CN1321083A - 加巴喷丁或pregabaline包衣颗粒的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及γ－氨基丁酸类似物包衣颗粒的制备方法,其中相对于γ－氨基丁酸类似物的内酰胺含量低于0.5%(重量),本发明的特征在于,至少含一种溶于一种有机溶剂的聚合物的包衣溶液被喷雾到所述γ－氨基丁酸类似物颗粒上。

Description

加巴喷丁或pregabaline包衣颗粒的制备方法
本发明涉及含相对GABA类似物低于0.5％(重量)的内酰胺的γ-氨基丁酸(GABA)类似物的包衣颗粒的制备方法。
本发明也涉及通过所述方法获得的包衣颗粒以及采用所述包衣颗粒的任何药物剂型。
在下文的介绍和权利要求中，更具体地介绍本发明涉及的选自含加巴喷丁和pregabaline的一组化合物中的γ-氨基丁酸类似物。然而，已经指出，应用于任何γ-氨基丁酸类似物的所述方法会产生作为降解产物的内酰胺分子。
加巴喷丁，也称作1-氨基甲基环己烷乙酸，是一种γ-氨基丁酸(GABA)类似物。它具有抗惊厥剂特性并用于癫痫的治疗。该熟知分子特别介绍于文献US-A-4024175和US-A-4087544。
从药物动力学的观点看，加巴喷丁在血浆中的浓度必须在2至3小时内达到峰值。
这就是目前在法国加巴喷丁是以装有由加巴喷丁、水合内酰胺、玉米淀粉和滑石组成的粉末混合物的胶囊形式出售的原因之一。所述胶囊含100毫克、300毫克或400毫克剂量的活性成分并由Parke-Davis以商品名Neurontin出售。
虽然胶囊可在血浆中得到满意的加巴喷丁浓度，但其不适于儿科使用。
为解决这个问题，已对现有的加巴喷丁以含水溶液形式进行试验。
然而，文献《药物研究》1992年第5期第9卷证实：
-一方面，所述的加巴喷丁在水溶液中易于通过分子内环化降解生成内酰胺型的降解产物，其相对于任何药物剂型中活性成分的含量不应超过0.5％(重量)(与剂量无关)；
-并且，另一方面，所述的加巴喷丁味太苦以至于不得不掩盖它的味道。
为解决掩盖味道的问题，文献EP-A-0458751建议现有的颗粒状的加巴喷丁用亲水的第一层水不溶性聚合物和疏水的第二层包衣。即使可获得满意味道掩盖，但包衣第一层的方法需要存在水，会出现加巴喷丁的分子内环化，导致在最终产品的本身内形成内酰胺。
Pregabaline也是一种被称作抗癫痫剂的γ-氨基丁酸类似物，并在文献WO98/58641中更特别地介绍用作消炎剂。申请人已观察到所述的pregabaline出现了相同于加巴喷丁在水溶液中降解为内酰胺分子的现象。另外，正如加巴喷丁一样，pregabaline必须在2至3小时内在血浆内达到最大浓度。最后，所述分子也有苦味，令在药物制剂中采用其原有形态困难。
本发明提出要解决的第一个问题是提供GABA类似物的药物剂型，其中相对于GABA类似物的内酰胺含量低于0.5％(重量)。
本发明提出要解决的第二个问题是提供可用于儿科的GABA类似物的药物剂型。
本发明提出要解决的第三个问题是提供GABA类似物的药物剂型，在2至3小时内在血浆中得到最大浓度的同时，其中所述类似物的苦味被掩盖。
为此，本发明提出了制备相对于GABA类似物的内酰胺含量低于0.5％(重量)的γ-氨基丁酸类似物包衣颗粒的方法。
本方法的特征在于，至少包括至少一种在至少一种有机溶剂中的聚合物的包衣液被喷到γ-氨基丁酸类似物的所述颗粒上。
在第一个实施方案中，γ-氨基丁酸类似物为加巴喷丁。
在本发明的另一个实施方案中，γ-氨基丁酸类似物为pregabaline。
极为惊奇地发现这样的事实：用溶于有机溶剂的聚合物包衣加巴喷丁或pregabaline颗粒，可以令被包衣颗粒中的内酰胺相对于加巴喷丁或pregabaline的含量低于0.5％(重量)。而且，聚合物包衣也可能会掩盖γ-氨基丁酸类似物的味道，而不会延迟它的释放，因此可在血浆中得到通常的浓度。
为在快速释放加巴喷丁的同时掩盖味道，所述聚合物为加巴喷丁的60-80％(重量)。
聚合物比例低于60％，则所述味道不能得到足够的掩盖。相反，聚合物比例高于80％，所述加巴喷丁的味道被完全掩盖，但所述活性成分不能足够快地释放。
所述加巴喷丁颗粒有利地被聚合物(比例为70％(重量))包衣。
同样地，就pregabaline而言，为在高速释放所述分子的同时掩盖所述的味道，所述聚合物为pregabaline的15-30％(重量)。
聚合物比例低于15％，则所述味道不能得到足够的掩盖。相反，聚合物比例高于35％，所述pregabaline的味道被完全掩盖，但所述活性成分不能足够快地释放。
优选地，所述pregabaline颗粒被聚合物(比例为70％(重量))包衣。
而且，制备加巴喷丁或pregabaline的各种方法产生的颗粒的大小在2微米至几毫米间。
若含活性成分类似物的颗粒的尺寸太小，即约50微米，则所述溶液的喷雾导致颗粒不均匀的包衣。
为解决这个问题，在生成的聚集粒子被筛选和校准后，通过所谓的流化气床技术，也称作“喷雾包衣”，将溶于有机溶剂的水溶性粘合剂溶液喷到所述的颗粒上以设法增加所述颗粒的尺寸。
实际的加巴喷丁或pregabaline的包衣通过同样的所谓流化床技术在聚集或非聚集的粒子上进行，其大小为100-400微米，优选为250微米左右。
所得包衣加巴喷丁或pregabaline颗粒呈包衣的、聚集的或非聚集的颗粒形态，其大小为100-450微米，中值约250微米。
为溶解所述聚合物，有机溶剂单独或作为一种混合物选自丙酮、乙醇和异丙醇。
根据一个有利的实施方案，以重量比计，所述聚合物溶于每100份中含50份丙酮和50份乙醇(质量/质量)的溶剂中。
同样地，当进行加巴喷丁或pregabaline颗粒的尺寸预均匀化步骤时，所述粘合剂溶于相同或不同于在喷雾操作中所用的有机溶剂中。
而且，为得到既可令γ-氨基丁酸类似物快速释放又可令活性分子的味道被掩盖的聚合物包衣，所述聚合物单独或以混合物形式选自聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸氨基乙酯共聚物和纤维素聚合物。
优选地，聚甲基丙烯酸酯为Eudragit，具体为Rhm公司出售的Eudragit E。
可被单独或作为混合物选择的纤维素聚合物有乙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素和纤维素乙酰邻苯二甲酸酯。而且，必须将增塑剂如邻苯二甲酸乙酯与所述的聚合物相结合。
为优化活性成分味道的掩盖，包衣液也可含单独或作为混合物选自天冬甜素、丁磺氨钾、糖精酸钠、甘草酸一铵、糖和衍生物以及多元醇和衍生物的甜味剂。
甜味剂的实际用量为γ-氨基丁酸类似物的1-6％(重量)。
另外，为避免在包衣操作中的静电现象从而更好地控制所述工艺，所述溶液也包括一种选自胶态二氧化硅、沉淀二氧化硅和滑石的抗静电剂。
抗静电剂的实际用量为γ-氨基丁酸类似物的2-8％(重量)，优选为5-6％(重量)。
根据本发明的方法的另一个特点，如已述的那样，通过流化床技术进行溶解聚合物和溶解粘合剂的喷雾。
在实验室中，喷气进口的温度应为最小，更具体为35-45℃，优选为40℃。
工业规模中，喷气进口的温度较高，更具体为40-80℃，优选为60℃。
如其所是并在两种情况下，在包衣操作中聚集或非聚集颗粒温度应最小并优选为20-30℃。
获得的包衣加巴喷丁或pregabaline颗粒可用于任何合适的药物剂型，同时应当认识到所述药物剂型的内酰胺相对于GABA类似物含量低于0.5％(重量)。
在第一个实施方案中，以原有形态，即小药囊形态使用包衣颗粒。
根据本发明的一个优选的实施方案，在所述的包衣颗粒已与普通片剂赋形剂干燥预混后，可对包衣颗粒实施压片步骤。
用于这些片剂制备的赋形剂为本领域的技术人员所知，并单独或作为混合物的形式具体选自稀释剂、润滑剂、香料和甜味剂。
根据本发明的方法得到的片剂可优选两种类型。
与多粒子组合片剂相关的第一种类型在口腔中无需用水不到60秒钟可迅速破碎，这类片剂也被称作Flashtab——由申请人注册的商标，并更具体地介绍于文献EP-A-548356。
这种情况下，在制片步骤中加入的赋形剂也至少包括一种能让活性成分快速粉碎的崩解剂。
所述崩解剂优先选自羧甲基纤维素钠、交联PVP(也称作交联聚乙烯基吡咯烷酮)和羧甲基淀粉。
而且，必须选择要用于加巴喷丁或pregabaline颗粒包衣的聚合物，以使它在中性pH——相当于唾液的pH下不溶(以掩盖其味道)而在1-4的pH——相当于胃的pH下可溶或可渗透。
而且，片剂的硬度为30-70 N，优选50N。
相应于所谓的“快速分散”片剂——片剂在水中可快速分散的第二种类型的片剂，在取决于片剂重量的最小体积的水中可在非常短的时间＜1分钟，优选＜15秒破碎。
因而后一药物剂型可优选用于儿科。
在该情况下，在制片过程中加入的赋形剂不仅包括崩解剂也包括保持被包衣颗粒处于悬浮体或溶胀剂的试剂。
而且，所得片剂的硬度为30-100N，优选70N。
下列制备实施例将更好地表现本发明及随之的优点。
因为本实施例完全在实验室中进行，所以对各种参数作了适当校正。
在下列三个实施例中，通过内酰胺外标法的高效液体色谱法进行定量测定内酰胺的含量。
                       实施例1 1-包衣加巴喷丁颗粒的制备
a)聚集颗粒的制备
首先用下列混合物聚集加巴喷丁颗粒：
加巴喷丁 400毫克
PVP K30(粘合剂) 20毫克
乙醇QSP 180毫克
PVP＝由BASF出售的聚乙烯基吡咯烷酮
根据本发明的方法，采用喷雾包衣技术将溶于乙醇的粘合剂喷雾到加巴喷丁颗粒上以匀化活性成分颗粒的大小。
将流化气体的温度调整到40℃，制备中颗粒的温度呈21℃。
接着筛选所得的聚集颗粒，随后校正以得到大小为250-350微米的大多数颗粒。
b)聚集颗粒的包衣
然后根据同样的方法用包括下列成份的溶液喷雾对由此形成的聚集颗粒进行包衣：
Eudragit E100 280毫克
乙醇QSP 1027毫克
丙酮QSP 1027毫克
胶态二氧化硅 42毫克
1：Aerosil R972(由Degussa出售)
c)在包衣颗粒制备的最后生成的内酰胺的百分比
从一批到另一批的制备间，在包衣颗粒中相对于存在的加巴喷丁的内酰胺百分比为0.07-0.1％(重量)。2-快速分散的加巴喷丁片剂的制备
加巴喷丁颗粒一经包衣，则将所述颗粒与包括下列物质的粉末混合物相混合：
稀释剂 甘露糖醇1 206.7
溶胀剂 微晶纤维素2 190.8
崩解剂 交联聚乙烯基吡咯烷酮3 116.6
润滑剂 PEG-6000  15.9
1：Pearlitol：由Roquette出售
2：Avicel CE 15：由FMC出售
3：Kollidon CL：由BASF出售
用装有18毫米直径冲头的旋转压片机制备片剂。所用压力为16±2千牛顿。
所得片剂的硬度约为70牛顿。
a)溶出度测试
所得片剂的溶出测试在标准条件(装置2，桨速为每分钟50转)下于酸性介质(0.06 N HCl)中进行。
在25℃及60％的相对湿度的贮藏条件下进行该试验。
结果列于下表。
贮存条件     5分钟内溶出度    10分钟内溶出度    15分钟内溶出度    20分钟内溶出度
 均值(％)   均值的扩展(％)  均值(％)  均值的扩展(％)  均值(％)  均值的扩展(％)  均值(％)  均值的扩展(％)
25℃/60％RH贮存三个月后   97   87-102  102  99-104  103  100-106  102  100-105
如上表所示，5分钟内96％的片剂溶出，这证实了聚合物快速释放活性成分的能力。
b)快速分散片剂中内酰胺的百分含量
测定在制备的最后(TO)、42天、3及6个月的贮藏后片剂中的内酰胺百分含量。结果列于下表(相对于加巴喷丁的内酰胺重量百分比)。
  贮存条件  贮存时间 ％内酰胺
25℃/60％RH25℃/60％RH   零时间3个月6个月   0.100.130.14
30℃/60％RH   6个月   0.16
40℃/75％RH40℃/75％RH   3个月6个月   0.210.29
观察到在加速贮存的条件下，就6个月的降解产物而言，片剂是稳定的。
已经指出，该类型片剂具有可用于儿科的优点。
                     实施例2 1/加巴喷丁包衣颗粒的制备
a)采用实施例1中介绍的同样制备方法，开始用300毫克加巴喷丁，再按比例使用其它组分。
b)从一批到另一批的过程间，在本过程最后测定的包衣颗粒中的内酰胺相对于加巴喷丁的百分比为0.07-0.10％(重量)。2/快速分散片剂的制备
然后，将所得到的包衣颗粒和下列粉末混合物相混和，制备含300毫克剂量的快速分散的片剂：
Pearlitol 400 DC(稀释剂) 155毫克
Avicel CE 15(溶胀剂) 143毫克
Kollidon CL(崩解剂) 87.5毫克
PEG 6000(润滑剂) 11.9毫克
用装有16毫米直径冲头的旋转压片机制备片剂。所用压力为12±2KN。所得片剂的硬度约为55N。
a)溶出度测试
如前，随后计算出溶于酸性介质中的加巴喷丁百分比。结果列于下表。
贮存条件    5分钟内溶出度   10分钟内溶出度   15分钟内溶出度   20分钟内溶出度
均值(％) 均值的扩展(％) 均值(％) 均值的扩展(％) 均值(％) 均值的扩展(％) 均值(％) 均值的扩展(％)
(贮存三个月后)25℃/60％RH40℃/75％RH  9998 94-10194-101 10299 98-10595-104 10298 100-10594-102 10299 99-10496-103
b)内酰胺的百分比
还测定了根据本发明所得到的片剂中的内酰胺的百分含量。结果列于下表(以加巴喷丁的重量为基础)。
 贮存条件  贮存时间 ％内酰胺
25℃/60％RH25℃/60％RH   零点3个月6个月   0.100.140.25
 30℃/60％RH   6个月   0.18
 40℃/75％RH40℃/75％RH40℃/75％RH   3个月3个月6个月   0.230.230.32
                   实施例3 1/pregabaline包衣颗粒的制备
该步骤中，制备具有下列组分的pregabaline包衣颗粒：
pregabaline  150毫克
Eudragit E 100  45毫克
丁磺胺钾  7.9毫克
滑石  10.9毫克
根据本发明的方法，通过将含存在于96％的乙醇中的Eudragit、丁磺胺钾和滑石的溶液在流化床中喷雾来制备包衣颗粒。
在Glatt/GPGC 1型装置中应用流化床技术，产物的温度为20-25℃。
测出内酰胺对包衣pregabaline颗粒的百分比为：
 贮存条件  贮存时间   ％内酰胺
25℃/60％RH25℃/60％RH   零点1个月2个月   ＜0.01＜0.01＜0.01
 30℃/60％RH   零点   ＜0.01
 40℃/75％RH40℃/75％RH40℃/75％RH   零点1个月2个月   ＜0.01＜0.01＜0.01
2/快速碎解的多颗粒片剂的制备
pregabaline颗粒一经包衣，就将所述颗粒与含下列物质的混合物相混合：
甘露糖醇(稀释剂) 474.2毫克
交联聚乙烯基吡咯烷酮(崩解剂) 80毫克
甘草酸一铵(甜味剂) 14毫克
香料 10毫克
硬脂酸镁 8毫克
所得片剂的硬度为40N。
a)溶出度测试
在与实施例1和2同样的条件下计算pregabaline在酸性介质中的溶出百分比。结果列于下表。
  5分钟内的溶出度   10分钟内的溶出度   20分钟内的溶出度   60分钟内的溶出度
   100.5    102.4    101.5    101.9
b)内酰胺的百分比
计算出的片剂中的内酰胺的百分比列于下表。
 贮存条件   贮存时间    ％内酰胺
25℃/60％RH25℃/60％RH     零点1个月2个月     ＜0.01＜0.01＜0.01
 30℃/60％RH     零点     ＜0.01
 40℃/75％RH40℃/75％RH40℃/75％RH     零点1个月2个月     ＜0.010.0230.029
介绍中清楚地表明了本发明的优点。特别值得关注的是，本发明同时解决了三个问题，即：
·提供了毒性内酰胺百分含量低于0.5％的GABA类似物的药物剂型；
·掩盖了γ-氨基丁酸类似物的苦味；
·并在摄入2至3小时后，在血浆中得到最大浓度的活性分子。
除了它们的普通制备方法外，包衣颗粒的优点还在于尤其能够掺入Flashtab或快速分散型片剂中，这些片剂不直接吞服而是在与口腔中的唾液(第一种情况)或与水(第二种情况)接触破碎后服用。
因此在这种情况下，尤其对小孩和老人及考虑到癫痫病人的治疗不再需要服用不充分的固体剂型。
如已指出的，本发明并不限于制备加巴喷丁或pregabaline包衣颗粒的方法，而是涉及任何在水溶液中易于降解成内酰胺分子的γ-氨基丁酸类似物。

Claims (21)

1.γ-氨基丁酸类似物包衣颗粒的制备方法，其中相对于γ-氨基丁酸类似物的内酰胺含量低于0.5％(重量)，其特征在于，在至少一种有机溶剂中的至少一种聚合物的包衣溶液被喷雾到所述γ-氨基丁酸类似物颗粒上。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于所述γ-氨基丁酸类似物为加巴喷丁。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于所述γ-氨基丁酸类似物为pregabaline。
4.根据权利要求2的方法，其特征在于，所述聚合物相对于加巴喷丁为60-80％(重量)。
5.根据权利要求3的方法，其特征在于所述聚合物相对于pregabaline为15-30％(重量)。
6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其特征在于，通过将有机溶剂中的水溶性粘合剂的溶液喷到所述颗粒上，再筛选和校正所得的聚集颗粒，事先大小均匀制备γ-氨基丁酸类似物颗粒。
7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其特征在于所述包衣溶液在流化床上喷雾。
8.根据权利要求1-7中任一项的方法，其特征在于，所述的有机溶剂单独或以混合物的形式选自丙酮、乙醇和异丙醇。
9.根据权利要求8的方法，其特征在于，以质量/质量计，所述有机溶剂每100份中含50份丙酮和50份乙醇。
10.根据权利要求6的方法，其特征在于，所述粘合剂溶于乙醇。
11.根据权利要求1-10中任一项的方法，其特征在于，所述聚合物单独或以混合物的形式选自聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸氨基乙酯共聚物和纤维素聚合物。
12.根据权利要求1-11中任一项的方法，其特征在于，所述包衣溶液还含有单独或以混合物的形式选自包括天冬甜素、丁磺氨钾、甘草酸一铵、糖精酸钠、糖和衍生物以及多元醇和衍生物的甜味剂。
13.根据权利要求1-12中任一项的方法，其特征在于，所述包衣溶液还含有选自胶态二氧化硅、沉淀二氧化硅和滑石的抗静电剂。
14.根据权利要求1-13中任一项的方法，其特征在于，在为得到片剂而进行压片之前，所得包衣颗粒与片剂赋形剂干燥混合。
15.根据权利要求14的方法，其特征在于，所述片剂赋形剂单独或以混合物的形式选自稀释剂、润滑剂、香料和甜味剂。
16.根据权利要求15的方法，其特征在于，所述的片剂赋形剂至少还包括一种选自包括羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯基吡咯烷酮和羧甲基淀粉的崩解剂。
17.根据权利要求16的方法，其特征在于，所述片剂赋形剂还包括一种维持所述包衣颗粒在悬浮体中的试剂。
18.根据权利要求1-13中任一项的方法得到的包衣颗粒。
19.根据权利要求1-15中任一项的方法得到的片剂。
20.不用水的口服多颗粒片剂，其在口腔中在不到60秒内破碎引起崩解，它可由权利要求1-16中任一项的方法得到。
21.在较少体积的水中能形成稳定悬浮体的快速分散多颗粒片剂，它可由权利要求1-17中任一项的方法得到。
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