CN1867326A - 加巴喷丁的缓释口服片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及加巴喷丁的稳定缓释口服剂型及其制备方法。缓释片剂包含颗粒内部分和颗粒外部分。颗粒内部分包含加巴喷丁，颗粒外部分包含一种或多种速率控制聚合物。
Description
技术领域
本发明涉及加巴喷丁的稳定缓释口服剂型及其制备方法。
背景技术
当设计一种人用药物剂型时，一个目的是药物显示其最大的疗效和最小的副作用。通过设计具有药物缓释的剂型调整给药方案或改变生物利用度参数仅可最低程度地减小，即使不消除药物固有的一些副作用。但如果药物易于降解，并随时间形成有毒副产物，或由于具有分离的配伍禁忌在剂型中存在，其消耗可对病人的健康有害。各种药典要求剂型不含这些有毒的降解产物或者，如果存在的话，应该在安全允许范围内。
加巴喷丁(1-(氨基甲基)环己烷醋酸)是有效治疗癫痫的γ-氨基酸类似物。加巴喷丁用于辅助治疗癫痫成人患者的伴有和不伴有继发性泛化的部分发作。加巴喷丁在一些国家中也已经被批准用于治疗神经性疼痛。
已报道，在制备和储存期间，加巴喷丁转化成内酰胺化合物(杂质A)。在含有加巴喷丁的制剂中也看到这种内酰胺的形成。在储存期间，加巴喷丁制剂中内酰胺形成的原因也是制剂中所用辅料的催化效果的结果。内酰胺所具有的毒性超过加巴喷丁本身。已报道，加巴喷丁对小鼠的致死剂量(LD50)是8,000毫克/千克，而相应内酰胺的致死剂量是300毫克/千克。因此，为安全起见，必须将这些杂质和在储存药物组合物期间可能形成的这种降解产物降低到最少。
考虑到加巴喷丁在剂型中的不稳定性及其半衰期短，宜设计一种加巴喷丁的缓释剂型，它在储存期间是稳定的、内酰胺含量低并在延长时间内提供加巴喷丁的治疗有效血浆水平。加巴喷丁的这种稳定的缓释剂型不仅提供了安全方式的加巴喷丁治疗，也提供了其它优点，例如维持加巴喷丁血浆水平的稳定和降低总曰剂量和给药频率降低到每天1或2次的可能性。
美国专利号6,054,482列出了与加巴喷丁配伍禁忌的药用赋形剂，以及对加巴喷丁的稳定性没有任何明显影响的辅料。可配伍的辅料的一览其中包括羟丙基甲基纤维素。
发明概述
在本发明一个总的方面，提供了制备缓释片剂的方法。该方法包括形成包含加巴喷丁与一种或多种药用赋形剂的颗粒；将该颗粒与一种或多种速率控制聚合物混合；以及将该混合物压制成片。
制备方法的实施方式包括一个或多个以下特征。例如，当片剂在60℃、75％相对湿度下储存14天时，内酰胺含量不能超过加巴喷丁重量的0.5％。
第一部分速率控制聚合物可在颗粒内存在，第二部分速率控制聚合物可在颗粒外存在。颗粒内部分可不含任何速率控制聚合物。
可通过湿法造粒或干法造粒来制备颗粒。速率控制聚合物约为片剂重量的5-80％。具体地说，速率控制聚合物约为片剂重量的5-60％。颗粒内速率控制聚合物约为颗粒重量的0-50％。
速率控制聚合物可以是一种或多种聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物；纤维素聚合物；醋酸乙烯酯共聚物；海藻酸盐，黄原胶，瓜尔胶；淀粉和淀粉基聚合物、聚环氧乙烷、甲基丙烯酸共聚物、马来酸酐/甲基乙烯基醚共聚物和衍生物、乙基纤维素、醋酸纤维素、甲基丙烯酸、丙烯酸聚合物和共聚物、高分子量聚乙烯醇、蜡以及它们的组合。
具体地说，速率控制聚合物可以是一种或多种纤维素聚合物。纤维素聚合物可以是一种或多种羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素以及它们的组合。例如，纤维素聚合物可以是羟丙基甲基纤维素，其粘度约为100-100,000cps。纤维素聚合物可以是羟丙基纤维素，其粘度约为7-30,000cps。
片剂还可包含一种或多种其它药用赋形剂。药用赋形剂可以是一种或多种稀释剂、润滑剂、助流剂和粘合剂。
在另一方面，提供了包含颗粒内部分和颗粒外部分的缓释片剂。颗粒内部分含有加巴喷丁，颗粒外部分含有一种或多种速率控制聚合物。
片剂的实施方式可包括一个或多个以下特征。例如，当片剂在60℃、75％相对湿度下储存14天时，内酰胺含量不能超过加巴喷丁重量的0.5％。
第一部分速率控制聚合物可在颗粒内存在，第二部分速率控制聚合物可在颗粒外存在。颗粒内部分可不含任何速率控制聚合物。速率控制聚合物约为片剂重量的5-80％，具体地说，约为片剂重量的5-60％。颗粒内速率控制聚合物约为颗粒重量的0-50％。
速率控制聚合物可以是一种或多种聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物；纤维素聚合物；醋酸乙烯酯共聚物；海藻酸盐，黄原胶，瓜尔胶；淀粉和淀粉基聚合物、聚环氧乙烷、甲基丙烯酸共聚物、马来酸酐/甲基乙烯基醚共聚物和衍生物、乙基纤维素、醋酸纤维素、甲基丙烯酸、丙烯酸聚合物和共聚物、高分子量聚乙烯醇、蜡以及它们的组合。
具体地说，速率控制聚合物可以是一种或多种纤维素聚合物，纤维素聚合物可以是一种或多种羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素以及它们的组合。
片剂还可包含一种或多种药用赋形剂。药用赋形剂可以是一种或多种稀释剂、润滑剂、助流剂和粘合剂。
在又一方面，提供了治疗响应加巴喷丁疗法的疾病的方法。该方法包括给予患者包含颗粒内部分和颗粒外部分的缓释片剂。颗粒内部分含有加巴喷丁，颗粒外部分含有一种或多种速率控制聚合物。
方法的实施方式包括一个或多个以下特征或上述特征。例如，疾病可以是癫痫和神经性疼痛中的一种或两者。
本发明一个或多个实施方式的细节在下面的描述中叙述。由说明书和权利要求书，本发明的其它特征、目的和优点将显而易见。
发明详述
加巴喷丁与一些常用且易得的药用赋形剂，尤其是速率控制聚合物的配伍禁忌限制了只有几种辅料的选择。这种可接受的辅料的有限范围使得难以开发出具有所需加巴喷丁释放特征的稳定缓释剂型。需要可拓宽在加巴喷丁稳定缓释剂型的制备中使用的可用辅料范围的方法。
在本发明中，我们发现辅料，尤其是速率控制聚合物与加巴喷丁配伍禁忌，可在加巴喷丁组合物中使用而不损害加巴喷丁的稳定性。此结果可通过以下方法实现：
a)颗粒外加入速率控制聚合物，或
b)颗粒内加入一部分速率控制聚合物且颗粒外加入剩余部分的速率控制聚合物。
与颗粒内加入全部速率控制聚合物制备的制剂相比，该方法可改善加巴喷丁组合物的稳定性。本发明方法可进一步降低加巴喷丁组合物中内酰胺的含量。
为确定本文所述加巴喷丁制剂的稳定性，发明者们进行实验以评价利用加速的老化研究内酰胺形成和稳定性。这些研究及结果如下所述，并描述了制剂及用来制备这些制剂的方法。
加速稳定性试验的根本目的是在经受储存、运输和给药的预期应激后，当给予患者时确保产品安全有效。产品应不含毒性物质且至少在有效期之前活性成分的含量应与标示要求一致。正常储存条件下，剂型的实时稳定性试验可长达几年。在温度和相对湿度的加速条件下储存剂型可提供关于实际使用中剂型稳定性的大概情况。为在短期内评价制剂的稳定性，我们开发了在密封的HDPE瓶中，60℃、75％相对湿度(RH)下储存14天时制剂中产生的内酰胺与40℃、75％RH下储存3个月产生的内酰胺之间的相关性。表1中列出了在这些储存条件下试验的多种制剂的组合物。表2列出了在两种储存条件下这些制剂的内酰胺含量，图1图解说明了相关性。相关性由直线方程表示(R2＝0.9706)：
y＝0.6797x+0.0515
其中，
y＝40℃/75％RH下3个月产生的内酰胺含量，和
x＝60℃/75％RH下14天产生的内酰胺含量。
由上述相关性，提示60℃、75％RH下储存14天制剂中0.5％w/w的内酰胺相当于40℃、75％RH下储存3个月制剂中0.4％w/w的内酰胺。
表1：60℃/75％RH下储存14天和40℃/75％RH下储存3个月的制剂组成
| 成分 | 量(mg) | |||||||||
| A | B | C | D | E | F | G | 实施例5 | 实施例6 | 实施例7 | |
| 颗粒内 | ||||||||||
| 加巴喷丁 | 900 | 600 | 900 | 900 | 900 | 900 | 900 | 900 | 900 | 900 |
| 羟丙基纤维素 | -- | -- | 100 | 100 | 120 | 20 | 120 | 265 | -- | -- |
| 羟丙基甲基纤维素 | 100 | 100 | -- | -- | -- | -- | -- | -- | 100 | 50 |
| 甘露醇 | 81 | 37 | -- | -- | -- | -- | -- | -- | -- | -- |
| 颗粒外 | ||||||||||
| 羟丙基甲基纤维素 | -- | -- | -- | -- | -- | 100 | -- | -- | -- | 50 |
| 甘露醇 | -- | -- | 83.73 | 95.73-- | 60.5 | 60.5 | 60.5 | 15.5 | 81 | 81 |
| 共聚维酮 | 12 | 8 | 12 | -- | 12 | 12 | 12 | 12 | 12 | 12 |
| 泊洛沙姆 | 12 | 10 | 12 | 12 | 15 | 15 | 15 | 15 | 12 | 12 |
| 硬脂酸镁 | 15 | 10 | 15 | 15 | 20 | 20 | 20 | 20 | 15 | 15 |
| 滑石粉 | 15 | 10 | 15 | 15 | 22.5 | 22.5 | 22.5 | 22.5 | 15 | 15 |
| 总计 | 1135 | 775 | 1137.5 | 1137.5 | 1150 | 1150 | 1150 | 1250 | 1135 | 1135 |
表2：60℃/75％RH下储存14天和40℃/75％RH下储存3个月，制剂的稳定性数据
| 制剂 | 60℃/75％RH-14天 | 40℃/75％RH-3个月 |
| A | 1.492 | 1.038 |
| B | 1.810 | 1.396 |
| C | 0.374 | 0.249 |
| D | 0.343 | 0.236 |
| E | 0.288 | 0.337 |
| F | 0.282 | 0.273 |
| G | 0.364 | 0.330 |
| 实施例5 | 0.738 | 0.514 |
| 实施例6 | 1.467 | 0.938 |
| 实施例7 | 1.002 | 0.751 |
图1：60℃/75％RH下14天和40℃/75％RH下3个月，内酰胺含量间的相关性
在较高的温度如50℃或以上进行加速稳定性试验，可导致室温下通常不发生的反应。因此，60℃/75％RH下储存14天时制剂可显示大于0.5％w/w的内酰胺，40℃/75％RH下储存3个月时制剂可显示0.4％w/w及以下的内酰胺。
由于对加速老化和稳定性试验的这些理解，发明者们开发了制备含有加巴喷丁的稳定缓释片剂的方法。因此，在一个总的方面，制备加巴喷丁稳定缓释片剂的方法具有颗粒外存在的速率控制聚合物。当片剂在60℃/75％相对湿度保存14天时，内酰胺的含量不超过加巴喷丁重量的0.5％。
在另一个总的方面，制备加巴喷丁稳定缓释片剂的方法具有一部分颗粒内存在的速率控制聚合物和颗粒外存在的其余部分。并且，当片剂在60℃/75％相对湿度保存14天时，内酰胺的含量不超过加巴喷丁重量的0.5％。
在另一个总的方面，制备加巴喷丁稳定缓释片剂的湿法造粒方法包括以下步骤：
1.将包含加巴喷丁、药用赋形剂和，任选地，速率控制聚合物与造粒液的混合物造粒；和
2.干燥和混合颗粒与速率控制聚合物，将混合物压制成片；和
在该过程中，当片剂在60℃/75％相对湿度保存14天时，内酰胺含量不超过加巴喷丁重量的0.5％。
在另一个总的方面，制备加巴喷丁稳定缓释片剂的干法造粒方法包括以下步骤：
1.混合加巴喷丁、药用赋形剂和，任选地，速率控制聚合物；
2.压制或预压制步骤(1)的混合物；
3.将压块或预压片筛分；和
4.混合颗粒与速率控制聚合物，并将混合物压制成片；和
在该过程中，当片剂在60℃/75％相对湿度保存14天时，内酰胺含量不超过加巴喷丁重量的0.5％。
因此，加巴喷丁的稳定缓释片剂包括：(1)颗粒内加巴喷丁和颗粒外速率控制聚合物；和(2)加巴喷丁和颗粒内一部分速率控制聚合物及颗粒外其余部分的速率控制聚合物。这些片剂可用于，例如，治疗响应加巴喷丁疗法的疾病。治疗方法包括给予加巴喷丁的稳定缓释片剂，该片剂包含颗粒外存在的速率控制聚合物，当片剂在60℃/75％相对湿度保存14天时，内酰胺含量不超过加巴喷丁重量的0.5％。
观察到对于给定速率控制聚合物，加巴喷丁的稳定性受颗粒内或颗粒外存在的聚合物量的影响。颗粒内相中速率控制聚合物的量降低时，稳定性改善。基于这一考虑，本文所述方法提供了灵活性并扩大了可用于制备加巴喷丁稳定缓释剂型的药用赋形剂，尤其是速率控制聚合物的范围。当其大部分用作颗粒外聚合物时，显示与加巴喷丁配伍禁忌的速率控制聚合物仍可用于制备稳定的组合物。该方法经济且容易实行，以制备加巴喷丁的稳定缓释片剂。该方法制备的加巴喷丁稳定缓释片剂可提供加巴喷丁治疗有效血浆水平的时间长达约24小时。如上所述，该方法涉及造粒，颗粒可由湿法造粒或干法造粒制备。
因此，在一个实施方式中，颗粒可由以下方法制备：混合加巴喷丁、其它药用赋形剂及任选地一部分速率控制聚合物；用造粒液造粒；干燥；筛分；与速率控制聚合物和其它颗粒外辅料混合；压制成片。
在另一个实施方式中，颗粒可由以下方法制备：混合加巴喷丁、其它药用赋形剂及任选地一部分速率控制聚合物；压制或预压制上述混合物；筛分；与速率控制聚合物和其它颗粒外辅料混合；压制成片。
本文所定义的稳定性条件包括温度中±2℃的公差和相对湿度中±5％的公差。
加巴喷丁可以游离碱、水合形式如单水合物或其任何其它药学上可接受的盐存在。按片剂的重量计，加巴喷丁约占100毫克至1200毫克。
速率控制聚合物可以是亲水或疏水聚合物；尤其合适的是在水性介质中溶胀的聚合物。片剂中相对于加巴喷丁的聚合物的量取决于所需的药物释放速率，还取决于制剂中存在的聚合物或其它辅料的类型和分子量。速率控制聚合物可以颗粒内聚合物和颗粒外聚合物的组合形式存在，或可完全以颗粒外聚合物的形式存在。颗粒内或颗粒外速率控制聚合物可以相同或不同。颗粒内速率控制聚合物的量取决于所用类型，还取决于与加巴喷丁的配伍禁忌的程度。一般来说，剂型中速率控制聚合物的量可以是片剂重量的约5-80％，优选约为5-70％，更优选约为片剂重量的5-60％。颗粒内速率控制聚合物的量约为颗粒重量的0-50％，颗粒外聚合物的量约为片剂重量的5-80％。合适的速率控制聚合物的例子包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)及其衍生物如共聚维酮、PVP和聚乙烯醋酸酯的混合物如Kollidon SR；纤维素聚合物如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素；醋酸乙烯酯共聚物；多糖(例如海藻酸盐、黄原胶、瓜耳胶等)、淀粉和淀粉基聚合物、聚环氧乙烷、甲基丙烯酸共聚物、马来酸酐/甲基乙烯醚共聚物和衍生物以及它们的混合物。尤其合适的速率控制聚合物是羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素。
羟丙基甲基纤维素可具有不同的粘度级，约为100-100,000cps，优选约为4000-15,000cps。合适类型的羟丙基甲基纤维素是由Dow Chemical Co.以商品名Methocel销售的(例如，Methocel K4MCR、Methocel K15MCR和MethocelK100MCR)。
羟丙基纤维素也可具有不同的粘度级，如Aqualon以商品名Klucel出售以及日本的Nippon Soda Co.Ltd出售的羟丙基纤维素。合适的级是粘度约为7-30,000cps。这些羟丙基纤维素中尤其合适的是粘度约4000-30,000cps的羟丙基纤维素。除上述外，还包括纤维素衍生物如乙基纤维素或醋酸纤维素、甲基丙烯酸酯、丙烯酸聚合物和共聚物、高分子量聚乙烯醇、蜡如脂肪酸和甘油。
本文所述缓释加巴喷丁片剂还可包含附加的和其它添加剂或药用赋形剂如稀释剂、润滑剂、粘合剂等。
合适的稀释剂包括一种或多种粉状糖、磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、乳糖、甘露醇、高岭土、干淀粉、山梨醇等。
合适的润滑剂包括一种或多种滑石粉、硬脂酸、植物油、硬脂酸钙、硬脂酸锌和硬脂酸镁，助流剂包括滑石粉、二氧化硅和玉米淀粉。
合适的粘合剂包括一种或多种聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物；黄原胶、瓜尔胶；纤维素醚如羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素；明胶，淀粉及其衍生物。
造粒液可以是，但不限于，一种或多种水、乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷等。或者，可以将混合物溶解在造粒液中，用作溶液/分散体。
因此，一种制备稳定加巴喷丁缓释片剂的方法包括以下步骤：
1.用混合物的溶液/分散体，将包含加巴喷丁和任选地速率控制聚合物的混合物造粒；
2.将步骤1的颗粒与速率控制聚合物和其它药用赋形剂如稀释剂、润滑剂、助流剂和粘合剂干燥并混合，用适当工具将混合物压制成片。
另一种制备稳定加巴喷丁缓释片剂的方法包括以下步骤：
1.用羟丙基纤维素的溶液/分散体，将包含加巴喷丁和羟丙基纤维素的混合物造粒；
2.将颗粒与羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素和其它药用赋形剂如稀释剂、润滑剂、助流剂和粘合剂干燥并混合，用适当工具将混合物压制成片。
还可用一种或多种非速率控制聚合物的组合物如Colorcon销售的Opadry对用上述方法制备的片剂包衣，以赋予美观。这种包衣包含片剂重量的约2％。
本文所述制备稳定加巴喷丁片剂的方法还可由下面的实施例阐明，但不应解释为限制本发明的范围。
| 成分 | 量(mg) | |||||||
| 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 实施例6 | 实施例7 | 实施例8 | |
| 颗粒内 | ||||||||
| 加巴喷丁 | 900 | 900 | 900 | 900 | 900 | 900 | 900 | 900 |
| 羟丙基纤维素 | 39 | 39 | 128 | 55 | 265 | -- | -- | 55 |
| 羟丙基甲基纤维素 | -- | -- | -- | -- | -- | 100 | 50 | -- |
| 颗粒外 | ||||||||
| 羟丙基甲基纤维素 | 100 | 100 | -- | -- | -- | -- | 50 | 225 |
| 羟丙基纤维素 | -- | 50 | 150 | 225 | -- | -- | -- | -- |
| 甘露醇 | 161.5 | 111.5 | 10.5 | 10.5 | 15.5 | 81 | 81 | 10.5 |
| 共聚维酮 | 12 | 12 | 12 | 12 | 12 | 12 | 12 | 12 |
| 泊洛沙姆 | 15 | 15 | 15 | 15 | 15 | 12 | 12 | 15 |
| 硬脂酸镁 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 15 | 15 | 20 |
| 滑石粉 | 22.5 | 22.5 | 22.5 | 22.5 | 22.5 | 15 | 15 | 22.5 |
| 总计 | 1270 | 1270 | 1258 | 1260 | 1250 | 1135 | 1135 | 1260 |
方法：实施例1和2
将加巴喷丁与一部分羟丙基纤维素混合，用溶解在纯水中的第二部分羟丙基纤维素造粒。将颗粒干燥，筛分，与颗粒外羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素(实施例2)、甘露醇、共聚维酮、泊洛沙姆、硬脂酸镁和滑石粉混合，并压制成片。
实施例3和4
将加巴喷丁与第一部分羟丙基纤维素混合，用溶解在异丙醇/二氯甲烷混合液中的第二部分羟丙基纤维素造粒。将颗粒干燥，筛分，与颗粒外部分的羟丙基纤维素、甘露醇、共聚维酮、泊洛沙姆、硬脂酸镁和滑石粉混合，并压制成片。
实施例5
将加巴喷丁与第一部分羟丙基纤维素混合，用溶解在纯水中的剩余部分羟丙基纤维素造粒。将颗粒干燥，筛分，与甘露醇、共聚维酮、泊洛沙姆、硬脂酸镁和滑石粉混合，并压制成片。
实施例6
将加巴喷丁与第一部分羟丙基甲基纤维素混合，用溶解在纯水中的剩余部分羟丙基甲基纤维素造粒。将颗粒干燥，筛分，与甘露醇、共聚维酮、泊洛沙姆、硬脂酸镁和滑石粉混合，并压制成片。
实施例7
根据实施例6所述相同方法，除一半量的羟丙基甲基纤维素颗粒外加入。
实施例8
将加巴喷丁与第一部分羟丙基纤维素混合，用溶解在异丙醇中的剩余部分羟丙基纤维素造粒。将颗粒干燥，与羟丙基甲基纤维素、甘露醇、共聚维酮、泊洛沙姆、硬脂酸镁和滑石粉混合，并压制成片。
将实施例1-8形成的片剂置于密闭的HDPE瓶中，60℃、75％相对湿度下放置14天，然后评价片剂的稳定性。所得稳定性数据如表3所示。在USP II型溶出度仪中，以50rpm，温度37℃±0.5℃，在900ml 0.06当量HCl中测定实施例1-4和8的片剂的溶出度分布，如表4所示。
表3：60℃和75％相对湿度(RH)下储存14天时，实施例1-8的片剂的稳定性数据
| 实施例 | 内酰胺含量(％w/w) | |
| 初始 | 14天/60℃/75％RH | |
| 1 | 0.024 | 0.256 |
| 2 | 0.023 | 0.249 |
| 3 | 0.041 | 0.204 |
| 4 | 0.040 | 0.170 |
| 5 | 0.039 | 0.738 |
| 6 | 0.038 | 1.467 |
| 7 | 0.029 | 1.002 |
| 8 | 0.025 | 0.361 |
表3所示稳定性数据清楚地表明，加巴喷丁制剂的稳定性与颗粒外加入的速率控制聚合物的量而成正比显著增加。与含有颗粒内羟丙基甲基纤维素的实施例6和7的片剂相比，含有颗粒外羟丙基甲基纤维素的实施例1、2和8的片剂更稳定。而且，与仅含有颗粒内羟丙基纤维素的实施例5的片剂相比，含有颗粒内及颗粒外羟丙基纤维素的实施例3和4的片剂的稳定性改善。实施例3和4的比较清楚地表明，当颗粒内聚合物的量显著降低时，稳定性进一步改善。与仅包含颗粒内相中羟丙基甲基纤维素的实施例6的片剂相比，当羟丙基甲基纤维素的量从颗粒内相向颗粒外相增加时，得到实施例7中更稳定的制剂。
应注意到上述美国专利6,054,482列出羟丙基甲基纤维素作为与加巴喷丁可配伍的辅料。然而，当加巴喷丁与羟丙基甲基纤维素配制时观察到内酰胺含量增加，并发现制剂储存时高度不稳定(见实施例6和7及表3)。
表4：在USPII型溶出度仪中，以50rpm，温度37℃±0.5℃，在900ml 0.06当量HCl中，实施例1-4和8的片剂的溶出度分布
| 时间(小时) | ％药物释放 | ||||
| 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例8 | |
| 1 | 23 | 20 | 24 | 26 | 19 |
| 2 | 37 | 33 | 36 | 36 | 33 |
| 4 | 59 | 52 | 55 | 53 | 55 |
| 6 | 77 | 68 | 69 | 67 | 71 |
| 8 | 92 | 80 | 81 | 78 | 83 |
| 10 | 99 | 91 | 91 | 85 | 92 |
| 12 | 104 | 99 | 97 | 99 | 99 |
如表4所示，这些实施例的片剂的溶出度分布表明，约12小时内加巴喷丁全部释放。
虽然以具体实施方式描述了本发明，但某些改进和等价形式对本领域技术人员将是显而易见的，且这些改进和等价形式包括在本发明的范围内。
Claims (32)
1.一种制备缓释片剂的方法，所述方法包括：
形成包含加巴喷丁和一种或多种药用赋形剂的颗粒；
将颗粒与一种或多种速率控制聚合物混合；以及
将混合物压制成片。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，当片剂在60℃、75％相对湿度下储存14天时，内酰胺含量不超过加巴喷丁重量的0.5％。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述速率控制聚合物的第一部分在颗粒内存在，所述速率控制聚合物的第二部分在颗粒外存在。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述颗粒由湿法造粒制备。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述颗粒由干法造粒制备。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述速率控制聚合物约为片剂重量的5-80％。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述速率控制聚合物约为片剂重量的5-60％。
8.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述颗粒内速率控制聚合物约为颗粒重量的0-50％。
9.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述速率控制聚合物包括以下一种或多种：聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物；纤维素聚合物；醋酸乙烯酯共聚物；藻酸盐、黄原胶、瓜尔胶；淀粉和淀粉基聚合物、聚环乙烯、甲基丙烯酸共聚物、马来酸酐/甲基乙烯基醚共聚物和衍生物、乙基纤维素、醋酸纤维素、甲基丙烯酸、丙烯酸聚合物和共聚物、高分子量聚乙烯醇、蜡以及它们的组合。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述速率控制聚合物包括一种或多种纤维素聚合物。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述纤维素聚合物包括以下一种或多种：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素以及它们的组合。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述纤维素聚合物包括羟丙基甲基纤维素。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述羟丙基甲基纤维素的粘度约为100-100,000cps。
14.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述纤维素聚合物包括羟丙基纤维素。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述羟丙基纤维素的粘度约为7-30,000cps。
16.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述片剂还包含一种或多种额外的药用赋形剂。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述药用赋形剂包括一种或多种稀释剂、润滑剂、助流剂和粘合剂。
18.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述颗粒内部分不含任何速率控制聚合物。
19.一种包含颗粒内部分和颗粒外部分的缓释片剂，所述颗粒内部分包含加巴喷丁，所述颗粒外部分包含一种或多种速率控制聚合物。
20.如权利要求19所述的片剂，其特征在于，当片剂在60℃、75％相对湿度下储存14天时，内酰胺含量不超过加巴喷丁重量的0.5％。
21.如权利要求19所述的片剂，其特征在于，所述速率控制聚合物的第一部分在颗粒内存在，所述速率控制聚合物的第二部分在颗粒外存在。
22.如权利要求19所述的片剂，其特征在于，所述速率控制聚合物约为片剂重量的5-80％。
23.如权利要求19所述的片剂，其特征在于，所述速率控制聚合物约为片剂重量的5-60％。
24.如权利要求21所述的片剂，其特征在于，所述颗粒内速率控制聚合物约为颗粒重量的0-50％。
25.如权利要求21所述的片剂，其特征在于，所述速率控制聚合物包括以下一种或多种：聚乙烯吡咯烷酮及其衍生物；纤维素聚合物；醋酸乙烯酯共聚物；海藻酸盐、黄原胶、瓜尔胶；淀粉和淀粉基聚合物、聚环氧乙烷、甲基丙烯酸共聚物、马来酸酐/甲基乙烯基醚共聚物和衍生物、乙基纤维素、醋酸纤维素、甲基丙烯酸、丙烯酸聚合物和共聚物、高分子量聚乙烯醇、蜡以及它们的组合。
26.如权利要求25所述的片剂，其特征在于，所述速率控制聚合物包括纤维素聚合物。
27.如权利要求32所述的片剂，其特征在于，所述纤维素聚合物包括以下一种或多种：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素以及它们的组合。
28.如权利要求19所述的片剂，其特征在于，所述片剂还包含一种或多种药用赋形剂。
29.如权利要求28所述的片剂，其特征在于，所述药用赋形剂包括稀释剂、润滑剂、助流剂和粘合剂中的一种或多种。
30.如权利要求19所述的片剂，其特征在于，所述颗粒内部分不含任何速率控制聚合物。
31.一种治疗响应加巴喷丁治疗的疾病的方法，所述方法包括给予包含颗粒内部分和颗粒外部分的缓释片剂，所述颗粒内部分包含加巴喷丁，颗粒外部分包含一种或多种速率控制聚合物。
32.如权利要求32所述的方法，其特征在于，所述疾病包括癫痫和神经性疼痛或两者之一。
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