosažení homogenní disperze.

Potom jsou výše získaný roztok a disperze smíchány a pokračuje se v míchání, aby se zabránilo jakékoli sedimentaci. Tak je získána obalová disperze.

Potom jsou připraveny potažené granule. Za tímto účelem je do nádoby zařízení s fluidním ložem typu GLATT GPCG1 zavedeno 600 g ibuprofenu a ibuprofen je fluidizován za takových podmínek, že jeho teplota je udržována mezi 20 až 40 °C. Pak je předešlá obalová disperze rozstřikována na výše získaný ibuprofenový podklad tak, aby teplota výrobku zůstala mezi 35 15 až 30 °C.

% obalové disperze je rozstřikováno po dobu přibližně 1 hodiny, potom je to sušeno po dobu až 5 minut. Získané granule jsou tříděny na sítu o velikosti ok 400 pm. Roztříděné granule jsou potom potaženy zbylou obalovou disperzí po dobu přibližně 1 hodiny a 30 minut. Potom jsou 40 potažené granule sušeny po dobu přibližně 5 minut.

Potažená granule obsahuje 79,7 % hmoto, ibuprofenu.

Na takto získaných granulích je provedena kinetika rozpouštění pomocí zařízení typu 4 45 popsaného v USP ΧΙΠ, str. 1 794, v pufrovaném prostředí o pH 7,2, s objemem roztoku 900 ml.

Získané výsledky jsou uvedeny dále:

Doba rozpouštění v min.	Rozpouštěný ibuprofen v %
15	88,1
30	100

-4CZ 292290 B6

Příklad 2

Jednotkové složení potažené granule je následující:

Ibuprofen 200,00 mg

Ethylcelulóza N7 40,00 mg

Hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC) 8,00 mg

Vysrážený oxid křemičitý (Syloid® FP 244) 13,70 mg

261,70 mg

Tyto granule jsou připraveny podle následujícího pracovního postupu.

Nejprve je připravena obalová disperze. Za tímto účelem je do 459 g čištěné vody zavedeno 24 g HPMC a směs je míchána až do úplného rozpuštění HPMC. Jinde je do 1 362 g alkoholu zavedeno 41,9 g vysráženého oxidu křemičitého komercionalizovaného pod označením Syloid® FP 244 a 120 g ethylcelulózy N7 a směs je míchána až do dosažení homogenní disperze.

Potom jsou výše získaný roztok a disperze smíchány a pokračuje se v míchání, aby se zabránilo jakékoli sedimentaci. Takto je získána obalová disperze.

Potom jsou připraveny potažené granule. Za tímto účelem je do nádoby zařízení s fluidním ložem typu GLATT GPCG1 zavedeno 600 g ibuprofenu a ibuprofen je fluidizován za takových podmínek, že jeho teplota je udržována mezi 20 až 40 °C. Pak je předešlá obalová disperze rozstřikována na výše získaný ibuprofenový podklad tak, aby teplota výrobku zůstala mezi 15 až 30 °C.

% obalové disperze je rozstřikováno po dobu přibližně 1 hodiny, potom je to sušeno po dobu 2 až 5 minut. Získané granule jsou tříděny na sítu o velikosti ok 400 pm. Roztříděné granule jsou potom potaženy zbylou obalovou disperzí po dobu přibližně 1 hodiny a 30 minut. Potom jsou potažené granule sušeny po dobu přibližně 5 minut.

Potažená granule obsahuje 76,4 % hmota, ibuprofenu.

Příklad 3

Jednotkové složení potažené granule je následující:

Ibuprofen 200,00 mg

Hydrogenuhličitan sodný 81,70 mg

Ethylcelulóza 59,90 mg

HMPC 28,60 mg

Koloidní oxid křemičitý 5,50 mg

375,70 mg

Příprava granulí

Tyto granule jsou připraveny podle následujícího pracovního postupu.

Nejprve je připravena granulační disperze tak, že je rozpuštěno 50 g HPMC v 600 g čištěné vody pak jsou přidány 3 g koloidního oxidu křemičitého a pokračuje se v míchání, aby se zabránilo jakékoli sedimentaci.

-5CZ 292290 B6

Potom jsou připraveny granule. Za tímto účelem je do nádoby zařízení s fluidním ložem typu GLATT GPCG1 zavedeno 600 g ibuprofenu a 245 g hydrogenuhličitanu sodného a směs prášků fluidizována za takových podmínek, aby byla jeho teplota udržena mezi 20 až 40 °C. Potom je rozstřikována předchozí granulační disperze na výše získané práškové lože takovým způsobem, aby teplota výrobku byla udržena mezi 15 až 30 °C.

Granulační disperze je rozstřikována po dobu 1 hodiny a 30 minut, potom je to sušeno po dobu 2 až 5 minut. Získané granule jsou tříděny na sítu o velikosti ok 500 pm.

Příprava potažených částic

Tyto granule jsou připraveny podle následujícího pracovního postupu.

Nejprve je připravena obalová disperze. Za tímto účelem je do 390 g čištěné vody zavedeno 24 g HPMC a směs je míchána až do úplného rozpuštění HPMC. Jinde je do 1160 g alkoholu zavedeno 9 g koloidního oxidu křemičitého a 120 g ethylcelulózy N7 a směs je míchána až do dosažení homogenní disperze.

Poté jsou výše získaný roztok a disperze smíchány a pokračuje se v míchání, aby se zabránilo jakékoli sedimentaci. Tak je získána obalová disperze.

Potom jsou připraveny potažené granule. Za tímto účelem je do nádoby zařízení s fluidním ložem typu GLATT GPCG1 zavedeno 600 g ibuprofenu připravených v předchozím stupni a granule jsou fluidizovány za takových podmínek, aby jejich teplota zůstala mezi 20 až 40 °C.

Pak je rozstřikována předešlá obalová disperze na granule tak, aby teplota výrobku byla udržena mezi 15 až 30 °C.

% obalové disperze je rozstřikováno po dobu přibližně 1 hodiny, potom je to sušeno po dobu 2 až 5 minut. Získané granule jsou tříděny na sítu o velikosti ok 500 pm. Roztříděné granule jsou pak potahovány zbylou obalovou disperzí po dobu přibližně jedné hodiny, potom jsou potažené granule sušeny po dobu přibližně 5 minut.

Získané potažená granule obsahují 53,2 % hmotn. ibuprofenu.

Příklad 4

Jednotkové složení potažené granule je následující:

Ibuprofen 200,00 mg

Kukuřičný amidon 75,00mg

Ethylcelulóza 50,00mg

HPMC 10,00mg

Koloidní oxid křemičitý 3,50 mg

338,50 mg

Příprava granulí:

Granule jsou připraveny podle následujícího pracovního postupu.

Za tímto účelem je do granulačního mísiče typu Lodige zavedeno 600 g ibuprofenu a 150 g kukuřičného amidonu a směs je granulována s 550 g čištěné vody. Získané granule jsou sušeny v sušárně, pak tříděny na sítu o velikosti ok 500 pm.

-6CZ 292290 B6

Přípráva potažených granulí:

Tyto potažené granule jsou připraveny podle následujícího pracovního postupu.

Nejprve je připravena obalová disperze obsahující HPMC a kukuřičný amidon. Za tímto účelem je do 333 g čištěné vody zavedeno 20 g HPMC, pak je směs je míchána až do úplného rozpuštění HPMC, pak je přidáno 50 g kukuřičného amidonu a směs je míchána až do dosažení homogenní disperze.

Jinde je do 833 g alkoholu zavedeno 3,5 g koloidního oxidu křemičitého a 100 g ethylcelulózy N7 a směs je míchána až do dosažení homogenní disperze.

Poté jsou obě výše získané disperze smíchány a pokračuje se v míchání, aby se zabránilo jakékoli sedimentaci. Takto se získá obalová disperze.

Potom jsou připraveny potažené granule. Za tímto účelem je do nádoby zařízení s fluidním ložem typu GLATT GPCG1 zavedeno 500 g granulí ibuprofenu připravených v předcházejícím stupni a granule jsou fluidizovány za takových podmínek, aby byla jejich teplota udržena mezi 20 až 40 °C.

Potom je předchozí obalová disperze rozstřikována na granule tak, aby teplota výrobku zůstala mezi 15 až 30 °C.

% obalové disperze je rozstřikováno po dobu přibližně 1 hodiny, potom je to sušeno po dobu 2 až 5 minut. Získané granule jsou tříděny na sítu o velikosti ok 500 μηι. Roztříděné granule jsou potom potahovány zbylou obalovou disperzí po dobu přibližně jedné hodiny, potom jsou potažené granule sušeny po dobu přibližně 5 minut.

Získané potažené granule obsahují 519,1 % hmotn. ibuprofenu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Potažené částice na bázi granulovaných mikrokrystalů ibuprofenu, jeho izomerů a jeho farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se tím, že obsahují obal tvořený směsí, která obsahuje:

A) od 5 do 50 %, s výhodou od 10 do 30 % hmotn. ethylcelulózy vzhledem k ibuprofenu,

B) od 10 do 60 %, s výhodou od 15 do 50 % hmotn. hydroxypropylmethylcelulózy vzhledem k ethylcelulóze, a

C) od 0,1 do 40%, s výhodou od 3 do 25% hmotn. oxidu křemičitého s antistatickými a propustnými vlastnostmi, vzhledem k ethylcelulóze, kde takto vytvořený obal, u něhož alespoň jedna ze složek může být použita na granulaci krystalů ibuprofenu vedoucí k částicím, zajišťuje zamaskování nepříjemné chuti ibuprofenu, jakož i významné snížení jeho dráždivého účinku na úrovni hrdla po polknutí a v podstatě okamžité uvolnění ibuprofenu, jakmile jsou částice umístěny do vodného prostředí.
2. Částice podle nároku 1, vyznačující se tím, že oxidem křemičitým santistatistickými a propustnými vlastnostmi je vysrážený oxid křemičitý.

-7CZ 292290 B6 t

\ i
3. Částice podle jednoho z nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahují navíc činidlo podporující rozpouštění ibuprofenu, které je vybráno ze skupiny obsahující mannitol, amidon, farmaceuticky přijatelné samoemulgovatelné báze, polyvinylpyrrolidony, makrogoly

5 stearových glyceridů, alkalické soli organického původu, povrchově aktivní látky, a jejich směsi, kde toto činidlo může být rovněž použito ke granulaci krystalizovaného ibuprofenu.
4. Částice podle jednoho z nároků laž 3, vyznačující se tím,že granulometrická distribuce částic je taková, že alespoň 80 % částic má velikost zahrnutou mezi 100 a 500 pm ío a méně než 15 % částic má velikost menší než 100 pm.
5. Částice podle jednoho z nároků laž 4, vyznačující se tím, že v pufrovaném roztoku o pH 7,2 je 80 % ibuprofenu uvolněno za 30 minut, s výhodou za 15 minut.

15
6. Způsob přípravy potažených částic na bázi granulovaných mikrokrystalů ibuprofenu, jeho izomerů a jeho farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se tím, že zahrnuje, současně nebo postupně, fáze spočívající v granulaci mikrokrystalů ibuprofenu a v jejich směsí obsahujících:

20 A) od 5 do 50 %, s výhodou od 10 do 30 % hmotn. ethylcelulózy vzhledem k ibuprofenu,

B) od 10 do 60%, s výhodou od 15 do 50 % hmotn. hydroxypropylmethylcelulózy vzhledem k ethylcelulóze, a

25 C) od 0,1 do 40 %, s výhodou od 3 do 25 % hmotn. oxidu křemičitého a antistatickými a propustnými vlastnostmi, vzhledem k ethylcelulóze, kde alespoň jedna ze složek směsi sloužící k potažení může být použita ke granulaci mikrokrystalů ibuprofenu.
7. Způsob podle nároku6, vyznačující se tím, že fáze granulace a fáze potahování jsou prováděny současně.
8. Způsob podle nároků 6až7, vyznačující se tím, že způsob je uskutečněn 35 v zařízení s fluidním ložem s hydroalkoholovou disperzí za takových podmínek, aby teplota ibuprofenu byla neustále nižší než 45 °C, s výhodou nižší než 30 °C.
9. Způsob podle jednoho z nároků 6až 8, vyznačující se tím,že kromě granulace a/nebo potahování je mimoto použito činidlo podporující rozpouštění ibuprofenu, které je

40 vybráno ze skupiny obsahující mannitol, amidon, farmaceuticky přijatelné samoemulgovatelné báze, polyvinylpyrrolidony, makrogoly stearových glyceridů, alkalické soli organického původu, povrchově aktivní látky, a jejich směsi.