TW202045140A

TW202045140A - 保存水性懸浮液中以無溶劑混合方法製備的功能性塗覆之活性醫藥成份微粒

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Publication number: TW202045140A
Application number: TW109105770A
Authority: TW
Inventors: 羅莎琳麥克勞林; 亞當帕克; 喬納森懷特豪斯
Original assignee: 英商康泰倫特英國斯文敦載迪斯有限公司
Priority date: 2019-02-22
Filing date: 2020-02-21
Publication date: 2020-12-16
Also published as: BR112021016405A2; GB2597578A; US20220071907A1; GB2585411B; KR20210130720A; IL285648A; GB202107174D0; EP3927313A1; GB202002466D0; WO2020169991A1; AU2020225818A1; JP2022521316A; US20200268668A1; GB2585411A; US11185508B2; MX2021009844A; AR118418A1; SG11202109104XA; CN113438942A; GB2597578B

Abstract

提供保存醫藥懸浮液中經塗覆之API微粒之塗層的醫藥組合物及製備該等醫藥組合物之方法。醫藥組合物包括經塗覆之活性醫藥成份(API)微粒，其包含： API微粒；第一塗層，其包含一或多種變形組分且塗覆該API微粒；第二塗層，其包含二氧化矽且包圍及/或部分或完全包埋於該第一塗層中；基質形成劑及結構形成劑。

Description

保存水性懸浮液中以無溶劑混合方法製備的功能性塗覆之活性醫藥成份微粒

此係關於保存醫藥懸浮液中之功能性塗覆之活性醫藥成份(API)，且更具體而言係關於保存以無溶劑混合方法製備且經調配以延遲API在經口投與時之釋放的功能性塗覆之API的塗層。

醫藥組合物通常包括活性醫藥成份(API)以及一或多種非活性成份二者。API具有生物活性且經設計以直接影響患者之症狀、疾病、病症及/或病痛。另一方面，醫藥組合物之非活性成份係醫藥惰性的且可用於各種目的，包括但不限於改良長期穩定性、填充或稀釋固體調配物、促進藥物吸收、調節液體調配物之黏度、增強溶解度及/或有助於醫藥組合物之製造。

另外，一些非活性成份可用於掩蔽API之味道。已知許多API若允許在口腔中溶解會展現令人不愉快之感官性質，例如苦味、燒灼感及麻木。舉例而言，一些經口投與之醫藥組合物經設計以分散於口中以使得能夠在無水之情況下投與。該等類型之經口投與之醫藥組合物可靶向兒科患者、老年患者、動物患者及/或可具有吞嚥困難之其他類型之患者。對於該等類型之經口投與之醫藥組合物，可使用非活性成份形成「功能性塗層」以掩蔽API之味道。

非活性成份可用於藉由濕塗覆或乾塗覆API以產生包圍API之功能性塗層、從而防止API在口腔中釋放來掩蔽API之味道。在濕微粒塗覆中，將非活性成份(聚合物及添加劑)溶解或分散於溶劑或水中以形成懸浮液或溶液。可將此懸浮液或溶液噴霧至API微粒之表面上，以在溶劑或水蒸發時形成塗層膜。濕微粒塗覆技術之實例包括微囊化、流化床塗覆、溶劑蒸發、噴霧乾燥、鍋塗覆等。在乾微粒塗覆(亦稱為無溶劑塗覆)中，API微粒用非活性成份(聚合物及添加劑)之細微粒機械塗覆以形成微粒複合物。乾微粒塗覆之實例包括熱熔融塗覆、超臨界塗覆、壓緊塗覆、靜電塗覆等。用掩味非活性成份塗覆之API微粒可為具有吞嚥困難或對原本將導致負面患者體驗及差的依從性之味道、具體而言對於在口中溶解或崩解之醫藥組合物敏感的患者提供更令人愉快之體驗。

舉例而言，乾燥、無溶劑混合方法可使用高能振動或聲共振以混合API與非活性成份。此外，用功能性塗層塗覆API可在醫藥組合物之分散期間暫時延遲API在患者口中之釋放，但仍允許將在無塗層之情況下釋放之API的至少90%在適宜量之時間內自功能性塗覆之API釋放用於吸收。用掩味非活性成分塗覆API允許控制功能性塗覆之API的溶解速率，從而使大部分API直至功能性塗覆之API進入患者之胃後才釋放。

提供醫藥組合物及製備醫藥組合物之方法，該等醫藥組合物經調配以在製造過程期間保存功能性塗覆之API微粒之功能性塗層。通常將功能性塗覆之API微粒混合至溶液或懸浮液中以形成醫藥懸浮液。醫藥懸浮液允許準確計量以形成可投與之醫藥產品(即，醫藥組合物)。通常，將功能性塗覆之API微粒併入懸浮液中所需之剪切力可引起功能性塗層被侵蝕。此塗層之侵蝕可破壞或損害功能性塗層之性質。因此，當經口投與給患者時，具有侵蝕之塗層之功能性塗覆之API微粒可經歷增加之溶解速率及降低之掩味性質。

然而，本文提供之醫藥組合物及製備醫藥組合物之方法包括用疏水性發煙二氧化矽保存醫藥懸浮液中之功能性塗覆之API微粒的塗層。具體地，疏水性發煙二氧化矽可提供包圍功能性塗覆之API微粒及/或包埋於其中之保護層。在一些實施例中，產生功能性塗覆之API微粒之無溶劑方法可產生包含第一塗層之API。根據一些實施例，可在無溶劑混合過程期間添加疏水性發煙二氧化矽以產生包圍功能性塗覆之API微粒及/或部分或完全包埋於其中之第二保護性塗層。

另外，第二保護性塗層可限制功能性塗覆之API與基質溶液/懸浮液之間之相互作用，使得功能性塗覆之API對基質之性能特徵的影響最小化。

在一些實施例中，提供醫藥組合物，該醫藥組合物包含API微粒；第一塗層，其包含一或多種變形組分且塗覆API微粒；第二塗層，其包含二氧化矽且在第一塗層頂部上；基質形成劑；及結構形成劑。在醫藥組合物之一些實施例中，第一塗層經構形以掩蔽API微粒之味道。在一些實施例中，醫藥組合物包含10-30 wt.%第一塗層及0.5-10 wt.%第二塗層。在一些實施例中，醫藥組合物包含3-15 wt.%或4-10 wt.%結構形成劑及/或3-15 wt.%或4-10 wt.%基質形成劑。在醫藥組合物之一些實施例中，第一塗層之一或多種變形組分包含蠟。在醫藥組合物之一些實施例中，蠟包含巴西棕櫚蠟、小燭樹蠟或合成蠟中之一或多者。在醫藥組合物之一些實施例中，基質形成劑包含水溶性材料、水可分散材料、多肽、多醣、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮及阿拉伯樹膠中之一或多者。在醫藥組合物之一些實施例中，基質形成劑包含多肽。在醫藥組合物之一些實施例中，基質形成劑包含明膠。在醫藥組合物之一些實施例中，結構形成劑包含甘露醇、右旋糖、乳糖、半乳糖及環糊精中之一或多者。在醫藥組合物之一些實施例中，結構形成劑包含甘露醇。

在一些實施例中，提供醫藥組合物，該醫藥組合物包含經塗覆之API微粒，其包含： API微粒；包含一或多種變形組分之第一塗層；及包含二氧化矽之第二塗層；基質形成劑；及結構形成劑，其中該醫藥組合物係藉由以下製備：將經塗覆之API微粒混合至包含基質形成劑及結構形成劑及溶劑之基質溶液/懸浮液中以形成醫藥懸浮液，及將包含經塗覆之API微粒之醫藥懸浮液計量至模具中。在醫藥組合物之一些實施例中，第一塗層經構形以掩蔽API微粒之味道。在醫藥組合物之一些實施例中，第一塗覆材料之一或多種變形組分包含蠟。在醫藥組合物之一些實施例中，蠟包含巴西棕櫚蠟、小燭樹蠟或合成蠟中之一或多者。在醫藥組合物之一些實施例中，基質形成劑包含水溶性材料、水可分散材料、多肽、多醣、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮及阿拉伯樹膠中之一或多者。在醫藥組合物之一些實施例中，基質形成劑包含多肽。在醫藥組合物之一些實施例中，基質形成劑包含明膠。在醫藥組合物之一些實施例中，結構形成劑包含甘露醇、右旋糖、乳糖、半乳糖及環糊精中之一或多者。在醫藥組合物之一些實施例中，結構形成劑包含甘露醇。

在一些實施例中，提供製備醫藥組合物之方法，該方法包含：組合API微粒與第一塗覆材料微粒，其中第一塗覆材料包含一或多種可變形組分；對API微粒與第一塗覆材料微粒之組合施加能量以形成API微粒之有序混合物，該等API微粒包含在API微粒表面上之第一塗覆材料微粒之離散層；對API微粒及第一塗覆材料微粒之有序混合物施加能量以使一或多種可變形組分變形以形成經塗覆之API微粒，其中經塗覆之API微粒包含包圍每一API微粒之第一塗覆材料的連續膜；組合經塗覆之API微粒與第二塗覆材料微粒，以形成包含第二塗層之經塗覆之API微粒；及將包含第二塗層之經塗覆之API微粒混合至基質溶液/懸浮液中以形成醫藥懸浮液。在該方法之一些實施例中，第一塗覆材料經構形以掩蔽API微粒之味道。在該方法之一些實施例中，方法包含將懸浮液計量至預成型模具中。在該方法之一些實施例中，第一塗覆材料之一或多種可變形組分包含蠟。在該方法之一些實施例中，蠟包含巴西棕櫚蠟、小燭樹蠟或合成蠟中之一或多者。在方法之一些實施例中，第二塗覆材料包含二氧化矽。在方法之一些實施例中，基質溶液/懸浮液包含基質形成劑及結構形成劑。在該方法之一些實施例中，基質形成劑包含水溶性材料、水可分散材料、多肽、多醣、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮及阿拉伯樹膠中之一或多者。在該方法之一些實施例中，基質形成劑包含多肽。在該方法之一些實施例中，基質形成劑包含明膠。在該方法之一些實施例中，結構形成劑包含甘露醇、右旋糖、乳糖、半乳糖及環糊精中之一或多者。在該方法之一些實施例中，結構形成劑包含甘露醇。

相關申請案之交互參照

本申請案主張於2019年2月22日提出申請之美國臨時申請案第62/809,287號之優先權，其全部內容以引用方式併入本文中。

本文闡述醫藥組合物及製備醫藥組合物之方法，該等醫藥組合物經調配以保存以無水、無溶劑混合方法製備且混合於基質溶液/懸浮液中以形成醫藥懸浮液的功能性塗覆之API微粒。具體地，本文提供之醫藥組合物及製備醫藥組合物之方法可包括在塗覆製程中添加疏水性發煙二氧化矽以提供包圍功能性塗覆之API微粒之功能性塗層(或「第一塗層」)及/或部分或完全包埋於其中的保護層。添加此疏水性發煙二氧化矽層(或「第二層」)可為功能性塗覆之API微粒之第一塗覆層提供保護層，且可使第一塗覆層受到將功能性塗覆之API微粒與基質溶液/懸浮液混合所需之剪切力之侵蝕最小化。

通常，用於塗覆API微粒之無溶劑混合過程包括混合塗覆材料與API微粒以產生功能性塗覆之API微粒。然後對功能性塗覆之API微粒施加機械及/或熱應力，使可變形塗覆材料變形，產生包圍API微粒之連續膜。然後將功能性塗覆之API微粒置入基質溶液/懸浮液中以形成醫藥懸浮液。可將包含功能性塗覆之API微粒之醫藥懸浮液計量至預成型之模具(例如泡罩包)中，且進一步處理以產生可分配之醫藥組合物(例如凍乾物、薄片、錠劑等)。在一些實施例中，可分配之醫藥組合物可為口腔可分散之產品。理想地，最終可分配醫藥組合物中之API之最小量(若有的話)在經口投與之最初幾分鐘內溶解。API釋放之此延遲或顯著降低使得當口腔可分散產品在患者口中時API之味道被掩蔽。相反，一旦醫藥組合物通過胃腸道，API可釋放。

然而，當功能性塗覆之API微粒與基質溶液/懸浮液混合時，將微粒混合至基質溶液/懸浮液中所需之剪切力可侵蝕API微粒之功能性塗層。塗層之侵蝕可破壞或損害功能性塗層之性質。舉例而言，功能性塗層之侵蝕可破壞或損害功能性塗層之任何掩味性質，且允許API在口腔中經歷溶解。

因此，已發現疏水性發煙二氧化矽以及用作功能性塗覆之API之助流劑以幫助下游處理，亦可用於提供包圍功能性塗覆之API微粒及/或部分或完全包埋於其中的疏水性屏障層。具體地，由疏水性發煙二氧化矽形成之疏水性屏障層可在醫藥懸浮液之製備及功能性塗覆之API微粒之其他下游處理期間保護功能性塗覆之API微粒的一或多個下伏塗層。因此，根據本文所述之一些實施例之API微粒可具有第一功能性塗層及第二保護性塗層。

然而，本文提供之一些醫藥組合物及製備醫藥組合物之方法可不只包括第一塗層及第二塗層。舉例而言，一些醫藥組合物及其製備方法可包括三個、四個、五個、六個或更多個塗層。因此，不應狹義地解釋本文所用之術語「第一塗層」及「第二塗層」。如本文所用術語「第一塗層」係指API微粒之功能性塗層，且「第二塗層」係指包含二氧化矽之保護性塗層。在一些實施例中，功能性塗覆之API可在「第一塗層」與「第二塗層」之間具有一或多個塗覆層。在一些實施例中，功能性塗覆之API可在API與「第一塗層」之間具有一或多個塗覆層。在一些實施例中，功能性塗覆之API可在「第二塗層」之頂部具有一或多個塗覆層。

本文提供之組合物及製備醫藥組合物之方法可應用於使用無水、無溶劑方法製備之功能性塗覆之API微粒。舉例而言，根據一些實施例之方法可特別設計用於產生包含具有差味道的API的醫藥組合物，其可投與兒科患者、老年患者、動物患者和/或可能具有吞嚥困難或可能對味道敏感之其他類型的患者。具體而言，許多API具有不期望的味道和/或麻木效應，此對於該等患者可成問題。因此，根據本文所述之實施例之一些混合方法包括用掩味塗層塗覆/囊封API微粒。該等塗層可控制口腔可分散醫藥組合物之溶解速率，使得API在經口投與時在最初幾分鐘內延遲或顯著降低釋放，但在經口投與後30分鐘內釋放令人滿意之量的API。(舉例而言，API之令人滿意之量可為無塗層下將釋放之API量的90%)。美國專利第9,107,851號(’851專利)係關於用於塗覆醫藥成份之實例性乾燥、無溶劑方法，其全文以引用方式併入本文中。

然而，亦可使用塗覆/囊封過程之其他變化形式。舉例而言，可使用糖塗覆、膜塗覆、微囊封之其他變化形式、壓縮塗覆、乾塗覆之其他變化形式、熔融塗覆、浸塗、轉模塗覆、靜電塗覆及/或其他適宜類型之塗覆與用於製備經調配以存在本文提供之功能性塗覆之API之醫藥物組合物的其他處理步驟的組合。

圖1A、1B及1C圖解說明根據一些實施例之功能性塗覆之API微粒。在一些實施例中，API微粒可與一或多種塗覆材料組合以產生功能性塗覆之API微粒。此功能性塗料可包含包括水溶性材料、水溶脹材料及/或水不溶性材料的材料(下文詳細闡述)。

舉例而言，圖1A顯示由塗覆材料微粒104包圍之API微粒102。為了達成圖1A之功能性塗覆之API微粒，可將組合之API微粒(即，API微粒102)及一或多種塗覆材料(即，塗覆材料微粒104)暴露於機械及/或熱能以產生API微粒102之有序混合物，其包含將API微粒102之表面分層之塗覆材料微粒104之離散層。顯示圖1A之API微粒102具有塗覆材料之離散微粒之單一層。然而，API微粒102可具有塗覆微粒之兩個或更多個離散層。另外，圖2顯示未經塗覆之API微粒之SEM影像。

圖1B展現由連續變形之膜層104包圍之API微粒102。具體而言，圖1B顯示，所有塗覆材料微粒104皆可為可變形的且當經受機械應力及/或升高之溫度時可變形。因此，由於所有塗覆材料皆包含可變形特徵，故圖1B之塗覆材料104在暴露於機械及/或熱能之後係相對平滑且連續之塗覆層。在一些實施例中，API微粒102可具有兩個或更多個相對平滑且連續之塗覆層。如本文所用，「連續膜」可為包圍API微粒之層，其係藉由熔融/軟化或以其他方式分解個別塗覆材料微粒之一或多種可變形組分使得其包含包圍API微粒之單一連續層而形成。圖3亦提供顯示根據一些實施例之功能性塗覆之API微粒的SEM影像。

在一些實施例中，一或多種填充材料可為不可變形的，但可包埋於可變形塗覆層中。因此，連續膜可包含包埋於變形塗覆材料中之不可變形材料之固體微粒。圖1C顯示連續膜104可包含包圍及/或部分包埋及/或包埋於連續膜104之變形塗覆材料內之一或多種不可變形材料之固體不可變形微粒108。圖1B或1C之此連續膜104可確保功能性塗層(例如，掩蔽API之味道之塗層)及延遲之API釋放。在一些實施例中，API微粒102可具有兩個或更多個經不可變形之塗覆材料微粒包圍及/或部分包埋及/或包埋之連續塗覆層。圖3亦提供顯示根據一些實施例之功能性塗覆之API微粒的SEM影像。

如本文所用術語「可變形」、「可變形組分」、「塗覆材料之可變形組分」及其他相關術語係指在經受機械應力及/或升高溫度時可分解之水溶性、水溶脹性及/或水不溶性材料的一或多種組分。

功能性塗覆之API微粒之API微粒102可為多種API中之任一者。圖2顯示根據一些實施例之未經塗覆之API微粒之SEM影像；如本文所用，「活性醫藥成份」或「API」係指可用於診斷、治癒、減輕、治療或預防疾病之藥物產品。任何API可用於本發明之目的。適宜API包括(但不限於)：鎮痛劑及抗發炎劑、抗酸劑、抗蠕蟲藥、抗心律失常藥、抗細菌劑、抗凝劑、抗抑鬱藥、抗糖尿病藥、止瀉藥、抗癲癇藥、抗真菌劑、抗痛風劑、抗高血壓劑、抗瘧藥、抗偏頭痛劑、抗毒蕈鹼劑、抗腫瘤劑及免疫抑制劑、抗原生動物劑、抗風濕藥、抗甲狀腺藥、抗病毒藥、抗焦慮藥、鎮靜藥、安眠藥及精神安定藥、β-阻斷劑、強心劑、皮質類固醇、咳嗽抑制劑、細胞毒素、解充血劑、利尿藥、酶、抗帕金森病劑、胃腸道劑、組織胺受體拮抗劑、脂質調節劑、局部麻醉劑、神經肌肉劑、硝酸鹽及抗心絞痛劑、營養劑、鴨片樣物質鎮痛藥、口服疫苗、蛋白質、肽及重組藥物、性激素及避孕藥、殺精子劑及刺激劑；及其組合。該等API之具體實例之清單可參見美國專利第6,709,669號，其以引用方式併入本文中。當存在時，API以呈現如臨床研究所確立之所需生理效應所必需的量存在於醫藥調配物中。熟習此項技術者可容易地確定包括在根據本發明製備之劑型中之API之適當量。

在一些實施例中，功能性塗覆之API微粒或醫藥組合物可包含30.0至90.0 % w/w API。在一些實施例中，功能性塗覆之API微粒或醫藥組合物可包含40.0至85.0 % w/w、50.0至80.0 % w/w或70.0至80.0 % w/w API。在一些實施例中，功能性塗覆之API微粒或醫藥組合物可包含超過40.0 % w/w、超過50.0 % w/w、超過60.0 % w/w、超過65 % w/w、超過70.0 % w/w、超過75.0 % w/w、超過80.0 % w/w或超過85.0 % w/w API。在一些實施例中，功能性塗覆之API組合物或醫藥組合物可包含少於90.0 % w/w、少於85.0 % w/w、少於80.0 % w/w、少於75.0 % w/w、少於70.0 % w/w、少於60.0 % w/w、少於50.0 % w/w或少於40.0 % w/w API。

包圍API微粒102之功能性塗層104可包含包括水溶性、水溶脹性材料及/或水不溶性材料之材料。在一些實施例中，此第一功能性塗層可直接塗覆API微粒，或其可塗覆已經包含一或多個塗層之API微粒。

第一塗覆材料之水溶脹性材料可為包含約0.5µm至約20µm或約1µm至約10µm之中值粒度的微粒。在一些實施例中，水溶脹性材料可比API小約十倍，以實現有序混合及塗覆。吸收水後，水溶脹性材料可溶脹，使得水溶脹性微粒之直徑增加至少約120-600%。塗覆材料或醫藥組合物可包含0至8 % w/w或0.1至0.9 % w/w水溶脹性材料。在一些實施例中，塗覆材料或醫藥組合物可包含0.5至6.0 % w/w、1.0至4.0 % w/w、1.5至3.5 % w/w或2.0至3.0 % w/w水溶脹性材料。在一些實施例中，塗覆材料或醫藥組合物可包含少於8.0 % w/w、少於6.0 % w/w、少於4.0 % w/w、少於2.0 % w/w、少於1.0 % w/w或少於0.5 % w/w水溶脹性材料。在一些實施例中，塗覆材料或醫藥組合物可包含大於0.1 % w/w、大於0.5 % w/w、大於1.0 % w/w、大於2.0 % w/w、大於3.0 w/w %、大於5.0 % w/w或大於6.0 % w/w水溶脹性材料。塗覆材料之水溶脹性材料可在機械應力及/或升高溫度下變形(下文詳細闡述)。水溶脹性材料可為交聚維酮、交聯羧甲纖維素、澱粉羥乙酸鈉或醫藥工業中用作用於製錠之添加劑或摻合物之任何其他適宜崩解劑中的任一或多者。

塗覆材料之水溶性材料亦可為包含約0.5µm至約20µm或約1µm至約10µm之中值粒度的微粒。在一些實施例中，水溶性材料可比API小約十倍，以實現有序混合及塗覆。水溶性材料可在中性pH下及在20℃下在水中具有至少約50 mg/ml之水溶解度。此外，水溶性材料可具有約3-60 µg/m² s之固有溶解速率。塗覆材料之水溶性材料可在機械能及/或熱能下變形。塗覆材料或醫藥組合物可包含0至35 % w/w水溶性材料。在一些實施例中，塗覆材料或醫藥組合物可包含0.5至25 % w/w、1.0至15 % w/w、1.5至10 % w/w或2.0至3.0 % w/w水溶性材料。在一些實施例中，塗覆材料或醫藥組合物可包含少於35 % w/w、少於30 % w/w、少於25 % w/w、少於20 % w/w、少於15 % w/w、少於10% w/w、少於5.0 % w/w、少於4.5 % w/w、少於4.0 % w/w、少於3.5 % w/w、少於3.0 % w/w、少於2.5 % w/w、少於2.0 % w/w、少於1.5 % w/w、少於1.0 % w/w或少於0.5 % w/w水溶性材料。在一些實施例中，塗覆材料或醫藥組合物可包含超過0.1 % w/w、超過0.5 % w/w、超過1.0 % w/w、超過1.5 % w/w、超過2.0 % w/w、超過2.5 % w/w、超過3.0 % w/w、超過4.0 % w/w、超過5.0 % w/w、超過8.0 % w/w、超過10 % w/w、超過15 % w/w、超過20 % w/w、超過25 % w/w或超過30 % w/w水溶性材料。水溶性材料可為蔗糖、甘露醇、山梨醇、聚乙烯基吡咯啶酮、羥基丙基纖維素、乳糖、聚-(環氧乙烷)及任何其他適宜可微米化材料或多元醇中之一或多者。

塗覆材料之水不溶性材料亦可為包含平均粒度小於API之平均粒度的微粒。在一些實施例中，水不溶性材料可比API小約十倍，以實現有序混合及塗覆。舉例而言，水不溶性材料可包含約1-20 µm、約1-12 µm、約2-10 µm、約5-12 µm或約5-6 µm之平均粒度。塗覆材料之水不溶性材料可在機械應力及/或升高溫度下變形。塗覆材料或醫藥組合物可包含5至70 % w/w、10至60 % w/w、10至50 % w/w、10至40 % w/w、10至35 % w/w或15至30 % w/w水不溶性材料。在一些實施例中，塗覆材料或醫藥組合物可包含超過5 % w/w、超過10 % w/w、超過15 % w/w、超過20 % w/w、超過25 % w/w、超過30 % w/w、超過35 % w/w或超過40 % w/w水不溶性材料。在一些實施例中，塗覆材料或醫藥組合物可包含少於70 % w/w、少於60 % w/w、少於50 % w/w、少於45 % w/w、少於40 % w/w、少於35 % w/w或少於30 % w/w水不溶性材料。適宜水不溶性材料之實例包括(但不限於)乙基纖維素、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、巴西棕櫚蠟、蓖麻蠟、小燭樹蠟、聚醯胺蠟及/或合成蠟。

在一些實施例中，機械能及/或熱能可用於使一或多種水不溶性材料、水溶脹性材料及/或水不溶性材料變形。舉例而言，可使用PharmaRAM II聲學混合器對功能性塗覆之API微粒施加機械應力。在此聲學混合過程期間，功能性塗覆之API微粒可暴露於高達100倍之重力(100G加速度)下。該等高力引起微粒-微粒碰撞，其產生呈熱形式之能量，其可用於使API上之一或多種水不溶性材料、水溶脹性材料及/或水不溶性材料變形。

一旦製備功能性塗覆之API微粒，可將其混合至基質溶液/懸浮液中以製備用於計量之醫藥懸浮液。將功能性塗覆之API微粒混合至基質溶液/懸浮液中可侵蝕功能性塗覆之API微粒之功能性塗層。在一些實施例中，為了使此侵蝕最小化，可使用疏水性發煙二氧化矽以形成包圍功能性塗覆之API微粒及/或部分包埋及/或包埋於其中的第二塗覆層。

然而，用疏水性發煙二氧化矽塗覆稍後將混合至基質溶液/懸浮液中的功能性塗覆之API微粒(即，至少包含第一塗層之API微粒，如上所述)並非自然直觀的。如上所述，為了產生根據本文所述實施例之口腔可分散醫藥組合物，將功能性塗覆之API微粒混合至包含基質形成劑、結構形成劑及溶劑(通常為水)之基質溶液/懸浮液中。然而，疏水材料自然地抵抗混合至基質溶液/懸浮液中。因此，可假定疏水性發煙二氧化矽將增加功能性塗覆之API微粒及基質溶液/懸浮液之間之界面張力，從而增加將功能性塗覆之API微粒併入基質溶液/懸浮液中之難度且潛在地引起醫藥懸浮液之相分離。

有趣的是，已確定疏水性發煙二氧化矽可用於塗覆功能性塗覆之API微粒，以保存第一功能性塗層而實質上不干擾功能性塗覆之API微粒併入基質溶液/懸浮液中。如上所述，基質溶液/懸浮液中之疏水性物質、例如上述基質溶液/懸浮液中經疏水性發煙二氧化矽覆蓋之功能性塗覆之API微粒，特徵性地展現疏水性物質與基質溶液/懸浮液之間之相對高的表面張力。因此，疏水性功能性塗覆之API微粒與基質溶液/懸浮液之間之表面張力亦可能相對較高。

然而，如下文所論述，基質溶液/懸浮液可包含基質形成劑，例如明膠。一些基質形成劑(包括明膠)係溫和的表面活性劑，這意味著其可降低兩種物質之間之表面張力。因此，據信展現表面活性劑樣行為之基質形成劑可降低功能性塗覆之API微粒與基質溶液/懸浮液之間之表面張力，此進而允許將功能性塗覆之API微粒併入基質溶液/懸浮液中，而同時維持疏水性發煙二氧化矽塗覆層對功能性塗覆之API微粒之第一功能性塗層的保護性質。包含疏水性發煙二氧化矽之此第二塗覆層可為功能性塗覆之API微粒之下伏第一塗層提供疏水性屏障，以保護下伏第一塗層免於將功能性塗覆之API微粒混合至懸浮液中所需的剪切力。藉由用包含疏水性發煙二氧化矽之疏水性屏障塗覆功能性塗覆之API微粒，可保護下伏(第一)塗層免受侵蝕。此外，根據所述方法使用疏水性發煙二氧化矽可防止基質溶液/懸浮液穿透塗層到達API微粒。

在正常之處理條件下，在無疏水性發煙二氧化矽塗覆層之情況下，在將功能性塗覆之API微粒混合至基質溶液/懸浮液中所需之剪切力下，功能性塗覆之API微粒之塗層會隨時間而被侵蝕。然而，自功能性塗覆之API微粒首次混合至懸浮液中起，可存在兩小時或更多小時之「處理窗」，其中塗層可保持完整且其功能性可保持不受損。此「處理窗」之確切時間可變且可取決於功能性塗覆之API微粒之各種組分之組成、基質溶液/懸浮液之組成、用於製備功能性塗覆之API微粒之塗層之材料的量及/或API之物理化學性質。然而，利用具有包含發煙二氧化矽之第二塗層之功能性塗覆之API微粒，此「處理窗」可延長。

在一些實施例中，醫藥組合物或經塗覆之API可包含0.5至35 % w/w疏水性發煙二氧化矽。在一些實施例中，醫藥組合物或經塗覆之API可包含0.5至20 % w/w、0.5至10 % w/w或0.5至5 % w/w疏水性發煙二氧化矽。在一些實施例中，醫藥組合物或經塗覆之API可包含超過0.5 % w/w、超過1.0 % w/w、超過1.5 % w/w、超過2.0 % w/w、超過2.5 % w/w、超過3.0 % w/w、超過4.0 % w/w、超過5.0 % w/w、超過10 % w/w、超過15 % w/w、超過20 % w/w、超過25 % w/w或超過30 % w/w疏水性發煙二氧化矽。在一些實施例中，醫藥組合物或經塗覆之API可包含少於35 % w/w、少於25 % w/w、少於15 % w/w、少於10 % w/w、少於5.0 % w/w、少於4.0 % w/w、少於3.5 % w/w、少於3.0 % w/w、少於2.5 % w/w、少於2.0 % w/w、少於1.5 % w/w或少於1.0 % w/w疏水性發煙二氧化矽。疏水性發煙二氧化矽可為Aerosil R972二氧化矽(Degussa)、CAB-O-SIL EH-5二氧化矽(Cabot)、OX-50二氧化矽(Degussa)、COSM055 (Catalyst & Chemical Ind. Co. Ltd (Japan))、TS5二氧化矽(Cabot)及/或其他適宜類型之二氧化矽中之任一者。

圖4提供功能性塗覆之API微粒之SEM，該功能性塗覆之API微粒包含API 402、第一功能性塗層404及第二保護性二氧化矽塗層410。如該圖中所示，第二保護性二氧化矽塗層可至少部分包埋於功能性塗覆之API之第一功能性塗層404中。

一旦將二氧化矽添加至功能性塗覆之API微粒中以製備功能性塗覆之API微粒，可對微粒施加機械及/或熱能以形成包含保護性二氧化矽塗層之功能性塗覆之API微粒。然後可製備包含第二保護性二氧化矽塗層之功能性塗覆之API微粒，添加以產生醫藥懸浮液且計量以形成口腔可分散醫藥組合物。

製備醫藥組合物之一些方法包括使用模具以形成物件(即，丸劑或錠劑)及將模製之物件轉移至氣密容器中進行儲存。然而，使用泡罩包可減少此轉移步驟且節省時間、金錢及相關風險(即，損害、損失、污染等)。因此，根據本文提供之一些實施例之方法可包括將醫藥懸浮液計量至泡罩包中、冷凍乾燥懸浮液以去除溶劑及將醫藥組合物密封於泡罩包中進行保護。此醫藥懸浮液及計量製程詳細包括於GB 1548022、US 4371516、US 4305502、GB 211423及US 4758598中、其各自全文併入本文中。

可將功能性塗覆之API微粒置入基質溶液/懸浮液中以形成醫藥懸浮液，可將該醫藥懸浮液計量至預成型之泡罩包中、冷凍、且冷凍乾燥以產生經口崩解之錠劑(即，醫藥組合物)。

基質溶液/懸浮液可包括基質形成劑、結構形成劑、黏度調節劑及/或溶劑。舉例而言，基質形成劑可包括任何水溶性或水分散性材料，其對於功能性塗覆之API微粒係藥理學上可接受的或惰性的。在一些實施例中，基質形成劑可為多肽，例如明膠。明膠可至少部分經水解(藉由在水中加熱)。其他適宜基質形成劑材料包括(但不限於)多醣，例如水解之聚葡萄糖、糊精、及海藻酸鹽、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮及/或阿拉伯樹膠。在一些實施例中，基質溶液/懸浮液或醫藥懸浮液中之基質形成劑的量可為約0.1至10 % w/w。在一些實施例中，基質溶液/懸浮液或醫藥懸浮液中之基質形成劑的量可包括1.0至8.0 % w/w或2.0至5.0 % w/w。在一些實施例中，基質溶液/懸浮液或醫藥懸浮液中之基質形成劑的量可包括超過0.1 % w/w、超過0.5 % w/w、超過1.0 % w/w、超過2.0 % w/w、超過3.0 % w/w、超過4.0 % w/w、超過5.0 % w/w或超過8.0 % w/w。在一些實施例中，基質溶液/懸浮液或醫藥懸浮液中之基質形成劑的量可包括少於10 % w/w、少於8.0 % w/w、少於6.0 % w/w、少於5.0 % w/w、少於4.0 % w/w、少於3.0 % w/w、少於2.5 % w/w、少於2.0 % w/w、少於1.5 % w/w或少於1.0 % w/w。在一些實施例中，醫藥組合物中之基質形成劑的量可為約3-15% w/w、約4-10% w/w或約4-7% w/w。在一些實施例中，醫藥組合物中之基質形成劑的量可包括超過0.1 % w/w、超過0.5 % w/w、超過1.0 % w/w、超過2.0 % w/w、超過3.0 % w/w、超過4.0 % w/w、超過5.0 % w/w、超過6.0 % w/w、超過7.0 % w/w、超過8.0 % w/w、超過9.0 % w/w、超過10.0 % w/w、超過11.0 % w/w、超過12.0 % w/w、超過13.0 % w/w或超過14.0 % w/w。在一些實施例中，醫藥組合物中之基質形成劑的量可包括少於15 % w/w、少於14.0 % w/w、少於13.0 % w/w、少於12.0 % w/w、少於10.0 % w/w、少於9.0 % w/w、少於8 % w/w、少於7 % w/w、少於6 % w/w、少於5 % w/w或少於4.0 % w/w。

基質溶液/懸浮液之結構形成劑或增積劑可包括糖。舉例而言，適宜結構形成劑包括(但不限於)甘露醇、右旋糖、乳糖、半乳糖、甘胺酸、環糊精或其組合。結構形成劑可在冷凍乾燥中用作增積劑，此乃因其結晶以提供冷凍乾燥劑型之結構堅固性。在一些實施例中，基質溶液/懸浮液中之結構形成劑的量可為約0.1至10 % w/w。在一些實施例中，基質溶液/懸浮液或醫藥懸浮液中之結構形成劑的量可包括1.0至8.0 % w/w或2.0至5.0 % w/w。在一些實施例中，基質溶液/懸浮液或醫藥懸浮液中之結構形成劑的量可包括超過0.1 % w/w、超過0.5 % w/w、超過1.0 % w/w、超過2.0 % w/w、超過3.0 % w/w、超過4.0 % w/w、超過4.5 % w/w、超過5.0 % w/w或超過8.0 % w/w。在一些實施例中，基質溶液/懸浮液或醫藥懸浮液中之結構形成劑的量可包括少於10 % w/w、少於8.0 % w/w、少於6.0 % w/w、少於5.0 % w/w、少於4.0 % w/w、少於3.0 % w/w、少於2.5 % w/w、少於2.0 % w/w、少於1.5 % w/w或少於1.0 % w/w。在一些實施例中，醫藥組合物中之結構形成劑的量可為約3-15% w/w、約4-10% w/w或約4-7% w/w。在一些實施例中，醫藥組合物中之結構形成劑的量可包括超過0.1 % w/w、超過0.5 % w/w、超過1.0 % w/w、超過2.0 % w/w、超過3.0 % w/w、超過4.0 % w/w、超過5.0 % w/w、超過6.0 % w/w、超過7.0 % w/w、超過8.0 % w/w、超過9.0 % w/w、超過10.0 % w/w、超過11.0 % w/w、超過12.0 % w/w、超過13.0 % w/w或超過14.0 % w/w。在一些實施例中，醫藥組合物中之結構形成劑的量可包括少於15 % w/w、少於14.0 % w/w、少於13.0 % w/w、少於12.0 % w/w、少於10.0 % w/w、少於9.0 % w/w、少於8 % w/w、少於7 % w/w、少於6 % w/w、少於5 % w/w或少於4.0 % w/w。

在一些實施例中，基質溶液/懸浮液及醫藥懸浮液可包括黏度調節劑。舉例而言，根據本文提供之實施例之黏度調節劑可包括植物膠，例如黃原膠、藻膠、瓜爾膠或刺槐豆膠；蛋白質，例如膠原或明膠；糖，例如瓊脂、羧甲纖維素、果膠或卡拉膠；澱粉，例如竹芋澱粉、玉米澱粉、片栗(Katakuri)澱粉、馬鈴薯澱粉、西米或木薯澱粉；及/或其他適宜黏度調節劑。在一些實施例中，基質溶液/懸浮液、醫藥懸浮液或醫藥組合物中之黏度調節劑的量可為0至0.2 % w/w或0.01至0.1 % w/w。在一些實施例中，基質溶液/懸浮液、醫藥懸浮液或醫藥組合物中之黏度調節劑的量可大於0.01 % w/w、大於0.03 % w/w、大於0.05 % w/w、大於0.07 % w/w、大於0.1 % w/w、大於0.12 % w/w、大於0.15 % w/w或大於0.17 % w/w。在一些實施例中，基質溶液/懸浮液、醫藥懸浮液或醫藥組合物中之黏度調節劑的量可少於0.2 % w/w、少於0.18 % w/w、少於0.15 % w/w、少於0.12 % w/w、少於0.1 % w/w、少於0.08 % w/w、少於0.06 % w/w或少於0.03 % w/w。

基質溶液/懸浮液及醫藥懸浮液之溶劑可為水，但懸浮液溶液亦可包括共溶劑。在一些實施例中，溶劑可二乙醇、醇、異丙醇、其他低級烷醇、水(例如，純化水)或其組合。舉例而言，適宜溶劑及/或共溶劑可為醇，例如第三丁基醇。在一些實施例中，醫藥調配物之剩餘餘量為溶劑(即Q.S. 100%)。

基質溶液/懸浮液及醫藥懸浮液亦可含有額外醫藥上可接受之試劑或賦形劑。該等額外醫藥上可接受之試劑或賦形劑包括(但不限於)糖、無機鹽(例如氯化鈉及矽酸鋁)、改質澱粉、防腐劑、抗氧化劑、著色劑、矯味劑、pH調節劑、甜味劑、掩味劑及其組合。適宜著色劑可包括紅色、黑色及黃色氧化鐵及FD & C染料(例如2號FD & C藍及40號FD & C紅)及其組合。適宜矯味劑可包括薄荷味、樹莓味、甘草味、橙味、檸檬味、葡萄柚味、焦糖味、香草味、櫻桃味及葡萄味矯味劑以及該等之組合。適宜pH調節劑可包括檸檬酸、酒石酸、磷酸、鹽酸、馬來酸、氫氧化鈉(例如，3% w/w氫氧化鈉溶液)及其組合。適宜甜味劑可包括阿斯巴甜、乙醯舒泛K及索馬甜及其組合。適宜掩味劑可包括碳酸氫鈉、離子交換樹脂、環糊精包涵合物、吸附物或微囊封活性物及其組合。若需要，熟習此項技術者可容易地確定該等各種額外賦形劑之適宜量。

圖5提供用於製備本文所述之醫藥組合物之混合方法之一些實施例的流程圖。在步驟502中，組合API微粒與一或多種塗覆材料，且將該組合暴露於機械及/或熱能以產生包含一或多種塗覆材料之離散層之API微粒的有序混合物(即，包含第一塗覆層之API微粒)。舉例而言，圖1A展現包含塗覆材料微粒之離散層的API微粒。

在步驟504中，可對包含第一塗層之功能性塗覆之API微粒施加機械及/或熱能以使塗覆材料之一或多種可變形組分變形至API微粒之表面。此製程步驟可形成包含包圍API微粒之連續膜的API微粒(即，功能性塗覆之API微粒)。此示於圖1B、圖1C及/或圖3中。

在506中，組合功能性塗覆之API微粒與疏水性發煙二氧化矽以形成至少包含第一功能性塗層及第二保護性二氧化矽塗層的功能性塗覆之API微粒。在一些實施例中，可對功能性塗覆之API微粒與疏水性發煙二氧化矽之組合施加機械及/或熱能以使得疏水性發煙二氧化矽黏附至及/或部分包埋及/或包埋於功能性塗覆之API微粒的塗層中。舉例而言，圖4顯示包含第一塗層404及包埋之二氧化矽塗層408之API微粒402的SEM影像。

在步驟508中，將包含第一塗層與第二疏水性發煙二氧化矽塗層之API微粒混合至懸浮液中用於計量至預成型模具中。在一些實施例中，可將懸浮液計量至泡罩包中，冷凍乾燥以去除溶劑，且密封於泡罩包中進行保護。此懸浮液及計量製程詳細包括於GB 1548022、US 4371516、US 4305502、GB 211423及US 4758598中，其各自全文併入本文中。

包含疏水性發煙二氧化矽之保護層的有效性可藉由量測醫藥懸浮液中之功能性塗覆之API微粒隨時間之粒度來確定。若疏水性發煙二氧化矽有效保存塗層，則功能性塗覆之API微粒之粒度可隨時間保持恆定或幾乎不降低。若無效，功能性塗覆之API微粒之粒度可隨時間更顯著地減小。功能性塗覆之微粒之粒度可使用雷射繞射、微粒分析儀(例如Malvern Mastersizer)或分析細微粒之任何其他適宜構件來量測。

包含疏水性發煙二氧化矽之保護層的有效性亦可藉由對功能性塗覆之API微粒執行溶解試驗來確定。若疏水性發煙二氧化矽有效保存塗層，則在溶解測試中，功能性塗覆之API微粒隨時間之釋放量(例如，釋放百分比)將較慢。若無效，則功能性塗覆之API微粒隨時間之釋放量將更大。功能性塗覆之微粒之釋放量可使用溶解測試、分光光度分析儀(例如Pion MicroDISS Profiler)或用於執行溶解測試之任何其他適宜構件來量測。

實例 1 ：根據本文所述之一些實施例使用疏水性發煙二氧化矽塗覆功能性塗覆之API微粒。具體地，所使用之疏水性發煙二氧化矽係Aerosil R972 (「Aerosil」)。測試兩種不同濃度之Aerosil R972—1.5% w/w及1.0% w/w。在6小時之保持時段內評估功能性塗覆之API微粒之大小，在保持時段期間使其經受低剪切混合。

圖6、7及8分別提供在6小時時段內d10粒度、d50粒度及d90粒度之評估。一般而言，以其d10表示之粒度意指在給定量之樣品中10%之微粒低於給定粒度。因此，以其d50表示之粒度意指在給定量之樣品中50%之微粒低於給定粒度，且以其d90表示之粒度意指在給定量之樣品中90%之微粒低於給定粒度。

如圖6中所示，更大濃度之二氧化矽(1.5% w/w)比更低濃度之二氧化矽(1.0% w/w)更有效地維持初始粒度，且因此維持塗層。具體地，在6小時時段期間，包含1.5% w/w Aerosil之功能性塗覆之API微粒損失其初始大小之約30%，而包含1.0% w/w Aerosil之功能性塗覆之API微粒損失其初始粒度之約80%。

圖7展現，再次，更大濃度之二氧化矽(1.5% w/w Aerosil)比更低濃度之二氧化矽(1.0% w/w Aerosil)更有效地維持初始功能性塗覆之API粒度，且因此保存功能性塗層。具體地，在6小時時段期間，包含1.5 % w/w Aerosil之功能性塗覆之API微粒損失其初始大小之幾乎20%，而包含1.0% w/w Aerosil之功能性塗覆之API微粒損失其初始功能性塗覆之API粒度之約45%。

圖8亦顯示，更大濃度之二氧化矽(1.5% w/w Aerosil)比更低濃度之二氧化矽(1.0% w/w Aerosil)更有效地維持初始功能性塗覆之API粒度，且因此保存功能性塗覆之API微粒的功能性塗層。具體地，在6小時時段期間，包含1.5 % w/w Aerosil之功能性塗覆之API微粒損失其初始大小之幾乎15%，而包含1.0% w/w Aerosil之功能性塗覆之API微粒損失其初始粒度之約35%。

此外，隨著功能性塗覆之API微粒之粒度減小，出現包含5 µm至20 µm之粒度之單獨微粒群體，且隨時間增加。據信該等微粒係在塗層由於剪切力而侵蝕之前包埋於變形之連續塗覆材料中的不可變形之塗覆材料微粒。因此，隨著塗層侵蝕，且功能性塗覆之API微粒之粒度減小，該等較小微粒之群體大小隨著包圍其之變形塗覆材料侵蝕而增加，從而導致該等不可變形微粒自功能性塗覆之API微粒釋放。

總之，該等試驗表明，塗覆功能性塗覆之API微粒之1.5% w/w Aerosil可將「處理窗」增加至約4小時，而非在無二氧化矽之情況下存在之2小時「處理窗」。在懸浮液中處理且包含含有1.5% w/w Aerosil之第二外塗層之前四小時內，功能性塗覆之API微粒展現極少塗層侵蝕，若有的話。

實例 2 ：根據本文所述之一些實施例使用疏水性發煙二氧化矽塗覆功能性塗覆之API微粒。具體地，所使用之疏水性發煙二氧化矽係Aerosil R972 (「Aerosil」)。測試五種不同濃度之Aerosil R972—0.0 % w/w、1.5% w/w、2.5% w/w、5.0% w/w及10.0% w/w。使用溶解測試(即0.01% SDS於pH 7.2磷酸鹽緩衝液中之溶解介質，介質溫度為37℃，且介質體積為10ml(伊布洛芬)或20ml (撲熱息痛))評估功能性塗覆之API微粒之釋放量。

圖9、10及11提供在5或30分鐘之時段內對功能性塗覆之API微粒執行之釋放量之評估。一般而言，以其釋放%表示之低體積溶解結果意指之「x」重量%之所添加之材料已溶解至溶液中。

圖9顯示用巴西棕櫚蠟及各種量之疏水性二氧化矽塗覆之伊布洛芬的釋放數據。如圖中所示，更大濃度之二氧化矽(高達10.0% w/w)比更低濃度之二氧化矽更有效地在溶解測試中提供較慢之釋放速率，且因此維持塗層。具體地，在5分鐘測試時段期間，包含10.0% w/w Aerosil之功能性塗覆之API微粒(即，用巴西棕櫚蠟塗覆之伊布洛芬)在5分鐘後展現1.5%釋放，而包含0.0% w/w Aerosil之功能性塗覆之API微粒展現24.9%釋放。包含中等含量之Aerosil (即1.5% w/w、2.5% w/w及5.0% w/w)之功能性塗覆之API微粒在5分鐘後分別顯示12.1%釋放、7.4%釋放及2.3%釋放之溶解結果。

圖10提供用Sasol (合成)蠟及各種含量之疏水性二氧化矽塗覆之伊布洛芬的釋放數據。圖10亦顯示，更大濃度之二氧化矽(高達10.0% w/w)比更低濃度之二氧化矽更有效地在溶解測試中提供較慢之釋放速率，且因此維持塗層。具體地，在5分鐘測試時段期間，包含10.0% w/w Aerosil之功能性塗覆之API微粒(即，用合成蠟塗覆之伊布洛芬)在5分鐘後展現2.8 %釋放，而包含0.0% w/w Aerosil之功能性塗覆之API微粒顯示8.5 %釋放。包含中等含量之Aerosil (即1.5% w/w、2.5% w/w及5.0% w/w)之功能性塗覆之API微粒在5分鐘後分別產生4.3 %釋放、3.6 %釋放及2.4 %釋放之溶解結果。

圖11顯示用巴西棕櫚蠟及各種量之疏水性二氧化矽塗覆之撲熱息痛的釋放數據。如圖9及10中所示，更大濃度之二氧化矽(高達10.0% w/w)比更低濃度之二氧化矽更有效地在溶解測試中提供較慢之釋放速率，且因此維持塗層。具體地，在30分鐘測試時段期間，包含10.0% w/w Aerosil之功能性塗覆之API微粒(即，用巴西棕櫚蠟塗覆之撲熱息痛)在30分鐘後展現3.2 %釋放，而包含0.0% w/w Aerosil之功能性塗覆之API微粒展現46.0 %釋放。包含中等含量之Aerosil (即1.5% w/w、2.5% w/w及5.0% w/w)之功能性塗覆之API微粒在30分鐘後分別展示17.1 %釋放、6.5 %釋放及4.2 %釋放之溶解結果。

總之，該等試驗表明，用Aerosil (高達10% w/w)塗覆功能性塗覆之API微粒可增加用於各種API及塗覆材料之塗層之粗糙度。在溶解測試期間，包含Aerosil微粒之第二外保護塗層的功能性塗覆之API微粒展現比不包含Aerosil之第二外塗層的功能性塗覆之API微粒少的塗層降解。此外，發現功能性塗覆之API微粒之粗糙度隨著Aerosil之含量(高達10% w/w)增加而增加。

除非另外定義，否則本文所用之所有技術、注釋及其他技術及科學術語或用辭具有與熟習所主張標的物所屬技術者通常所理解含義相同之含義。在一些情形下，為清楚及/或供及時參考起見，具有通常所瞭解含義之術語定義於本文中，且本文中此等定義之納入不應解釋為表示與如業內通常所瞭解之術語之定義有實質差異。

本文中提及「約」一值或參數時包括(且闡述)針對該值或參數本身之變化。舉例而言，提及「約X」之說明包括對「X」之說明。

除非上下文另外明確指明，否則如本文中所使用，單數形式「一(a、an)」及「該(the)」意欲包括複數形式。亦應理解，如本文所用術語「及/或」係指且涵蓋相關所列舉之條目中之一或多者的任何及所有可能的組合。應進一步瞭解，在本文中使用時，術語「包括」(「includes」、「including」)、「包含」(「comprises」)及/或「包含」(「comprising」)表示所述特徵、整數、步驟、操作、元件、、組件及/或單元之存在，但不排除一個或多個其他特徵、整數、步驟、操作、元件、單元及/或其群組之存在或添加。

本申請案揭示文本及圖中之若干熟知範圍。所揭示之數值範圍內在地支持所揭示之數值範圍內之任何範圍或值，包括端點，即使在說明書中未逐字地陳述精確範圍限制，此乃因本揭示內容可在整個所揭示之數值範圍內實踐。

出於解釋之目的，已參考具體實施例闡述了前述說明。然而，以上說明性論述並不意欲為窮盡性的或將本發明限制於所揭示之精確形式。鑒於以上教示，許多修改及變化係可能的。選擇及闡述實施例以最佳地解釋技術之原理及其實際應用。因此，業內之其他技術人員能夠最佳地利用具有適於所考慮之特定用途之各種修改的技術及各種實施例。

儘管已參考附圖充分闡述本揭示內容及實例，但應注意，各種改變及修改對於熟習此項技術者將變得顯而易見。該等改變及修改應理解為包括在由申請專利範圍界定之本揭示內容及實例的範疇內。

102:API微粒 104:塗覆材料微粒 108:固體不可變形微粒 402:API微粒 404:第一功能性塗層 410:第二保護性二氧化矽塗層

現將參照附圖僅以舉例說明方式闡述本發明，其中：

圖1A顯示根據一些實施例經可變形塗覆材料微粒功能性塗覆之API微粒；

圖1B顯示根據一些實施例經可變形塗覆材料之連續膜層(即，第一功能性塗層)功能性塗覆的API微粒；

圖1C顯示根據一些實施例之經可變形塗覆材料之連續膜層(即，第一功能性塗層)功能性塗覆的API微粒，其中第二塗覆材料之微粒包圍及/或部分包埋及/或包埋於連續膜層(即，第二保護塗層)之表面中；

圖2顯示未經塗覆之API微粒之掃描電子顯微鏡(SEM)影像；

圖3顯示根據一些實施例之功能性塗覆之API微粒之SEM影像；

圖4顯示根據一些實施例之包含疏水性發煙二氧化矽之第二保護塗層的功能性塗覆之API微粒之SEM影像；

圖5係展現產生根據一些實施例之包含疏水性發煙二氧化矽之第二保護塗層的功能性塗覆之API微粒的方法之流程圖；

圖6係根據一些實施例之提供對包含不同濃度之二氧化矽之第二保護性塗層的功能性塗覆之API之d10粒度之評價的圖；

圖7顯示根據一些實施例之提供對包含不同濃度之二氧化矽之第二保護性塗層的功能性塗覆之API之d50粒度之評價的圖；

圖8顯示根據一些實施例之提供對包含不同濃度之二氧化矽之第二保護性塗層的功能性塗覆之API之d90粒度之評價的圖；

圖9顯示經具有不同含量之疏水性發煙二氧化矽之巴西棕櫚蠟塗覆的伊布洛芬(Ibuprofen)之低體積溶解的圖；

圖10顯示經包含不同含量之疏水性發煙二氧化矽之Sasol (合成)蠟塗覆的伊布洛芬之低體積溶解的圖；且

圖11顯示經包含不同含量之疏水性發煙二氧化矽之巴西棕櫚蠟塗覆的撲熱息痛(Paracetamol)之低體積溶解的圖。

102:API微粒

104:塗覆材料微粒

108:固體不可變形微粒

Claims

一種醫藥組合物，其包含： API微粒；包含一或多種變形組分且塗覆該API微粒的第一塗層；在該第一塗層頂部上之包含二氧化矽的第二塗層；基質形成劑；及結構形成劑。
如請求項1之醫藥組合物，其中該第一塗層經構形以掩蔽該API微粒之味道。
如請求項1或2之醫藥組合物，其中該第一塗層之該一或多種變形組分包含蠟。
如請求項3之醫藥組合物，其中該蠟包含巴西棕櫚蠟、小燭樹蠟或合成蠟中之一或多者。
如請求項1至4中任一項之醫藥組合物，其中該基質形成劑包含水溶性材料、水可分散材料、多肽、多醣、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮及阿拉伯樹膠中之一或多者。
如請求項1至5中任一項之醫藥組合物，其中該基質形成劑包含多肽。
如請求項1至6中任一項之醫藥組合物，其中該基質形成劑包含明膠。
如請求項1至7中任一項之醫藥組合物，其中該結構形成劑包含甘露醇、右旋糖、乳糖、半乳糖及環糊精中之一或多者。
如請求項1至8中任一項之醫藥組合物，其中該結構形成劑包含甘露醇。
一種醫藥組合物，其包含：經塗覆之API微粒，其包含： API微粒；包含一或多種變形組分之第一塗層；及包含二氧化矽之第二塗層；基質形成劑；及結構形成劑，其中該醫藥組合物係藉由以下方法製備：將該等經塗覆之API微粒混合至包含該基質形成劑及該結構形成劑及溶劑之基質溶液/懸浮液中以形成醫藥懸浮液，及將包含該等經塗覆之API微粒之該醫藥懸浮液計量至模具中。
如請求項10之醫藥組合物，其中該第一塗層經構形以掩蔽該API微粒之味道。
如請求項10或11之醫藥組合物，其中該第一塗覆材料之該一或多種變形組分包含蠟。
如請求項10至12中任一項之醫藥組合物，其中該蠟包含巴西棕櫚蠟、小燭樹蠟或合成蠟中之一或多者。
如請求項10至13中任一項之醫藥組合物，其中該基質形成劑包含水溶性材料、水可分散材料、多肽、多醣、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮及阿拉伯樹膠中之一或多者。
如請求項10至14中任一項之醫藥組合物，其中該基質形成劑包含多肽。
如請求項10至15中任一項之醫藥組合物，其中該基質形成劑包含明膠。
如請求項10至16中任一項之醫藥組合物，其中該結構形成劑包含甘露醇、右旋糖、乳糖、半乳糖及環糊精中之一或多者。
如請求項10至17中任一項之醫藥組合物，其中該結構形成劑包含甘露醇。
一種製備醫藥組合物之方法，其包含：組合API微粒與第一塗覆材料微粒，其中該第一塗覆材料包含一或多種可變形組分；對API微粒與該第一塗覆材料之該等微粒之該組合施加能量以形成API微粒之有序混合物，該等API微粒包含在該等API微粒表面上之該第一塗覆材料之該等微粒之離散層；對API微粒及該第一塗覆材料之微粒之該有序混合物施加能量以使該一或多種可變形組分變形以形成經塗覆之API微粒，其中該等經塗覆之API微粒包含包圍該等API微粒中之每一者之該第一塗覆材料的連續膜；組合該等經塗覆之API微粒與第二塗覆材料微粒；對該等經塗覆之API微粒與該第二塗覆材料之微粒施加能量以將該第二塗覆材料至少部分包埋於該第一塗覆材料中，以形成包含第二塗層的經塗覆之API微粒；及將包含該第二塗層之該等經塗覆之API微粒混合至基質溶液/懸浮液中以形成醫藥懸浮液。
如請求項19之方法，其中該第一塗覆材料經構形以掩蔽該API微粒之味道。
如請求項19或20之方法，其包含將該懸浮液計量至預成型模具中。
如請求項19至21中任一項之方法，其中該第一塗覆材料之該一或多種可變形組分包含蠟。
如請求項19至22中任一項之方法，其中該蠟包含巴西棕櫚蠟、小燭樹蠟或合成蠟中之一或多者。
如請求項19至23中任一項之方法，其中該第二塗覆材料包含二氧化矽。
如請求項19至24中任一項之方法，其中該基質溶液/懸浮液包含基質形成劑及結構形成劑。
如請求項25之方法，其中該基質形成劑包含水溶性材料、水可分散材料、多肽、多醣、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯啶酮及阿拉伯樹膠中之一或多者。
如請求項25或26之方法，其中該基質形成劑包含多肽。
如請求項25至27中任一項之方法，其中該基質形成劑包含明膠。
如請求項25之方法，其中該結構形成劑包含甘露醇、右旋糖、乳糖、半乳糖及環糊精中之一或多者。
如請求項25或29之方法，其中該結構形成劑包含甘露醇。