SK283944B6

SK283944B6 - Potiahnuté častice na báze granulovaných mikrokryštálov ibuprofénu a spôsob ich prípravy

Info

Publication number: SK283944B6
Application number: SK566-2001A
Authority: SK
Inventors: Jean-Marc Zuccarelli; Charles Chauveau; Gilles Demichelis; Karine Jean
Original assignee: Ethypharm S. A.
Priority date: 1998-11-06
Filing date: 1999-11-03
Publication date: 2004-05-04
Also published as: AU1050800A; IL142787A; KR100586059B1; EA002897B1; WO2000027368A1; JP2002529399A; ES2219073T3; PL347549A1; HUP0104394A3; HUP0104394A2; JP3987282B2; EP1126829B1; CA2349503A1; CZ292290B6; EA200100491A1; FR2785539A1; DK1126829T3; NZ511479A; PT1126829E; BR9915111A

Abstract

Potiahnuté častice na báze mikrokryštálov ibuprofénu, jeho izoméry a jeho farmaceuticky prijateľné soli obsahujú obal získaný v zariadení s fluidným lôžkom s hydroalkoholickou disperziou tvorenou zmesou, ktorá obsahuje: (A) 5 až 50 % hmotn. etylcelulózy vzhľadom na ibuprofén, (B) 10 až 60 % hmotn. hydroxypropylmetylcelulózy vzhľadom na etylcelulózu, (C) 0,1 až 40 % hmotn. oxidu kremičitanu s antistatickými a priepustnými vlastnosťami, vzhľadom na etylcelulózu, kde takto vytvorený obal, pri ktorom sa môže aspoň jedna zo zložiek použiť na granuláciu mikrokryštálov ibuprofénu vedúcu vzniku uvedených častíc, zabezpečuje zamaskovanie nepríjemnej chuti ibuprofénu, ako aj významné zníženie jeho dráždivého účinku na úrovni hrdla po prehltnutí a v podstate okamžité uvoľnenie ibuprofénu, keď sa častice umiestnia do vodného prostredia.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka potiahnutých častíc na báze granulovaných mikrokryštálov ibuprofénu, jeho farmaceutický prijateľných solí alebo jeho esterov, ktoré obsahujú obal získaný v prístroji s fluidným lôžkom s hydroalkoholickou disperziou, ktorý zabezpečuje zamaskovanie nepríjemnej chuti ibuprofénu, ako aj významné zníženie jeho dráždivého účinku na úrovni hrdla po prehltnutí a v podstate okamžité uvoľnenie ibuprofénu, sotva častice dosiahnu prostredie žalúdka.

Vynález sa týka aj spôsobu prípravy týchto častíc.

Potiahnuté častice sa tvoria granulovanými mikrokryštálmi ibuprofénu.

Doterajší stav techniky

Patent USA 5 215 755 opisuje tablety, v ktorých je ibuprofén prítomný vo forme granúl obsahujúcich obal na báze hydroxyetylcelulózy alebo na báze zmesi hydroxyetylcelulózy/hydroxypropylmetylcelulózy. Tento obal umožňuje vytvorenie lepšieho kompromisu medzi zamaskovaním chuti a bioupotrebiteľnosťou, kompromisu, ktorý použitie samotnej etylcelulózy alebo jej zmesi s inými už známymi polymérmi na potiahnutie neumožnilo dosiahnuť.

Patent USA 5 814 332 opisuje častice ibuprofénu zapuzdrene koaccrváciou aktívneho základu s celulózovými polymérmi a želatíny.

Patenty USA 4 835 186 a USA 4 835 187 opisujú prášky ibuprofénu získané metódou sušenia atomizáciou, viacej známou pod názvom zahmlievanie, suspenziou koloidného oxidu kremičitého v roztokoch organických rozpúšťadiel s íbuprofénom a celulózového materiálu, ako je napríklad etylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, acetoftalát celulózy.

Cieľom vynálezu je poskytnúť nové častice na báze kryštalického ibuprofénu majúce neutrálnu chuť, bez chuti a maskujúce dráždivý účinok aktívneho základu. Ich granulometrická distribúcia a ich fyzikálne vlastnosti umožňujú ich použitie najmä pri výrobe mnohočasticových tabliet s rýchlym rozkladom v ústach pod vplyvom sliň, v zhode s patentom FR2679451 a vedie v podstate k okamžitému uvoľneniu aktívneho základu.

Podstata vynálezu

Prihlasujúca spoločnosť sa zaslúžila o zistenie po dôkladnom prieskume, že tento cieľ sa dosiahol, a to použitím procesu granulácie a poťahovania v zariadení s fluidným lôžkom v zmesi hlavne na báze etylcelulózy, hydroxypropylmetylcelulózy a oxidu kremičitého s antistatickými a priepustnými vlastnosťami v definovaných pomeroch.

Z toho plynie, že častice podľa vynálezu na báze granulovaných mikrokryštálov ibuprofénu, jeho izomérov alebo jeho farmaceutický prijateľných solí sa vyznačujú tým, že obsahujú obal tvorený zmesou obsahujúcou:

A) od 5 do 50 % výhodne od 10 do 30 % hmotn. etylcelulózy vzhľadom na ibuprofén,

B) od 10 do 60 % výhodne od 15 do 50 % hmotn. hydroxypropylmetylcelulózy vzhľadom na etylcelulózu a

C) od 0,1 do 40 % výhodne od 3 do 25 % hmotn. oxidu kremičitého s antistatickými a priepustnými vlastnosťami, vzhľadom na etylcelulózu, kde takto vytvorený obal, pri ktorom sa môže aspoň jedna zo zložiek použiť na granuláciu mikrokryštálov ibuprofénu, vedúca k vzniku uvedených častíc, zabezpečuje zamaskovanie nepríjemnej chuti ibuprofénu, ako aj významné zníženie jeho dráždivého účinku na úrovni hrdla po prehltnutí a v podstate okamžitom uvoľnení ibuprofénu, keď sa častice umiestnia do vodného prostredia.

Aktívny základ sa tvorí kryštalickým ibuprofénom alebo niektorou z jeho farmaceutický prijateľných solí alebo esterov.

Aktívny základ je komerčne dostupný vo forme mikrokryštálov, ktorých priemerná veľkosť sa zahŕňa medzi 20 až 80 pm.

Nevýhoda takej zrnitosti spočíva v tom, že poťahovanie spôsobmi, ktoré sa skladajú z rozstrekovania potiahnutého roztoku na tieto mikrokryštály v zariadení s fluidným lôžkom, je ťažké a dlhodobé.

Po prekonaní tejto nevýhody, v súlade s vynálezom, sa mikrokryštály ibuprofénu granulujú a poťahujú spôsobom, ktorý vedie k časticiam s takou zrnitosťou, že aspoň 80 % častíc má veľkosť v rozmedzí medzi 100 a 500 pm a menej než 15 % častíc má veľkosť menšiu než 100 pm.

V potiahnutých častiach podľa vynálezu uchováva ibuprofén svoju fyziálno-chemickú integritu, granuláciu a obal nijako nemení vnútorné vlastnosti aktívneho základu.

Oxid kremičitý s antistatickými a priepustnými vlastnosťami (C) sa môže vybrať zo skupiny obsahujúcej najmä koloidný oxid kremičitý, predovšetkým ten komercializovaný pod označením AEROSIL® a výhodne vyzrážaný oxid kremičitý, predovšetkým ten komercializovaný pod označením SYLOID® FP244 a ich zmesi.

Okrem toho možno výhodne použiť činidlo (D) podporujúce priamo či nepriamo rozpúšťanie ibuprofénu, kde toto činidlo sa vyberie zo skupiny obsahujúcej najmä manitol, amidón, farmaceutický prijateľné samoemulgovateľné bázy, polyvinylpyrolidóny, makrogoly stearových glyceridov, známejšie pod názvom gélucir, alkalické soli organického pôvodu, ako napríklad hydrogenuhličitan sodný, povrchovo aktívne látky, ako napríklad laurylsulfát sodný a ich zmesi. Toto činidlo (D) je prítomné v množstvách, ktoré môžu dosahovať až 50 % hmotn. výhodne do 35 % hmotn. vzhľadom na ibuprofén.

Podľa jedného výhodného spôsobu uskutočnenia sa častice ibuprofénu granulujú s aspoň jedným činidlom podporujúcim rozpúšťanie ibuprofénu vybraným výhodne zo skupiny obsahujúcej makrogoly stearových glyceridov a hydroxypropylmetylcelulózu a sú potiahnuté zmesou etylcelulózy/hydroxypropylmetylcelulózy v množstvách, ktoré umožňujú zamaskovať chuť a dráždivý účinok ibuprofénu a oxidu kremičitého s antistatickými a priepustnými vlastnosťami, najmä vyzrážaného oxidu kremičitého, kde tento spôsob vyhotovenia vedie k optimálnej bioupotrebiteľnosti ibuprofénu.

Dostatočné zamaskovanie chuti a dráždivého účinku sa získa aj iným spôsobom prípravy častíc, ale nie s optimálnou rýchlosťou uvoľnenia aktívneho základu vo vodných prostrediach.

Podľa ďalšieho výhodného spôsobu vyhotovenia sa mikrokryštály ibuprofénu granulujú v prítomnosti mikrokryštálov alkalickej soli organického pôvodu, ako aj činidla podporujúceho rozpúšťanie ibuprofénu a roztoku obsahujúceho hydroxypropylmetylcelulózu a/alebo polyvinylpyrrolidon. Táto alkalická soľ je výhodne hydrogenuhličitan sodný, ktorý vytvára pri svojom rozpúšťaní v gastrointestinálnych roztokoch alkalické mikro-pH podporujúce rozpúšťanie častíc ibuprofénu.

Takto vytvorené častice sa potom poťahujú obalovou zmesou podľa vynálezu.

Podľa ďalšieho výhodného spôsobu vyhotovenia obal obsahuje vždy, keď sa aspoň jedna zo zložiek použije na granuláciu mikrokryštálov ibuprofénu, činidlo podporujúce rozpúšťanie, ktorým môže byť rozpustné činidlo, ako napríklad manitol alebo napúčajúce činidlo, ako napríklad amidón. Ak sa použije rozpustné činidlo, kryštalizuje na povrchu častíc ibuprofénu a v kyslom prostredí sa rozpúšťa a zanecháva póry, ktoré umožňujú fyziologickým roztokom vstup dovnútra častíc. Ak sa použije napúčajúce činidlo, nastáva doplnkový jav praskania častice.

Častice podľa vynálezu umožňujú optimálne rozpúšťanie ibuprofénu vo vodných prostrediach. Rýchlosť rozpúšťania častíc je taká, že v tlmivom roztoku s pH 7,2 je 80 % ibuprofénu uvoľneného do 30 minút a výhodne do 15 minút.

Predmetom vynálezu je tiež spôsob prípravy potiahnutých častíc na báze mikrokryštálov ibuprofénu. Tento spôsob zahŕňa, súčasne alebo postupne, fázu spočívajúcu v ich potiahnutí obalom tvoreným zmesou

A) od 5 do 50 % s výhodu od 10 do 30 % hmotn. etylcelulózy vzhľadom na ibuprofén,

C) od 0,1 do 40 % výhodne od 3 do 25 % hmotn. oxidu kremičitého s antistatickými a priepustnými vlastnosťami vzhľadom na etylcelulózu, kde aspoň jedna zložka zmesi slúžiaca na potiahnutie sa môže použiť na granuláciu mikrokryštálov ibuprofénu.

Pri granulách a/alebo poťahovaní možno použiť navyše aj činidlo (D) podporujúce rozpúšťanie ibuprofénu, ktoré sa vyberie zo skupiny obsahujúcej manitol, amidón, farmaceutický prijateľné samoemulgovateľné bázy, polyvinylpyrolidóny, makrogoly stearových glyceridov, alkalické soli organického pôvodu, povrchovo aktívne látky a ich zmesi. Toto činidlo (D) je teda prítomné v množstvách, ktoré môžu obsahovať až 50 % hmotn. výhodne až 35 % hmotn. vzhľadom na ibuprofén.

Spôsob podľa vynálezu je vyhotovený vo fluidnom lôžku za takých teplotných podmienok, že teplota ibuprofénu sa neustále udržiava pod teplotami topenia a sublimácie ibuprofénu. Podľa jedného spôsobu vyhotovenia vynálezu sa teplota ibuprofénu neustále udržiava pod 45 °C výhodne pod 30 °C.

Kvôli použitiu procesu granulácie a potiahnutiu vedenom vo fluidnom lôžku nie je ibuprofén uvedený do roztoku, uchováva si tak optimálnym spôsobom svoju fyzikálnochemickú integritu. Inak použitie nízkych teplôt umožňuje zabrániť každej zmene stavu a každému riziku degradácie aktívneho základu.

Podľa prvého spôsobu vyhotovenia sa fázy granulácie a poťahovania uskutočňujú súčasne pri zmáčaní mikrokryštálov ibuprofénu hydroalkoholickou suspenziou obsahujúcou predovšetkým etylcelulózu a hydroxypropylmetylcelulózu a oxid kremičitý s antistatickými a priepustnými vlastnosťami.

Podľa ďalšieho spôsobu vyhotovenia vynálezu sa fáza granulácie uskutočňuje v prvom stupni pri použití aspoň jedného činidla podporujúceho rozpúšťanie, vybrané zo skupiny obsahujúcej predovšetkým makrogoly stearových glyceridov a hydroxypropylmetylcelulózu, fáza poťahovania sa potom uskutoční v druhom stupni pri použití oxidu kremičitého s antistatickými a priepustnými vlastnosťami a zmesou etylcelulózy, hydroxypropylmetylcelulózy v množstvách, ktoré umožňujú zamaskovať chuť a dráždivý účinok ibuprofénu a vedú v podstate k okamžitému uvoľneniu ibuprofénu.

V ďalšom výhodnom spôsobe vyhotovenia podľa vynálezu sa mikročastice ibuprofénu v prvom stupni granulácie zmiešajú s mikrokryštálmi alkalickej soli organického pôvodu, ako aj činidlom podporujúcim rozpúšťanie ibuprofénu a takto získaná zmes sa granuluje s hydroalkoholickou disperziou obsahujúcou hydroxypropylmetylcelulózu a polyvinylpyrolidón. Stupeň poťahovania sa potom uskutoční s obalovou zmesou podľa vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Jednotkové zloženie potiahnutej granuly je nasledujúce:

Ibuprofén 200,00

Etylcelulóza N740,00

Koloidný oxid kremičitý3,00

Hydroxypropylmetylcelulóza8,00

251,00 mg

Tieto granuly sa pripravia podľa nasledujúceho pracovného postupu.

Najprv'je pripravená obalová disperzia. S týmto cieľom sa do 390 g čistenej vody zavedie 24 g hydroxypropylmetylcelulózy a zmes sa mieša až do úplného rozpustenia hydroxypropylmetylelulózy. Inde sa do 110 g alkoholu zavedie 9 g koloidného oxidu kremičitého a 120 g etylcelulózy V7 a zmes sa mieša až do dosiahnutia homogénnej disperzie.

Potom sa získaný roztok a disperzia zmiešajú a pokračuje sa v miešaní, aby sa zabránilo akejkoľvek sedimentácii. Tak sa získa obalová disperzia.

Potom sa pripravia potiahnuté granuly. S týmto cieľom sa do nádoby zariadenia s fluidným lôžkom typu GLATT GPCG1 zavedie 600 g ibuprofénu a ibuprofén sa fluidizuje za takých podmienok, že jeho teplota sa udržiava medzi 20 a 40 °C. Potom sa predchádzajúca obalová disperzia rozstrekuje na získaný ibuprofénový podklad tak, aby teplota výrobku zostala medzi 15 až 30 °C.

% obalovej disperzie sa rozstrekuje počas približne 1 hodiny, potom sa suší počas 2 až 5 minúť. Získané granuly sa triedia na site s veľkosťou ôk 400 pm. Roztriedené granule sú potom potiahnuté zostalou obalovou disperziou počas približne 1 hodiny a 30 minút. Potom sa potiahnuté granuly sušia počas približne 5 minút.

Potiahnutá granula obsahuje 79,7 % hmotn. ibuprofénu.

Na takto získaných granulách sa vykoná kinetika rozpúšťania pomocou zariadenia typu 4 opísaného v UPS XXIII, str. 1794, v pufrovanom prostredí s pH 7,2 s objemom roztoku 900 ml. Získané výsledky sú uvedené ďalej:

Čas rozpúšťania v min.	Rozpustený ibuprofén v %
15	88.1
30	100

Príklad 2

Jednotkové zloženie potiahnutej granuly je nasledujúce:

Ibuprofén 200,00 mg

Etylcelulóza N7 40,00 mg

Hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC) 8,00

Vyzrážaný oxid kremičitý (Syloid * FP244) 13,70 mg

261,70 mg

Tieto granule sa pripravia podľa nasledujúceho pracovného postupu.

Najprv sa pripraví obalová disperzia. S týmto cieľom sa do 459 g čistenej vody zavedie 24 g HPMC a zmes sa mieša až do úplného rozpustenia HPMC. Inde sa do 1362 g alkoholu zavedie 41,9 g vyzrážaného oxidu kremičitého komercializovaného pod označením Syloid * FP244 a 120 g etylcelulózy N7 a zmes sa mieša až do dosiahnutia homogénnej disperzie.

Potom sa získaný roztok a disperzia zmiešajú a pokračuje sa v miešaní, aby sa zabránilo akejkoľvek sedimentácii. Takto sa získa obalová disperzia.

Potom sa pripravia potiahnuté granuly. S týmto cieľom sa do nádoby zariadenie s fluidným lôžkom typu Glatt GPCG1 zavedie 600 g ibuprofénu a ibuprofén sa fluidizuje za takých podmienok, že jeho teplota sa udržiava medzi 20 a 40 °C. Potom sa predchádzajúca obalová disperzia rozstrekuje na získaný ibuprofénový podklad tak, aby teplota výrobku zostala medzi 15 a 30 °C.

% obalovej disperzie sa rozstrekuje počas približne 1 hodiny, potom sa to suší počas 2 až 5 minút. Získané granuly sa triedia na site s veľkosťou ôk 400 pm. Roztriedené granule sa potom poťahujú zostalou obalovou disperziou počas približne 1 hodiny a 30 minút. Potom sa potiahnuté granuly sušia počas približne 5 minút.

Potiahnutá granula obsahuje 76,4 % hmotn. ibuprofénu.

Príklad 3

Jednotkové zloženie potiahnutej granuly je nasledujúce:

Ibunrofén	200.00 ma
Hvdroeenuhličitan sodný	81.70 ma
Etvlcelulóza	59,90 mg
HMPC	28.60 ma
Koloidný oxid kremičitý	5.50 ma
	375.70 ma

Príprava granúl

Najprv sa pripraví granulačná disperzia tak, že sa rozpustí 50 g HPMC v 600 ml čistenej vody, potom sa pridajú 3 g koloidného oxidu kremičitého a pokračuje sa v miešaní, aby sa zabránilo akejkoľvek sedimentácii.

Potom sa pripravia granuly. S týmto cieľom sa do nádoby zariadenia s fluidným lôžkom typu Glatt GPCG1 zavedie 600 g ibuprofénu a 245 g hydrogenuhličitanu sodného a zmes práškov sa fluidizuje za takých podmienok, aby sa ich teplota udržala medzi 20 °C a 40 °C. Potom sa rozstrekuje predchádzajúca granulačná disperzia na získané práškové lôžka takým spôsobom, aby teplota výrobku sa udržala medzi 15 °C a 30 °C.

Granulačná disperzia sa rozstrekuje počas 1 hodiny a 30 minút, potom sa suší počas 2 až 5 minút. Získané granuly sa triedia na site s veľkosťou ôk 500 pm.

Príprava potiahnutých častíc

Tieto granuly sa pripravujú podľa nasledujúceho pracovného postupu.

Najprv sa pripraví obalová disperzia. S týmto cieľom sa do 390 g čistenej vody zavedie 24 g HPMC a zmes sa mieša až do úplného rozpustenia HPMC. Inde sa do 1160 g alkoholu zavedie 9 g koloidného oxidu kremičitého a 120 g etylcelulózy N7 a zmes sa mieša až do dosiahnutia homogénnej disperzie.

Potom sa pripravia potiahnuté granuly. S týmto cieľom sa do nádoby zariadenia s fluidným lôžkom typu Glatt GPCG1 zavedie 600 g granúl ibuprofénu pripravených v predchádzajúcom stupni a granuly sa fluidizujú pri takých podmienkach, aby ich teplota zostala medzi 20 °C a 40 °C.

Potom sa rozstrekuje predchádzajúca obalová disperzia na granuly tak, aby teplota výrobku sa udržala medzi 15 °C a 30 °C.

% obalovej disperzie sa rozstrekuje počas približne 1 hodiny a potom sa suší počas 2 až 5 minút. Získané granuly sa triedia na site s veľkosťou ôk 500 pm. Roztriedené granuly sa potom poťahujú zostalou obalovou disperziou počas približne jednej hodiny, potom sa potiahnuté granuly sušia počas približne 5 minút.

Získané granuly obsahujú 53,2 % hmotn. ibuprofénu.

Príklady 4

Jednotkové zloženie potiahnutej granuly je nasledujúce:

Ibuorofén	200.00 mc
Kukuričný amidón	75.00 ma
Etvlcelulóza	50 00 ma
HPMC	10.00 tne
Koloidný oxid kremičitý	3,50 ma
	338.50 me

Príprava granúl

Granuly sa pripravia podľa nasledujúceho pracovného postupu:

S týmto cieľom sa do granulačného miešača typu Lodige zavedie 600 g ibuprofénu a 150 g kukuričného amidónu a zmes sa granuluje s 550 g čistenej vody. Získané granuly sa sušia v sušiarni, potom sa triedia na site s veľkosťou ôk 500 pm.

Príprava potiahnutých granúl

Tieto potiahnuté granuly sa pripravia podľa nasledujúceho pracovného postupu:

Najprv sa pripraví obalová disperzia obsahujúca HPMC a kukuričný amidón. S týmto cieľom sa do 333 g čistenej vody zavedie 20 g HPMC, potom sa zmes mieša až do úplného rozpustenia HPMC, potom sa pridá 50 g kukuričného amidónu a zmes sa mieša až do dosiahnutia homogénnej disperzie.

Inde sa do 833 g alkoholu zavedie 3,5 g koloidného oxidu kremičitého a 100 g etylcelulózy N7 a zmes sa mieša až do dosiahnutia homogénnej disperzie.

Potom sa obidve získané disperzie zmiešajú a pokračuje sa v miešaní, aby sa zabránilo akejkoľvek sedimentácii. Takto sa získa obalová disperzia.

Potom sa pripravia potiahnuté granuly. S týmto cieľom sa do nádoby zariadenia s fluidným lôžkom typu Glatt GPCG1 zavedie 500 g granúl ibuprofénu pripravených v predchádzajúcom stupni a granuly sa fluidizujú za takých podmienok, aby sa ich teplota udržala medzi 20 °C a 40 °C.

Potom sa predchádzajúca obalová disperzia rozstrekuje na granuly tak, aby teplota výrobku zostala medzi 15 °C a 30 °C.

% obalovej disperzie sa rozstrekuje počas približne 1 hodiny a potom sa to suší počas 2 až 5 minút. Získané granuly sa triedia na site s veľkosťou ôk 500 pm. Roztrie dené granuly sa potom poťahujú zostalou obalovou disperziou počas približne jednej hodiny, potom sa potiahnuté granuly sušia počas asi 5 minút.

Získané potiahnuté granuly obsahujú 59,1 % hmotn. ibuprofénu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Potiahnuté častice na báze granulovaných mikrokryštálov ibuprofénu, jeho izomérov a jeho farmaceutický prijateľných solí, vyznačujúce sa tým, že obsahujú obal tvorený zmesou, ktorá obsahuje:

A) 5 až 50 % hmotn. etylcelulózy vzhľadom na ibuprofén,

B) 10 až 60 % hmotn. hydroxypropylmetylcelulózy vzhľadom na etylcelulózu,

C) 0,1 až 40 % hmotn. oxidu kremičitého s antistatickými a priepustnými vlastnosťami vzhľadom na etylcelulózu.
2. Častice podľa nároku 1,vyznačujúce sa t ý m , že majú obal tvorený zmesou, ktorý obsahuje:

A) 10 až 30 % hmotn. etylcelulózy vzhľadom na ibuprofén,

B) 15 až 50 % hmotn. hydroxypropylmetylcelulózy vzhľadom na etylcelulózu,

C) 3 až 25 % hmotn. oxidu kremičitého s antistatickými a priepustnými vlastnosťami vzhľadom na etylcelulózu.
3. Častice podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúce sa tým, že oxidom kremičitým s antistatickými a priepustnými vlastnosťami (C) je vyzrážaný oxid kremičitý.
4. Častice podľa jedného z nárokov 1 až 3, v y z n a čujúce sa tým, že obsahujú navyše činidlo (D) podporujúce rozpúšťanie ibuprofénu, ktoré sa vyberie zo skupiny obsahujúcej manitol, amidón, farmaceutický prijateľné samoemulgovateľné bázy, polyvinylpyrrolidóny, makrogoly stearových glyceridov, alkalické soli organického pôvodu, povrchovo aktívne látky a ich zmesi, kde toto činidlo sa môže použiť rovnako na granuláciu kryštalizovaného ibuprofénu.
5. Častice podľa jedného z nárokov 1 až 4, vyznačujúce sa tým, že granulometrická distribúcia častíc je taká, že aspoň 80 % častíc má veľkosť zahrnutú medzi 100 a 500 pm a menej než 15 % častíc má veľkosť menšiu než 100 pm.
6. Častice podľa jedného z nárokov laž 5, vyznačujúce sa tým, že v pufrovanom roztoku s pH 7,2 sa 80 % ibuprofénu uvoľní za 30 minút, výhodne za 15 minút.
7. Spôsob prípravy potiahnutých častí na báze granulovaných mikrokryštálov ibuprofénu, jeho izomérov a jeho farmaceutický prijateľných solí, vyznačujúci sa t ý m , že sa mikrokryštály ibuprofénu súčasne alebo postupne, granulujú a potiahnu zmesou obsahujúcou:

A) 5 až 50 % hmotn. etylcelulózy vzhľadom na ibuprofén,

B) 10 až 60 % hmotn. hydroxypropylmetylcelulózy vzhľadom na etylcelulózu a

C) 0,1 až 40 % hmotn. oxidu kremičitého s antistatickými a priepustnými vlastnosťami vzhľadom na etylcelulózu, kde aspoň jedna zo zložiek slúžiaca na potiahnutie sa použije na granuláciu mikrokryštálov ibuprofénu.
8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa t ý m , že zmes obsahuje

A) 10 až 30 % hmotn. etylcelulózy vzhľadom na ibuprofén,

B) 15 až 50 % hmotn. hydroxypropylmetylcelulózy vzhľadom na etylcelulózu a

C) 3 až 25 % hmotn. oxidu kremičitého s antistatickými a priepustnými vlastnosťami vzhľadom na etylcelulózu.
9. Spôsob podľa nároku 7 alebo 8, vyznačujúci sa t ý m , že sa mikrokryštály ibuprofénu granulujú potiahnú súčasne.
10. Spôsob podľa nároku 7 alebo 9, vyznačujúci sa tým, že sa uskutočni v zariadení s fluidným lôžkom s hydroalkoholickou disperziou za takých podmienok, aby teplota ibuprofénu bola neustále nižšia než 45 °C, výhodne nižšia než 30 °C.
11. Spôsob podľa jedného z nárokov 7 až 10, vyznačujúci sa tým, že okrem granulácie a/alebo poťahovania sa okrem toho použije činidlo (D) podporujúce rozpúšťanie ibuprofénu, ktoré sa vyberie zo skupiny obsahujúcej manitol, amidón, farmaceutický prijateľné samoemulgovateľné bázy, polyvinylpyrolidóny, makrogoly stearových glyceridov, alkalické soli organického pôvodu, povrchovo aktívne látky a ich zmesi.