CN1328450A - 粒状结晶布洛芬的包衣颗粒 - Google Patents
粒状结晶布洛芬的包衣颗粒 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1328450A CN1328450A CN99813800A CN99813800A CN1328450A CN 1328450 A CN1328450 A CN 1328450A CN 99813800 A CN99813800 A CN 99813800A CN 99813800 A CN99813800 A CN 99813800A CN 1328450 A CN1328450 A CN 1328450A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ibuprofen
- weight
- granule
- coating
- ethyl cellulose
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 86
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 title claims abstract description 86
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 57
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 55
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims abstract description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 26
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 26
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 26
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims abstract description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 48
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 36
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 claims description 27
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 14
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 10
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 10
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 5
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 4
- -1 this Chemical compound 0.000 claims description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 claims description 2
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 abstract 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 abstract 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 abstract 1
- 230000009748 deglutition Effects 0.000 abstract 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 abstract 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000001935 permeabilising effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 21
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 21
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 8
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 5
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 5
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000004531 microgranule Substances 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N o-dicarboxybenzene Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009967 tasteless effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/501—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Developing Agents For Electrophotography (AREA)
- Glanulating (AREA)
Abstract
本发明涉及基于布洛芬、其异构体及其可药用盐的粒状微晶的包衣颗粒,其特征在于所述颗粒带有由含有如下成分的混合物组成的水－醇分散液在流化床装置中获得的包衣:A)5至50%(重量)以布洛芬为基准计的乙基纤维素,B)10至60%(重量)以乙基纤维素为基准计的羟丙甲基纤维素,C)0.1至40%(重量)以乙基纤维素为基准计的具有抗静电和渗透特性的二氧化硅,这样获得的其中至少一种成分可用于对布洛芬微晶进行制粒来生产所述颗粒的包衣可以掩盖布洛芬的令人不适的味道、明显降低其在吞咽后对咽喉的刺激作用并且当将颗粒置于含水介质中时可以基本上立即释放布洛芬。
Description
本发明涉及基于粒状结晶布洛芬、其可药用盐或酯的包衣颗粒，其具有在流化床装置中用水-醇分散液制得的包衣，所述包衣掩盖了布洛芬的令人不适的味道，明显降低了其在吞咽后对咽喉的刺激作用，并且可以在颗粒到达胃介质中时基本上立即释放所述布洛芬。
本发明还涉及所述颗粒的制备方法。
所述的包衣颗粒由布洛芬的粒状微晶组成。
美国专利5,215,755描述了其中布洛芬以带有基于羟乙基纤维素或羟乙基纤维素/羟丙甲基纤维素混合物的包衣的颗粒形式存在的片剂。该包衣能够更好地兼顾味道掩盖效果和生物利用度，这在使用乙基纤维素本身或其与其它已知的包衣聚合物的混合物时是无法达到的。
美国专利5,814,332描述了通过活性成分与纤维素聚合物和明胶的凝聚作用而包封的布洛芬颗粒。
美国专利4,835,186和美国专利4,835,187描述了一种布洛芬的粉末，该粉末通过将胶态二氧化硅在布洛芬和纤维素类物质如乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲基纤维素或乙酰邻苯二甲酸纤维素与有机溶剂形成的溶液中的悬浮液喷雾干燥制得，所述方法通常称为喷雾法。
本发明的目的是提供新的基于结晶布洛芬的颗粒，所述颗粒具有中性的适口性、无味、并且掩盖了活性成分的刺激作用。其粒度分布及其物理性质使得所述颗粒特别适用于按照专利FR2679451的描述生产可以在口腔内在唾液的作用下迅速崩解的多颗粒片剂，从而使活性成分基本上立即释放。
通过深入的研究，申请人成功地发现该目的可以通过在流化床装置中用基本上基于乙基纤维素、羟丙甲基纤维素和具有抗静电和渗透特性的二氧化硅的特定比例混合物制粒和包衣来实现。
因此，本发明的颗粒是基于布洛芬、其异构体及其可药用盐的粒状微晶，其特征在于所述颗粒带有由含有如下成分的混合物组成的包衣：A)5至50％(重量)、优选10至30％(重量)乙基纤维素，以布洛芬为基准计，B)10至60％(重量)、优选15至50％(重量)羟丙甲基纤维素，以乙基纤维素为基准计，C)0.1至40％(重量)、优选3至25％(重量)的具有抗静电和渗透特性的二氧化硅，以乙基纤维素为基准计，这样构成的其中至少一种成分可用于对布洛芬微晶进行制粒来生产所述颗粒的包衣可以掩盖布洛芬的令人不适的味道、明显降低其在吞咽后对咽喉的刺激作用并且当将颗粒置于含水介质中时可以基本上立即释放布洛芬。
活性成分由结晶布洛芬或其可药用盐或酯之一组成。
活性成分可以以平均粒度在20至80μm之间的微晶形式购买到。
该粒度的缺点是通过包括在流化床装置中在这些微晶上喷雾包衣溶液的方法进行包衣难以完成并且耗时。
根据本发明，为了克服该缺点，将布洛芬微晶进行制粒然后包衣来生产其中至少80％颗粒的粒度在100和500μm之间并且不到15％颗粒的粒度小于100μm的颗粒。
在本发明的包衣颗粒中，布洛芬保持了其物理化学的完整性，制粒和包衣丝毫没有改变活性成分固有的性质。
具有抗静电和渗透特性的二氧化硅(C)可以尤其选自胶态二氧化硅、特别是以商标AEROSIL销售的那种，优选沉淀法二氧化硅、特别是以商标SYLOIDFP244销售的那种，以及它们的混合物。
有利地，还可使用可以直接或间接促进布洛芬溶解的物质(D)，所述物质尤其选自甘露糖醇、淀粉、可药用的自乳化基质、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇硬脂酸甘油酯(通常称为Glucire)、碱金属的有机盐如碳酸氢钠、表面活性剂如十二烷基硫酸钠及其混合物。该物质(D)的含量可以最高达50％(重量)，优选最多35％(重量)，以布洛芬为基准计。
在一个有利的实施方案中，将布洛芬颗粒用至少一种促进布洛芬溶解的物质进行制粒，所述物质优选自聚乙二醇硬脂酸甘油酯和羟丙甲基纤维素，然后将颗粒用其比例可以掩盖布洛芬的味道和刺激作用的乙基纤维素/羟丙甲基纤维素的混合物以及具有抗静电和渗透特性的二氧化硅、特别是沉淀法二氧化硅进行包衣，该实施方案使布洛芬的生物利用度达到最佳。
由此可以达到与其它制备颗粒的方法同样令人满意的对味道和刺激作用的掩盖效果，但活性成分向含水介质中的释放速率达到了最佳。
在另一个有利的实施方案中，将布洛芬微晶在作为促进布洛芬溶解的物质的碱金属有机盐微晶和含有羟丙甲基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮的溶液存在下制粒。该碱金属盐优选碳酸氢钠，其可以通过在胃肠液体中溶解产生促进布洛芬颗粒溶解的弱碱性pH。
然后将如此构成的颗粒用本发明的包衣混合物包衣。
在另一个有利的实施方案中，同样是在其组分中的至少一种用于布洛芬微晶的制粒过程中，所述包衣含有促进溶解的物质，所述物质可以是可溶性物质如甘露糖醇或膨胀剂如淀粉。如果使用可溶性物质，其会在布洛芬颗粒的表面结晶，在酸性介质中溶解并且留下使生理液体进入到颗粒内部的小孔。如果使用膨胀剂，会发生补充性颗粒破裂。
本发明的颗粒可以使布洛芬在含水介质中的溶解达到最佳。颗粒的溶解速率使得在pH为7.2的缓冲溶液中，80％布洛芬可以在30分钟、优选15分钟内释放。
本发明还涉及基于布洛芬微晶的包衣颗粒的制备方法。该方法包括同时或依次进行的布洛芬微晶制粒阶段和其包衣涂覆阶段，所述包衣由如下混合物组成：A)5至50％(重量)、优选10至30％(重量)的乙基纤维素，以布洛芬为基准计，B)10至60％(重量)、优选15至50％(重量)的羟丙甲基纤维素，以乙基纤维素为基准计，C)0.1至40％(重量)、优选3至25％(重量)的具有抗静电和渗透特性的二氧化硅，以乙基纤维素为基准计，用于包衣的混合物中至少有一种成分可用于布洛芬微晶的制粒。
在制粒和/或包衣的阶段，还可以使用促进布洛芬溶解的物质(D)，所述物质选自甘露糖醇、淀粉、可药用的自乳化基质、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇硬脂酸甘油酯、碱金属的有机盐、表面活性剂及其混合物。在该情况下，所述物质(D)的含量可以最高达50％(重量)，优选最多35％(重量)，以布洛芬为基准计。
本发明的方法在流化床中、在将布洛芬的温度保持在低于布洛芬的熔点或升华点的温度条件下进行。在本发明方法的一个具体实施方案中，通常将布洛芬的温度保持在45℃以下，优选在30℃以下。
由于利用在流化床中进行的制粒和包衣过程，布洛芬未被制成溶液，因此最佳地保持了它的物理化学完整性。此外，使用低温避免了活性成分状态的改变和任何发生降解的可能性。
在第一个实施方案中，制粒和包衣过程通过将布洛芬微晶用尤其是含有乙基纤维素和羟丙甲基纤维素以及具有抗静电和渗透特性的二氧化硅的水-醇悬浮液润湿同时进行。
在本发明方法的另一个实施方案中，第一步(或制粒阶段)通过采用至少一种促进溶解的物质进行，所述物质尤其是选自聚乙二醇硬脂酸甘油酯和羟丙甲基纤维素，第二步(或包衣阶段)通过采用具有抗静电和渗透特性的二氧化硅和其比例可以掩盖布洛芬的味道和刺激作用并能使布洛芬基本上立即释放的乙基纤维素和羟丙甲基纤维素的混合物进行。
在本发明方法的另一个有利的实施方案中，在第一步(或制粒阶段)中，将布洛芬微粒与作为促进布洛芬溶解的物质的碱金属有机盐微晶混合，然后将如此形成的混合物用含有羟丙甲基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮的水-醇分散液制粒。然后用本发明的包衣混合物进行包衣阶段。
实施例：布洛芬包衣颗粒的制备
实施例1：
包衣颗粒的单位配方如下：布洛芬 200.00乙基纤维素N7 40.00胶态二氧化硅 3.00羟丙甲基纤维素 8.00
251.00mg
这些颗粒通过如下方法制备：
第一步是通过将24g羟丙甲基纤维素加入到390g纯净水中并搅拌至羟丙甲基纤维素完全溶解为止来制备包衣分散液。在另一个操作步骤中，将9g胶态二氧化硅和120g基纤维素N7加入到110g醇中并将混合物搅拌至形成均匀分散液为止。
然后将以上得到的溶液和分散液混合，持续进行搅拌以防止出现任何沉淀。由此得到包衣分散液。
第二步是通过将600g布洛芬加入到GLATT GPCG1型流化床装置的底部并将布洛芬在使其温度保持在20和40℃之间的条件下流化来制备包衣颗粒。然后将上述包衣分散液以将产物温度保持在15至30℃的方式喷雾到以上得到的布洛芬床上。
在约1小时内喷雾50％包衣分散液，然后干燥2至5分钟。将得到的颗粒在筛孔为400μm的筛上筛分。然后将筛分的颗粒用剩余的包衣分散液包衣约1小时30分钟，然后将包衣的颗粒干燥约5分钟。
包衣的颗粒含有79.7％(重量)布洛芬。
借助USP XXIII第1794页描述的4型装置在pH＝7.2的缓冲介质中900ml溶解体积对制得的颗粒进行溶解动力学试验。得到的结果如下所示：
实施例2：
| 溶解时间(分钟) | 溶解的布洛芬(％) |
| 15 | 88.1 |
| 30 | 100 |
包衣颗粒的单位配方如下：布洛芬 200.00mg乙基纤维素N7 40.00mg羟丙甲基纤维素(HPMC) 8.00mg沉淀法二氧化硅(SyloidFP244) 13.70mg
261.70mg
这些颗粒通过如下方法制备：
第一步是通过将24gHPMC加入到459g纯净水中并搅拌至HPMC完全溶解来制备包衣分散液。在另一个操作步骤中，将41.9g沉淀法二氧化硅(以商标SyloidFP244销售)和120g乙基纤维素N7加入到1362g醇中并搅拌至形成均匀分散液为止。
然后将以上得到的溶液和分散液混合，持续进行搅拌以防止出现沉淀。由此得到包衣分散液。
第二步是通过将600g布洛芬加入到GLATT GPCG1型流化床装置的底部并将布洛芬在使其温度保持在20和40℃之间的条件下流化来制备包衣颗粒。然后将上述包衣分散液以将产物温度保持在15至30℃的方式喷雾到以上得到的布洛芬床上。
用约1小时的时间喷雾50％包衣分散液，然后干燥2至5分钟。将得到的颗粒在筛孔为400μm的筛上筛分。然后将筛分的颗粒用剩余的包衣分散液包衣约1小时30分钟，然后将包衣的颗粒干燥约5分钟。
所得到的包衣颗粒含有76.4％(重量)布洛芬。
实施例3：
包衣颗粒的单位配方如下：布洛芬 200.00mg碳酸氢钠 81.70mg乙基纤维素 59.90mgHPMC 28.60mg胶态二氧化硅 5.50mg
375.70mg
颗粒的制备：
第一步是通过将50gHPMC溶于600ml纯净水然后加入3g胶态二氧化硅来制备制粒分散液，持续进行搅拌以防止出现任何沉淀。
第二步是通过将600g布洛芬和245g碳酸氢钠加入到GlattGPCG1型流化床装置的底部并将粉末混合物在使其温度保持在20和40℃之间的条件下流化来制备颗粒。然后将上述制粒分散液以将产物温度保持在15至30℃的方式喷雾到以上得到的粉末床上。
将制粒分散液喷雾约1小时30分钟，然后干燥2至5分钟。将得到的颗粒在筛孔为500μm的筛上筛分。包衣颗粒的制备：
这些颗粒通过如下操作方式制备：
第一步是通过将24gHPMC加入到390g纯净水中并搅拌至HPMC完全溶解来制备包衣分散液。在另一个操作步骤中，将9g胶态二氧化硅和120g基纤维素N7加入到1160g醇中并搅拌至形成均匀的分散液为止。
然后将以上得到的溶液和分散液混合，持续进行搅拌以防止出现沉淀。由此得到包衣分散液。
第二步是通过将600g前一步骤制备的布洛芬颗粒加入到GlattGPCG1型流化床装置的底部并将颗粒在使其温度保持在20和40℃之间的条件下流化来制备包衣颗粒。
然后将上述包衣分散液以将产物温度保持在15至30℃的方式喷雾到颗粒上。
用约1小时的时间喷雾50％包衣分散液，然后干燥2至5分钟。将得到的颗粒在筛孔为500μm的筛上筛分。然后将筛分的颗粒用剩余的包衣分散液包衣约1小时，然后将包衣的颗粒干燥约5分钟。
所得到的包衣颗粒含有53.2％(重量)布洛芬。
实施例4：
包衣颗粒的单位配方如下：布洛芬 200.00mg玉米淀粉 75.00mg乙基纤维素 50.00mgHPMC 10.00mg胶态二氧化硅 3.50mg
338.50mg
颗粒的制备：
颗粒通过如下操作方式制备：
将600g布洛芬和150g玉米淀粉加入到Ldige袋型混合-制粒机中并用550g纯净水制粒。将得到的颗粒在烘箱中干燥然后在筛孔为500μm的筛上筛分。包衣颗粒的制备：
这些颗粒通过如下操作方式制备：
第一步是通过将20gHPMC加入到333g纯净水中然后搅拌至HPMC完全溶解，然后加入50g玉米淀粉并搅拌至得到均匀的分散液来制备含有HPMC和玉米淀粉的包衣分散液。
在另一个操作步骤中，将3.5g胶态二氧化硅和100g基纤维素N7加入到833g醇中并搅拌至形成均匀的分散液为止。
然后将以上得到的两种分散液混合，持续进行搅拌以防止出现任何沉淀。由此得到包衣分散液。
第二步是通过将500g前一步骤制备的布洛芬颗粒加入到GlattGPCG1型流化床装置的底部并将颗粒在使其温度保持在20和40℃之间的条件下流化来制备包衣颗粒。
然后将上述包衣分散液以将产物温度保持在15至30℃的方式喷雾到颗粒上。
用约1小时的时间喷雾50％包衣分散液，然后干燥2至5分钟。将得到的颗粒在筛孔为500μm的筛上筛分。然后将筛分的颗粒用剩余的包衣分散液包衣约1小时，然后将包衣的颗粒干燥约5分钟。
所得到的包衣颗粒含有59.1％(重量)的布洛芬。
Claims (9)
1.基于布洛芬、其异构体及其可药用盐的粒状微晶的包衣颗粒，其特征在于所述颗粒带有由含有如下成分的混合物组成的包衣：A)5至50％(重量)、优选10至30％(重量)乙基纤维素，以布洛芬为基准计，B)10至60％(重量)、优选1 5至50％(重量)羟丙甲基纤维素，以乙基纤维素为基准计，C)0.1至40％(重量)、优选3至25％(重量)具有抗静电和渗透特性的二氧化硅，以乙基纤维素为基准计，这样构成的其中至少一种成分可用于对布洛芬微晶进行制粒来生产所述颗粒的包衣可以掩盖布洛芬的令人不适的味道、明显降低其在吞咽后对咽喉的刺激作用并且当将颗粒置于含水介质中时可以基本上立即释放布洛芬。
2.权利要求1的颗粒，其特征在于具有抗静电和渗透特性的二氧化硅(C)是沉淀法二氧化硅。
3.权利要求1或2的颗粒，其特征在于所述颗粒还含有促进布洛芬溶解的物质(D)，所述物质选自甘露糖醇、淀粉、可药用的自乳化基质、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇硬脂酸甘油酯、碱金属的有机盐、表面活性剂及其混合物，并且所述的物质(D)还可用于结晶布洛芬的制粒。
4.权利要求1-3中任一项的颗粒，其特征在于其粒度分布为至少80％颗粒的粒度在100和500μm之间并且少于15％颗粒的粒度小于100μm。
5.权利要求1-4中任一项的颗粒，其特征在于在pH＝7.2的缓冲溶液中，80％布洛芬可以在30分钟、优选15分钟内释放。
6.基于布洛芬、其异构体及其可药用盐的粒状微晶的包衣颗粒的制备方法，其特征在于该方法包括同时或依次进行的将布洛芬微晶制粒的阶段和将其用包衣混合物包衣的阶段，所述包衣混合物含有：A)5至50％(重量)、优选10至30％(重量)乙基纤维素，以布洛芬为基准计，B)10至60％(重量)、优选15至50％(重量)羟丙甲基纤维素，以乙基纤维素为基准计，C)0.1至40％(重量)、优选3至25％(重量)具有抗静电和渗透特性的二氧化硅，以乙基纤维素为基准计，用于包衣的混合物中至少一种成分可用于布洛芬微晶的制粒。
7.权利要求6的方法，其特征在于制粒和包衣阶段同时进行。
8.权利要求6或7的方法，其特征在于该方法在流化床装置中用水-醇分散液在将布洛芬的温度保持在低于45℃，优选低于30℃的条件下进行。
9.权利要求6-8中任一项的方法，其特征在于在制粒和/或包衣阶段，还可以使用促进布洛芬溶解的物质(D)，所述物质选自甘露糖醇、淀粉、可药用的自乳化基质、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇硬脂酸甘油酯、碱金属的有机盐、表面活性剂及其混合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9814033A FR2785539B1 (fr) | 1998-11-06 | 1998-11-06 | Particules enrobees d'ibuprofene cristallin granule |
| FR98/14033 | 1998-11-06 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1328450A true CN1328450A (zh) | 2001-12-26 |
| CN1154482C CN1154482C (zh) | 2004-06-23 |
Family
ID=9532492
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB998138002A Expired - Lifetime CN1154482C (zh) | 1998-11-06 | 1999-11-03 | 粒状结晶布洛芬的包衣颗粒 |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6951657B1 (zh) |
| EP (1) | EP1126829B1 (zh) |
| JP (1) | JP3987282B2 (zh) |
| KR (1) | KR100586059B1 (zh) |
| CN (1) | CN1154482C (zh) |
| AT (1) | ATE265206T1 (zh) |
| AU (1) | AU765765B2 (zh) |
| BR (1) | BR9915111A (zh) |
| CA (1) | CA2349503C (zh) |
| CZ (1) | CZ292290B6 (zh) |
| DE (1) | DE69916876T2 (zh) |
| DK (1) | DK1126829T3 (zh) |
| EA (1) | EA002897B1 (zh) |
| ES (1) | ES2219073T3 (zh) |
| FR (1) | FR2785539B1 (zh) |
| HK (1) | HK1039890B (zh) |
| HU (1) | HU229936B1 (zh) |
| IL (1) | IL142787A (zh) |
| MX (1) | MXPA01004517A (zh) |
| NZ (1) | NZ511479A (zh) |
| PL (1) | PL194527B1 (zh) |
| PT (1) | PT1126829E (zh) |
| SK (1) | SK283944B6 (zh) |
| TR (1) | TR200101230T2 (zh) |
| WO (1) | WO2000027368A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA200103630B (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101287450B (zh) * | 2005-10-11 | 2012-07-25 | 巴斯夫欧洲公司 | 生产可直接压片的布洛芬制剂的方法 |
| CN110403833A (zh) * | 2014-03-31 | 2019-11-05 | 强生消费者公司 | 用于增强碱性有益剂的局部施用的组合物及方法 |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2795962B1 (fr) | 1999-07-08 | 2003-05-09 | Prographarm Laboratoires | Procede de fabrication de granules enrobes a gout masque et liberation immediate du principe actif |
| FR2824477B1 (fr) * | 2001-05-09 | 2005-09-09 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Granules enrobes a base d'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'anfiotensine, leur procede de preparation et comprimes orodispersibles contenant les granules enrobes |
| FR2850275B1 (fr) * | 2003-01-24 | 2005-04-08 | Scherer Technologies Inc R P | Capsules molles a macher contenant une substance active a gout masque |
| EP1800667A1 (en) | 2005-12-23 | 2007-06-27 | Losan Pharma GmbH | Rapidly solubilizing ibuprofen granulate |
| AU2006226293B2 (en) * | 2005-03-22 | 2011-04-07 | Losan Pharma Gmbh | Solubilized ibuprofen |
| US8067451B2 (en) * | 2006-07-18 | 2011-11-29 | Horizon Pharma Usa, Inc. | Methods and medicaments for administration of ibuprofen |
| EP1919288A4 (en) * | 2005-07-18 | 2009-12-16 | Horizon Therapeutics Inc | FAMOTIDINE- AND IBUPROGEN-BASED MEDICAMENTS AND THEIR ADMINISTRATION |
| US20080020040A1 (en) * | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Horizon Therapeutics, Inc. | Unit dose form for administration of ibuprofen |
| US8067033B2 (en) | 2007-11-30 | 2011-11-29 | Horizon Pharma Usa, Inc. | Stable compositions of famotidine and ibuprofen |
| ATE553755T1 (de) * | 2006-07-27 | 2012-05-15 | Univ Sunderland | Stärke enthaltende beschichtungszusammensetzung |
| TWI564008B (zh) | 2010-09-30 | 2017-01-01 | 鹽野義製藥股份有限公司 | 難溶性藥物之溶解性改善製劑 |
| WO2014198999A1 (en) * | 2013-06-13 | 2014-12-18 | Opes Corporation Oy | Matrix |
| WO2016081783A1 (en) * | 2014-11-19 | 2016-05-26 | Kiromic, Llc | Novel nanoparticle-based vaccine targeting cancer/testis antigens (cta) and its use in solid and hematological malignancies |
| WO2019080693A1 (zh) | 2017-10-26 | 2019-05-02 | 浙江越甲药业有限公司 | 一种稳定的含有非甾体抗炎药衍生物的药物组合物 |
| AU2020225818A1 (en) | 2019-02-22 | 2021-10-14 | Catalent U.K. Swindon Zydis Limited | Preserving functionally-coated API particles produced by solventless mixing processes in aqueous suspension |
| GB2597577B (en) | 2019-02-22 | 2023-09-20 | Catalent Uk Swindon Zydis Ltd | Minimizing agglomeration, aeration, and preserving the coating of pharmaceutical compositions comprising ibuprofen |
| CN113453662A (zh) * | 2019-02-22 | 2021-09-28 | 康特伦英国斯温顿捷迪斯有限公司 | 储存期间药物颗粒包衣材料的团聚最小化以稳定化药物产品的崩解时间 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4308251A (en) * | 1980-01-11 | 1981-12-29 | Boots Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release formulations of orally-active medicaments |
| US4588612A (en) * | 1985-04-24 | 1986-05-13 | Scm Corporation | Pretreatment in encapsulation process |
| GB8519310D0 (en) * | 1985-07-31 | 1985-09-04 | Zyma Sa | Granular active substances |
| US4835186A (en) | 1987-06-15 | 1989-05-30 | American Home Products Corporation | Spray dried ibuprofen |
| US4835187A (en) * | 1987-06-15 | 1989-05-30 | American Home Products Corporation | Spray dried ibuprofen |
| US5084278A (en) * | 1989-06-02 | 1992-01-28 | Nortec Development Associates, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions |
| NZ234587A (en) * | 1989-08-04 | 1991-11-26 | Mcneil Ppc Inc | A chewable pharmaceutical tablet of compressed coated granules |
| IT1241417B (it) * | 1990-03-06 | 1994-01-14 | Vectorpharma Int | Composizioni terapeutiche a rilascio controllato di farmaci supportatisu polimeri reticolati e rivestiti con film polimerici,e loro processodi preparazione |
| CA2076983A1 (en) * | 1990-04-11 | 1991-10-12 | Robert Wu-Wei Shen | Taste masking of ibuprofen by fluid bed coating |
| FR2679451B1 (fr) * | 1991-07-22 | 1994-09-09 | Prographarm Laboratoires | Comprime multiparticulaire a delitement rapide. |
| US5191114A (en) * | 1991-10-09 | 1993-03-02 | Sage Pharmaceuticals, Inc. | Process for enhancing the flow characteristics of ibuprofen |
| ZA945944B (en) * | 1993-08-13 | 1996-02-08 | Eurand America Inc | Procedure for encapsulating nsaids |
| US5567439A (en) * | 1994-06-14 | 1996-10-22 | Fuisz Technologies Ltd. | Delivery of controlled-release systems(s) |
-
1998
- 1998-11-06 FR FR9814033A patent/FR2785539B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-11-03 WO PCT/FR1999/002682 patent/WO2000027368A1/fr active IP Right Grant
- 1999-11-03 EP EP99954047A patent/EP1126829B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-03 US US09/830,101 patent/US6951657B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-03 BR BR9915111-1A patent/BR9915111A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-11-03 DK DK99954047T patent/DK1126829T3/da active
- 1999-11-03 PT PT99954047T patent/PT1126829E/pt unknown
- 1999-11-03 PL PL99347549A patent/PL194527B1/pl unknown
- 1999-11-03 MX MXPA01004517A patent/MXPA01004517A/es active IP Right Grant
- 1999-11-03 ES ES99954047T patent/ES2219073T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-03 NZ NZ511479A patent/NZ511479A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-11-03 TR TR2001/01230T patent/TR200101230T2/xx unknown
- 1999-11-03 AT AT99954047T patent/ATE265206T1/de active
- 1999-11-03 HU HU0104394A patent/HU229936B1/hu unknown
- 1999-11-03 CN CNB998138002A patent/CN1154482C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-03 KR KR1020017005749A patent/KR100586059B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-11-03 SK SK566-2001A patent/SK283944B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-11-03 DE DE69916876T patent/DE69916876T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-03 AU AU10508/00A patent/AU765765B2/en not_active Expired
- 1999-11-03 EA EA200100491A patent/EA002897B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-03 CA CA2349503A patent/CA2349503C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-03 JP JP2000580599A patent/JP3987282B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-03 CZ CZ20011434A patent/CZ292290B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-25 IL IL142787A patent/IL142787A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-04 ZA ZA200103630A patent/ZA200103630B/en unknown
-
2002
- 2002-02-01 HK HK02100786.6A patent/HK1039890B/zh not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101287450B (zh) * | 2005-10-11 | 2012-07-25 | 巴斯夫欧洲公司 | 生产可直接压片的布洛芬制剂的方法 |
| CN110403833A (zh) * | 2014-03-31 | 2019-11-05 | 强生消费者公司 | 用于增强碱性有益剂的局部施用的组合物及方法 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1154482C (zh) | 粒状结晶布洛芬的包衣颗粒 | |
| CN1149075C (zh) | 肠衣药物组合物及其制备方法 | |
| CN1174745C (zh) | 膜衣用作口服剂型的味道掩蔽包衣的用途 | |
| CN1170542C (zh) | 奥卡西平包膜片剂 | |
| CN1321083A (zh) | 加巴喷丁或pregabaline包衣颗粒的制备方法 | |
| CN1482903A (zh) | 含有那格列奈的制剂 | |
| CN1297274C (zh) | 药物组合物 | |
| CN1058533A (zh) | 控释药物制剂 | |
| CN1366878A (zh) | 含有活性成分的质地遮蔽颗粒 | |
| WO2002094774A2 (en) | Oxcarbazepine dosage forms | |
| CN1744889A (zh) | 坦洛新的控释药物组合物 | |
| CN100350913C (zh) | 结肠释放组合物 | |
| EA000361B1 (ru) | Способ приготовления гранулята, содержащего активный при пероральном введении бета-лактамный антибиотик | |
| CN1293576A (zh) | 胃和/或十二指肠粘附性药物组合物 | |
| CN1330546A (zh) | 含有头孢呋肟酯的组合物 | |
| CN1135981C (zh) | 硫酸吗啡微粒、其制备方法和药物制剂 | |
| CN1525852A (zh) | 被掩味的包衣颗粒和粒状物 | |
| CN1882321B (zh) | 包含盐酸文拉法辛的小丸 | |
| CN1279899C (zh) | 含支链氨基酸颗粒的生产方法 | |
| CN1630523A (zh) | 组合物内在或相关的改进 | |
| EP0751771A1 (en) | Pharmaceutical formulations containing beta-lactam antibiotics and an alkyl sulphate surfactant | |
| CN1391896A (zh) | 喹啉酮衍生物药物组合物及其制备方法 | |
| CN1585630A (zh) | 洛芬晶体的形成方法 | |
| CN1090477C (zh) | 含布洛芬的固体组合物 | |
| CN1299691C (zh) | 遮蔽味道的特利霉素悬浮剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20040623 |
|
| CX01 | Expiry of patent term |