CN1617714A - 稳定固体药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了与传统剂型特别是片剂相比提高了在潮解方面稳定性的药物制剂和剂型。本发明的特点是已知易潮解药物和赋性剂一起形成的低度压缩形式，优选包封形式。在其他实施方案中，用相对不挥发的油与药物和/或赋性剂混合来提高制剂在潮解方面的稳定性。还可任选地在制剂中加入疏水性粉末。

Description

稳定固体药物制剂
发明领域
本发明涉及药物的稳定制剂和制备这些制剂的方法。本发明特别涉及易潮解药物的稳定制剂和制备这些制剂的方法。
发明背景
药学领域已知许多药物和药物类别在贮存过程中显现出极低的或一般的稳定性。例如，许多固体药物制剂由于不稳定而在经过相对较短的一段时间后，药物中重要的活性物质发生化学转化，成为其他化合物。虽然这些化合物通常是相对无害的，但有时降解的产物可能会含有拮抗药物的成分，或者会增加不良副反应的发生。不管怎样，制剂中有效活性成分的降低显然是有害的，这些制剂用于治疗也是不太可靠的。因此，长期以来都需要与典型制剂相比降解反应减少的药物制剂和单位药物剂型。
在药物类别中，已知甲状腺激素较易发生潮解(例如水解)，并会在贮存过程中降低稳定性。甲状腺激素适用于治疗内分泌紊乱。特别是天然或人工合成的具有约2-4个碘原子的甲状腺激素尤为有效。这些甲状腺激素例如有左旋甲状腺素、三碘甲状腺原氨酸、右旋甲状腺素、三碘乙酸、甲状腺球蛋白、二碘酪氨酸，以及它们的类似物和盐。
左旋甲状腺素是甲状腺素的左旋异构体，是具有生理活性的甲状腺激素，来源于动物的甲状腺或人工合成。左旋甲状腺素在临床中用于各种病因所致的甲状腺功能不足或缺失情况下的甲状腺替代治疗，例如黏液腺瘤、呆小症和肥胖症。左旋甲状腺素钠，即左旋甲状腺素的钠盐，是左旋甲状腺素用于给药的优选形式，其化学分子式为C15H10I4NaO4.xH2O。已熟知左旋甲状腺素易吸潮，稳定性差，在湿度较高或有其它潮湿因素的条件下会迅速降解。而且左旋甲状腺素在光照、高温或其他药物赋形剂存在的情况下也会迅速降解，这些赋形剂包括碳水化合物，例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、淀粉和某些染料。因此，市场上的左旋甲状腺素钠片剂的保存期较短。
甲状腺激素用于治疗各种病因的甲状腺疾病，包括甲状腺机能减退、甲状腺机能减退、碘缺乏和其他相关的继发疾病。甲状腺激素还用于预防疾病。甲状腺激素作为治疗药物使用，极易受温度、湿度和氧化作用的影响，而且还易于通过多种反应机理发生分解。另外，甲状腺激素可与多种药学上可用的赋形剂发生反应，因而要制备出在常规贮存条件下能保持足够长有效期的含甲状腺激素的药物制剂是困难的。
在开发作为治疗药物的甲状腺激素稳定药物制剂上已取得了显著成果。U.S.专利5,225,204(1993.7.6)涉及含左旋甲状腺素钠的剂型，它包含左旋甲状腺素钠和纤维素化合物、聚乙烯吡咯烷酮或Poloxamer组成的稳定复合物，其中的复合物吸附在纤维素化合物载体的表面上。
U.S.专利5,635,209(1997.6.3)公开了以左旋甲状腺素钠和碘化钾为混合物的药物。此专利还公开了制备含左旋甲状腺素钠药物的方法，该方法包括将与载体混合的左旋甲状腺素、与载体混合的碘化钾、崩解剂和润滑剂结合在一起。
U.S.专利5,955,105(1999.9.21)描述了稳定的固体剂型的药物制剂，用于治疗甲状腺疾病，其包括甲状腺素药物、水溶性的葡萄糖聚合物和部分可溶或不溶的纤维素聚合物。此专利还公开了稳定的药物制剂，其包括甲状腺素药物、水溶性的多糖和部分可溶或不溶的纤维素聚合物。此外这项专利还描述了稳定的药物制剂，其包括左旋甲状腺素钠、麦芽糖糊精和微晶纤维素。
U.S.专利5,958,979(1999.9.28)涉及含有甲状腺激素的稳定的药物制剂，该制剂中含有起稳定作用的硫代硫酸钠成分。这项专利还公开了制备稳定的药物制剂的方法，包括将溶解状态的硫代硫酸钠加入到含有甲状腺激素的基质混合物中。
鉴于甲状腺激素如左旋甲状腺素在湿度、光照和加热条件下的极不稳定性，长期以来都需要有稳定的甲状腺激素制剂和制备这种制剂的方法。开发具有足够长贮存期限的作为治疗药物应用的甲状腺激素制剂是值得期待的。同时需要有制备这种制剂的方法，该方法应能够极大地降低制剂中甲状腺激素的降解，从而可提供稳定的含甲状腺激素的药物制剂，以用于治疗与甲状腺激素分泌不足或缺失有关的紊乱。
因此，本发明的首要目的是提供单位剂型的固体药物制剂，这种制剂与同类药物的传统制剂相比可降低药物随时间发生降解的趋势。本发明的另一目的是提供治疗的方法，包括将本发明所述可降低降解趋势的药物剂型给予需要这种治疗的患者。本发明的另一目的是使某些不具有本发明稳定性、因其具有不能接受的高降解率而不能注册的药物制剂能够在美国和国际上进行注册和允许销售。阅读本说明书和所附权利要求书后，本发明的其他目的将是显而易见的。
发明概述
本发明涉及一种药物剂型，包括易潮解的化合物和至少一种药学上可用的赋形剂经低度压缩制备。在一个实施方案中，上述化合物没有经过超过约10,000psi/g的压缩，优选没有经过超过约5,000psi/g的压缩，尤其优选没有经过超过约2,000psi/g的压缩。该化合物制剂在低度压缩条件下优选制成包封剂型，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊。
另一方面，本发明涉及易潮解化合物的药物剂型，包括与基本上不挥发的药学上可用的油混合的化合物。适合的油包括动物或植物油如橄榄油、玉米油、花生油、坚果油、大豆油、油菜籽油、棉花籽油、维生素E、鱼油或动物脂油，矿物油和硅油。上述化合物与油的混合物可任选地制成胶囊、软壳胶囊或者特殊密封的硬壳胶囊。该化合物与油的混合物也可任选地吸附于药学上可用的赋形剂上。
另一方面，本发明还涉及一种易潮解化合物的药物剂型，包括药物和与基本上不挥发的药学上可用的油混合的药学上可用的赋形剂。适合的油包括动物或植物油如橄榄油、玉米油、花生油、坚果油、大豆油、油菜籽油、棉花籽油、维生素E、鱼油或动物脂油，矿物油和硅油。上述赋形剂与油的混合物任选地制成胶囊或片剂。
另一方面，本发明还涉及一种药物剂型，包括与第一种药学上可用油混合的易潮解化合物和与第二种药学上可用油混合的药学上可用赋形剂。适合的第一种和第二种药学上可用的油独立地是动物或植物油如橄榄油、玉米油、花生油、坚果油、大豆油、油菜籽油、棉花籽油、维生素E、鱼油或动物脂油，矿物油和硅油。
另一方面，本发明还涉及一种药物剂型，包括易潮解化合物和至少一种药学上可用的疏水性粉末。在一个具体实施方案中，疏水性粉末是硬脂酸镁。疏水性粉末优选直接与化合物混合粉碎。
另一方面，本发明还涉及将易潮解化合物施用于患者的方法，包括提供单位剂量的不经过高度压缩加工的化合物。上述化合物和/或赋形剂替代性地或附加地与不挥发的药学上可用的油进行预处理。
优选实施方案详述
除非另有说明，本发明均采用本领域技术人员知识范围内已知的常规化学、药物合成和制剂的方法。所述方法在文献中有详细说明。参看，Remington制药学，第18版(Mack Pub.公司，Easton，Pennsylvania，1990)，该文献引入本文作为参考。
依据本发明，可选择性的将药物、赋形剂粉末其一或者二者与一种或更多不挥发的与水不混溶的液体例如油进行预处理，而且每一种制剂方法均被证实有利于提高药物例如左旋甲状腺素钠的稳定性，并形成了一些新的有用的固体剂型。不受理论的局限，这些新制剂表现出的所希望的稳定性被认为是基于油作为保护手段，可以避免药物与环境中的水分或混于其中的赋形剂粉末中的平衡水分广泛接触。通过这种方式，显著降低了这些制剂中的药物发生水解和降解反应。
本发明可以适用于任何已知的在片剂中易潮解的固体药物。因而，甲状腺激素例如左旋甲状腺素；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂例如喹那普利；环状氨基酸例如加巴喷丁；降胆固醇药例如他汀类(如洛伐他汀)；非甾体抗炎药例如阿司匹林；肽类和蛋白质类例如胰岛素；抗癌和抗肿瘤药例如甲氨蝶呤；类固醇及其酯类例如甲基去氢可的松琥珀酸钠；抗生素例如丝裂霉素C、制霉菌素、利福定和其他；其他心脏用药例如硝酸甘油和地高辛；以及其他类药物可以从本发明中获益。因此将本发明应用到上述类别的药物中是意料之中的。另外，在一个具体实施方案中，药物可任选地经过预先提纯。
在此所用的术语“潮解”包括，但不限于药物因水解导致的降解。换言之，术语“潮解”还包括任何其他途径的可能由水分引起或催化的降解方式，例如氧化、光降解、环化作用甚至和由离子引力导致的脱水。此外该术语还包括由压缩引起并由水分促进的热降解。
在此所用的术语“赋形剂”包括，但不限于改性纤维素类(例如羧甲基和乙基纤维素、羟甲基和乙基纤维素、微晶纤维素和其他)；无定形二氧化硅；硬脂酸镁；淀粉；羟基乙酸淀粉钠或者它们的组合。在一个实施方案中，其中赋形剂至少是一种微晶纤维素、淀粉或羟基乙酸淀粉钠。
已知微晶纤维素本身和其他品种可于市场上获得。这其中具有代表性的是由FMC公司出售的注册商标为Avicel的该类产品。这些产品中的任何一种均可应用于本发明中的一种或更多实施方案中。因此，这些产品的应用是意料之中的。性质与微晶纤维素相似的其他纤维素产品可能可用于本发明，如实质细胞纤维素。
除了微晶纤维素和其类似物质作为优选外，其他纤维素类物质也可以应用于本发明中的一种或更多实施方案中。因此，改性纤维素类例如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、甲基羟丙基纤维素、羧甲基纤维素的盐和酯(例如钠盐、钾盐等)，以及其他纤维素衍生物也可用于其中。此领域中的普通技术人员会意识到这里的纤维素物质应与本发明的总体要求一致。因而，上述物质如果不对后续处理产生不利作用并且不影响最终产品的稳定性，就可以应用。
尤其有用的不挥发的与水不混溶的液体包括油，例如橄榄油、玉米油、花生油、坚果油、大豆油、油菜籽油、棉花籽油、维生素E、鱼油、动物脂油或者其他油。这里的油也可以是矿物油或硅油等，还可以是混合油。这里“不挥发”是指油在常规的温度和其他条件下具有较低的蒸汽压。某些油例如香精油具有较高蒸汽压(例如由芳香族化合物构成的)，因而不优选用于本应用，虽然其中一些品种可能在这里有用。
依据本发明的这些方面，药物和油以能提高预期有益特性的任意比例结合。常规地，药物与油以大约1∶1至1∶5000或更多的重量比结合。其中更优选大约1∶40至1∶400的比例。当油与赋形剂混合时，赋形剂与油的常规比例是大约1∶1至1∶5000或更多，其中优选大约1∶40至1∶400的比例。也可应用其他比例，特别是当药物与赋形剂都与油混合时。
应用各种常规技术把药物和/或赋形剂与不挥发的并与水不混溶的液体混合。例如，当预处理赋形剂时，可将上述液体溶解于溶剂(例如丙酮)中，并用所得溶液将赋形剂制成颗粒。当预处理药物时，可将药物直接混悬于液体中，并使其混合均匀成为药物/液体的混悬液。
另外发现一个可明显降低药物发生有害潮解的方法。例如，谈到左旋甲状腺素，令人惊讶地发现要获得稳定的左旋甲状腺素的粉末制剂的一个重要因素是避免高度压缩，这同样也适用于其他表现出不理想的潮解率的固体药物。不受理论的局限，现在发现当把混合有左旋甲状腺素和药学上可用的赋形剂粉末的粉末制剂压缩成片剂时，所添加的惰性赋形剂粉末本身固有的一部分平衡水分会从大量粉末颗粒的内部挤压出来，到达粉末颗粒与药物颗粒接触的外部表面。这种药物-水分的接触被认为会导致以较高速率引发左旋甲状腺素水解成降解产物。
实际上已有报道经高度压缩系统即片剂中的左旋甲状腺素的降解分为两个阶段，其中第一阶段是在刚刚压缩成片剂后，药物以比第二个阶段高得多的速率发生降解，第二阶段为缓慢降解阶段。现在已发现，药物降解阶段迅速发生于压缩后是与如前所述的片剂混合物中添加的惰性赋形剂粉末所固有的平衡水分被挤出到颗粒表面后与药物颗粒接触有关。几种通常使用的药学上可用的赋形剂粉末可能含有多至其重量10％的固有水分。虽然如此，这些赋形剂仍被继续使用，尤其是那些含有5重量％甚至10重量％水分的赋形剂。因此，对于这样的原料进行压缩会将相当大数量的水分挤压到颗粒表面，随后药物与上述压缩后的颗粒接触后即会发生快速潮解。
因此，现在已发现当药物和赋形剂都不经过上述预处理时，应该避免将左旋甲状腺素经高度压缩制成剂型，例如片剂。更确切的，依据本发明，药物优选地以如下单位剂型提供，在该单位剂型中药物没有在含水分赋形剂存在下被压缩至导致水分被挤出到赋形剂颗粒表面上的程度。例如，其中粉末混合物不经过剧烈压缩的左旋甲状腺素硬壳胶囊，与该药物以前可得的经高度压缩的片剂相比，在潮解的稳定性方面有了很大提高。
还已知如下通式环状氨基酸在贮存中易发生降解：
Figure A0181639800141
其中R1为H或者低级烷基，且n为4、5或6。该降解被认为是由于，至少是部分由于环状氨基酸转变成它的如下内酰胺形式所引起：
Figure A0181639800142
上述形成内酰胺杂质的氨基酸环化作用导致水分的丢失。该环化作用被认为是经高度电离的电负性阴离子的杂质(例如Cl-)所催化。依据本发明，对氨基酸和/或与之混合的赋形剂进行预处理预期可以起到隔离酸与阴离子杂质的作用，从而提高氨基酸的稳定性，避免其向内酰胺形式转化。
另外，ACE抑制剂，即血管紧张素转化酶抑制剂，是治疗心血管方面紊乱尤其是高血压的有效药物。ACE抑制剂包括，但不限于马来酸依那普利及其相似盐；盐酸喹那普利及其相似盐；盐酸贝那普利及其相似盐；盐酸莫西普利及其相似盐；盐酸赖诺普利及其相似盐；盐酸雷米普利及其相似盐；盐酸吲哚普利(indopril)及其相似盐。ACE抑制剂典型的分解产物包括但不限于如下，对于依那普利类药物是依那普利拉和/或依那普利-二酮哌嗪(DKP)，对于喹那普利类药物是喹那普利拉和/或喹那普利-二酮哌嗪，以及本领域技术人员熟知的其他降解产物。
然而，ACE抑制剂容易分解，特别是因其制造期间和预期使用期间中降解和/或环化作用的影响，这已被广泛地注意到。已知ACE抑制剂的分解在固体和液体状态均存在。这些分解是由于，至少部分由于药物因水分而发生的水解反应。随着ACE抑制剂分解的增多，ACE抑制剂中有效成分的含量相应降低。而且这些分解所产生的降解产物至少有一部分被认为是有害的。因此，应该避免形成上述分解。依据本发明，通过对药物和/或与之混合的赋形剂进行预处理来降低ACE抑制剂的潮解是意料之中的。
药物制剂领域中的普通技术人员会认识到本发明区分了高度压缩的剂型及单位剂量和不经过高度压缩的这些剂型及单位剂量。可以确信在此以前，还没有针对固态易潮解药物的压缩与上述降解发生的速度或趋势之间的关系的评价。为了本发明的目的，可用功能限定所述的压缩程度。这样，如果应用的压力大小致使药物的潮解加剧，则认为药物剂型或单位剂量经过了“高度压缩”。上述压缩的数值可因药物、赋形剂和其他因素的特点不同而变化。然而，相信只需要普通技术和常规测定就可确定之前的条件是否适合上述某种药物的组合物、剂型、制剂或单位剂量。与上述一般性一致，相信在此处理过程中应避免超过大约每克受压质量每平方英寸10,000磅(psi/g)的压缩，而优选避免超过大约5,000psi/g，并更优选避免超过大约2,000psi/g。出于本发明的目的，药物的制剂、剂型等不经过高于大约10,000psi/g或其他避免加剧易潮解药物潮解的压缩，这被称为“低度压缩条件”。
在此所用的术语“剂型”、“药物剂型”和“药物制剂”是指最终的固体药物产品。这些术语包括，但不限于内含片剂的模制片、囊片、珠、糯米纸囊剂和胶囊(包括硬壳胶囊和软壳胶囊)。这些术语还涉及液固系统，它是液体药物的流动和可压缩粉末形式。制备药物制剂和剂型的方法是本领域技术人员所熟知的。参看例如引入本文作为参考的工业制剂理论与实践(Theory & Practice of IndustrialPharmacy)，第3版，Liberman，Lachman和Kanig编辑(Philadelphia，Pennsylvania：Lea & Febiger)。
在低度压缩条件下将固体药物制剂可以常规地并优选地制成包封形式。将低度压缩的药物粉末组合物装于硬壳胶囊中是很方便的；这些生产方法和加工过程是已知的，并是常规的。虽然所有种类的胶囊囊壳都适用于本发明，但胶囊囊壳尤其优选羟丙基甲基纤维素(HPMC)。其他胶囊囊壳，例如那些由聚乙二醇类或其他纤维素衍生物构成的囊壳也适用于此。
其他在制备中不需要高度压缩条件的固体药物剂型例如有小丸剂、珠、液固系统、内容物为液体的软明胶胶囊、内容物为液体的特殊密封的硬壳胶囊、模制片、糯米纸囊剂等等。
“液固系统”是指经如下转变得到的制剂，其中液体药物、以不挥发溶剂为溶媒的药物混悬液或药物溶液通过与选定的载体和涂布材料混合转变为干燥的、不黏着的、可自由流动和可压缩粉末混合物。依据其中所含液体药物的种类，液固系统被分为三种类型：(I)成粉药物溶液(包含药物溶液)；(II)成粉药物混悬液(包含药物混悬液)；(III)成粉液体药物(包含液体药物)。在U.S.专利5,968,550和5,800,834中有关于液固系统的描述，它们以全文引入本文作为参考。可以认识到，依据本发明可制备这样的液固系统，并且是在本发明的范围之内的。尽管不是通常优选的，当药物和/或赋形剂根据本发明用不与水混溶的液体预处理后，液固粉末系统也可以压缩成片剂。此片剂具有高于那些市场产品的稳定性。
通过预先混和药物与某些常规疏水性粉末可以显著提高稳定性，这种方法还被发现可以减少药物发生不希望的潮解。上述疏水性粉末优选直接与药物一起粉碎。在一个具体实施方案中，在混合药物与其他赋形剂粉末前，先将疏水性粉末直接与药物一起粉碎，所述赋形剂粉末包括预先和不挥发油混合的赋形剂粉末。适当的疏水性粉末包括，但不限于润滑剂例如硬脂酸镁、抗氧化剂、其他固体防水剂和它们的组合。本领域技术人员可以认识到，本方法可以多种水平应用，并可与在此描述的一种或更多其他方法组合使用。然而，已知使用大量这种疏水性粉末(例如硬脂酸镁)可使药物的防水性达到不可逆转的程度，从而对药物在水溶媒中的溶解产生有害影响。因此，疏水性粉末的应用应该达到最优化以保持药物适当的溶解性。
这里所述“基本上不含”是指组合物中显著降低了可测得的分解产物或降解产物的水平。术语“分解产物”和“降解产物”是指甲状腺激素因分解或降解产生的不希望的杂质形式。甲状腺激素的分解或降解可能是由甲状腺激素暴露于水分、热和光照中引起。
术语“药学上可用的”或“药理上可用的”是指在生物学或其他方面没有不良作用的物质，即这种物质与稳定的药物制剂一起施用于个体时，不引起任何不良的生物效应，也不和药物制剂中其所接触到的任何成分发生有害的相互作用。
实施例
本发明的药物制剂进行如下的制备和检验。含有表1中实施例1所列组成的粉末制剂经预先用油处理药物来制备(“药物-油-预处理”方法)。相应地，将药物混悬于油中并使其均匀，得到药物/油的混悬液。然后将药物/油的混悬液加入到载体粉末上，所述载体粉末包括微晶纤维素和羟丙基甲基纤维素。将得到湿的液体/粉末混合物与细的二氧化硅颗粒混合，从而制造出可自由流动的易压缩的液固系统。然后向液固体系中加入崩解剂羟基乙酸淀粉钠和润滑剂硬脂酸镁，混合后得到终产物粉末。
含有表1a中实施例2-7所列组成的粉末制剂经预先用油处理赋形剂(“赋形剂-油-预处理”方法)来制备。相应地，将油溶解于丙酮中，所得溶液用于将惰性赋形剂粉末(即，混合在一起的羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素和无定形二氧化硅)制成颗粒。经过干燥后，将这种经过油处理的赋形剂与左旋甲状腺素混合，并包封于羟丙基甲基纤维素胶囊中，从而得到最终产品。
每种配方的第一份等分试样(大约1kg)被压缩成片剂。每种配方的第二份等分试样被装于明胶胶囊中。每种配方的第三份等分试样被装于羟丙基甲基纤维素的硬壳胶囊中。所有单位剂量均含0.025mg左旋甲状腺素。然后将每种片剂和胶囊的样品贮存于60℃并且相对湿度为75％的条件下4-6天。在经过预期时间的贮存后，通过测定药物重量百分含量的降低来确定药物的降解程度(降解％＝{([药物的最初重量mg]-[药物的最后重量mg])×100}/[0.025mg])。所得的降解％数据列于表1b中。用于比较的目的，将市场上的片剂产品(Synthroid0.025mg；Lot#000090074，失效期：4/02)贮存于相同条件下5天，该片剂的降解率为36.7％。
表1a
  成份(mg/单位剂量)*                                         实施例编号
    1     2     3     4     5     6    7
  左旋甲状腺素钠     0.025     0.025     0.025     0.025     0.025     0.025    0.025
  橄榄油     10     5     3     ---     5     5    1.4
  大豆油     ---     ---     ---     2     ---     ---    ---
  丙酮a     ---     40     40     40     40     20    56
  羟丙基甲基纤维素     20b     10b     10c     10c     ---     10c    14.1c
  无定形二氧化硅d     11     15     15     15     15     8    21.1
  微晶纤维素e     144     150     150     150     150     80    210.9
  羟基乙酸淀粉钠f     23     ---     ---     ---     ---     ---    ---
  硬脂酸镁     2     ---     ---     ---     ---     ---    2.5
*在制剂生产前称重的质量
a不存在于最终产品中
bMethocel K100LV
cMethocel K100M
dSyloid 244FP
eAvicel PH200
fExplotab
表1b
                                     实施例编号
    1     2     3     4     5     6     7
    贮存时间(天)     4     6     5     5     5     5     5
 降解％a   明胶胶囊     12.1     20.8     22.7     ---     ---     ---     ---
  羟丙基甲基纤维素胶囊     6.5     11.3     5.9     8.7     7.2     4.2     16.0
  片剂     26.1     30.3     ---     14.0     17.6     18.5     25.7
a药物在60℃并且相对湿度为75％的条件下贮存后的降解百分率结果报告
表1b中的数据显示最稳定的产品是羟丙基甲基纤维素胶囊，其次是明胶胶囊。经过高度压缩的片剂明显且始终地表现出最差的稳定性。例如，当把左旋甲状腺素钠的粉末制剂(实施例1)压缩成片剂后，该片剂在60℃、相对湿度为75％的条件下贮存4天后的降解率为26.1％。另一方面，当把相同的粉末物系在低度压缩条件下包封成由明胶或者羟丙基甲基纤维素组成的硬壳胶囊后，经过相同条件的贮存，它们的降解率分别只有12.1％和6.5％。
表1b中的数据还显示经过预处理的液固粉末系统可以被压缩成片剂。该片剂具有高于那些市场产品的稳定性。例如，当在60℃、相对湿度为75％的条件下贮存5天后，左旋甲状腺素钠经优化的液固片剂(实施例4)的降解率只有14％。然而，占市场领先地位的Synthroid0.025mg片剂(Lot#000090074，失效期：4/02)在相同贮存条件下的降解率为36.7％。
表2显示了将左旋甲状腺素的液固制剂包封于硬壳羟丙基甲基纤维素胶囊中，并且经过赋形剂用油预处理(上述“赋形剂-油-预处理”方法)方法制备的稳定性结果。将油溶解于丙酮中，所得溶液用于将惰性赋形剂粉末(即，混合在一起的微晶纤维素和无定形二氧化硅)制成颗粒。经过干燥后，将这种经过油处理的赋形剂与左旋甲状腺素混合，并包封于羟丙基甲基纤维素胶囊中，从而得到最终产品。用这种方法和可计量设备例如Collette 10L制粒机制备了几批2-3kg的产品。
表2
           实施例编号     8     9     10     11     12     13
  成份*(mg/单位剂量)     左旋甲状腺素钠     0.025     0.025     0.025     0.025     0.025     0.025
    橄榄油     1.0     0.5     1.5     0.2     0.8     1.0
    丙酮a     25     25     25     25     25     25
    无定形二氧化硅b     9.0     9.0     9.0     9.0     9.0     9.0
    微晶纤维素c     90     90     90     90     90     90
            降解％d     7.0     6.8     5.2     8.9     7.7     8.4
*在制剂生产前称重的质量
a不存在于最终产品中
bAvicel PH200
cExplotab
d在60℃、相对湿度为75％的条件下贮存5天后的降解百分率结果报告
表2中的数据显示优化的左旋甲状腺素的胶囊制剂，通过对赋形剂粉末与油预处理和使其防水，可以获得高于市场产品的稳定性。
表3显示了将左旋甲状腺素的液固制剂装于硬壳羟丙基甲基纤维素胶囊，并且经过药物与油预处理(上述“药物-油-预处理”方法)方法制备的稳定性结果。将药物混悬于油中并使其均匀，得到药物/油的混悬液。然后将药物/油的混悬液加入到载体粉末上，所述载体粉末包括微晶纤维素和羟丙基甲基纤维素。将得到湿的液体/粉末混合物与细的二氧化硅颗粒混合，从而制造出可自由流动的易压缩的液固系统。然后向液固体系中加入崩解剂羟基乙酸淀粉钠和润滑剂硬脂酸镁，混合后得到最终的粉末，将此粉末包封于硬壳羟丙基甲基纤维素胶囊中。用这种方法和可计量设备制备了几批2-3kg的产品。
表3
           实施例编号     14     15     16     17     18     19
成份(mg/单位剂量)* 左旋甲状腺素钠     0.025     0.025     0.03     0.025     0.025     0.025
        橄榄油     10     10     15     15     5     5
    羟丙基甲基纤维素a     10     ---     6     6     6     16
无定形二氧化硅b     11     11     16     16     16     16
    微晶纤维素c     144     144     144     144     144     144
羟基乙酸淀粉钠d     23     23     17     17     17     17
      硬脂酸镁     2     2     2     2     2     2
             降解％e     17.6     15.5     10.8     15.0     12.6     18.6
*在制剂生产前称重的质量
aMethocel K100LV
bSyloid 244 FP
cAvicel PH 200
dExplotab
e在60℃、相对湿度为75％的条件下贮存5天后的降解百分率结果报告
表3中的数据显示优化的左旋甲状腺素的胶囊制剂，通过对左旋甲状腺素与油预处理和使其防水，可以获得高于市场产品的稳定性。
表4显示了将左旋甲状腺素的液固制剂包封于硬壳羟丙基甲基纤维素胶囊，并且经过结合了赋形剂-油-预处理和药物-油-预处理的方法制备的稳定性结果。与上面表2涉及的制剂描述相同，将油溶解于丙酮中，所得溶液用于将惰性赋形剂粉末(微晶纤维素和二氧化硅)制成颗粒和预处理。另外，与上面表3涉及的制剂描述相同，将药物混悬于油中。然后将干燥的经油预处理的赋形剂与药物/油的混悬液混合，生产出自由流动的易压缩的液固系统。同时加入润滑剂硬脂酸镁得到最终的粉末，将此粉末包封于硬壳羟丙基甲基纤维素胶囊中。
表4
                实施例编号     20
    成份(mg/单位剂量)*   左旋甲状腺素钠     0.025
  橄榄油(用于药物)     3
  橄榄油(用于赋形剂)     1
  丙酮a     40
  无定形二氧化硅b     22
  微晶纤维素c     224
  硬脂酸镁     2
                 降解％d     11.9
*在制剂生产前称重的质量
a不存在于最终产品中
bSyloid 244FP
cAvicel PH200
d在60℃、相对湿度为75％的条件下贮存5天后的降解百分率结果报告
表4中的数据显示结合药物-油-预处理和赋形剂-油-预处理可以获得高于市场产品的稳定性。
还发现，预先将药物与某些常规的疏水性粉末例如润滑剂硬脂酸镁混合也可以显著提高制剂稳定性。通常情况下，将抗氧化剂和其他固体防水剂与上述方法联合使用可能也是有益的。表5显示了当药物用疏水性固体粉末预处理后也可获得左旋甲状腺素稳定性的提高(上述“疏水性粉末-防水”的方法)。于是，药物先与疏水性粉末硬脂酸镁以不同比例混合，然后加入其他赋形剂粉末。用这种方法和可计量设备制备了几批2-3kg的产品。
表5
          实施例编号     21     22     23     24
  成份(mg/单位剂量)* 左旋甲状腺素钠     0.025     0.025     0.025     0.025
羟丙基甲基纤维素a     20     10     10     10
无定形二氧化硅b     14     15     15     15
微晶纤维素c     150     150     150     150
硬脂酸镁     10     5     2.5     1.0
            降解％d     0     5.9     3.9     9.5
*在制剂生产前称重的质量
aMethocel K100M
bSyloid 244FP
cAvicel PH200
d在60℃、相对湿度为75％的条件下贮存5天后的降解百分率结果报告
表5中的数据显示依据疏水性粉末防水方法生产的制剂拥有出色的稳定性。
本发明依照其某些优选实施方案加以描述，但不应理解为本发明仅局限于这些优选实施方案。

Claims (42)

1.一种药物剂型，其包括易潮解的化合物和至少一种药学上可用的赋形剂，所述药物剂型是在低度压缩条件下制备的。
2.如权利要求1的药物剂型，其包括胶囊。
3.如权利要求1的药物剂型，其包括由羟丙基甲基纤维素形成的胶囊。
4.如权利要求1的药物剂型，其中化合物以固体状态包含在胶囊中。
5.如权利要求1的药物剂型，其中剂型没有经过超过约10,000psi/g的压缩。
6.如权利要求1的药物剂型，其中剂型没有经过超过约5,000psi/g的压缩。
7.如权利要求1的药物剂型，其中剂型没有经过超过约2,000psi/g的压缩。
8.如权利要求1的药物剂型，其中赋形剂是羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、微晶纤维素、无定形二氧化硅、硬脂酸镁、淀粉、羟基乙酸淀粉钠或者它们的组合。
9.如权利要求1的药物剂型，其中赋形剂含有低于约10重量％的残留水分。
10.如权利要求1的药物剂型，其特征在于与该化合物的压片剂型相比，本发明提高了化合物在潮解方面的稳定性。
11.如权利要求1的药物剂型，其包括单位剂型。
12.一种易潮解化合物的药物剂型，其包括与基本上不挥发的药学上可用油混合的所述化合物。
13.如权利要求12的药物剂型，其中油是动物或者植物油。
14.如权利要求12的药物剂型，其中所述的油是橄榄油、玉米油、花生油、坚果油、大豆油、油菜籽油、棉花籽油、维生素E、鱼油或者动物脂油。
15.如权利要求12的药物剂型，其中油是矿物油或者硅油。
16.如权利要求12的药物剂型，其中化合物-油的混合物存在于胶囊内。
17.如权利要求12的药物剂型，其中化合物-油的混合物存在于软壳胶囊内。
18.如权利要求12的药物剂型，其中化合物-油的混合物存在于特殊密封的硬壳胶囊内。
19.如权利要求12的药物剂型，其中化合物-油的混合物至少部分地被吸附于药学上可用的赋形剂上。
20.如权利要求12的药物剂型，其中其上吸附有化合物-油混合物的赋形剂存在于胶囊内。
21.如权利要求12的药物剂型，其中其上吸附有化合物-油混合物的赋形剂存在于片剂内。
22.一种易潮解化合物的药物剂型，其包括药物和药学上可用的赋形剂，所述赋形剂已与基本上不挥发的药学上可用油混合。
23.如权利要求22的药物剂型，其中油是动物或者植物油。
24.如权利要求22的药物剂型，其中所述的油是橄榄油、玉米油、花生油、坚果油、大豆油、油菜籽油、棉花籽油、维生素E、鱼油或者动物脂油。
25.如权利要求22的药物剂型，其中油是矿物油或者硅油。
26.如权利要求22的药物剂型，其中药物和赋形剂-油的混合物存在于胶囊内。
27.如权利要求22的药物剂型，其中药物和赋形剂-油的混合物存在于片剂内。
28.一种药物剂型，其包括与第一种药学上可用油混合的易潮解化合物以及与第二种药学上可用油混合的药学上可用的赋形剂。
29.如权利要求28的药物剂型，其中第一种和第二种药学上可用的油独立地是动物或者植物油。
30.如权利要求28的药物剂型，其中第一种和第二种药学上可用的油独立地是橄榄油、玉米油、花生油、坚果油、大豆油、油菜籽油、棉花籽油、维生素E、鱼油或者动物脂油。
31.如权利要求28的药物剂型，其中第一种和第二种药学上可用的油独立地是矿物油或者硅油。
32.如权利要求28的药物剂型，其中化合物-油的混合物和赋形剂-油的混合物存在于胶囊内。
33.如权利要求28的药物剂型，其中化合物-油的混合物和赋形剂-油的混合物存在于片剂内。
34.一种药物剂型，其包括易潮解化合物和至少一种药学上可用的疏水性粉末。
35.如权利要求34的药物剂型，其中疏水性粉末直接与所述化合物一起粉碎。
36.如权利要求34的药物剂型，其中疏水性粉末是硬脂酸镁。
37.一种给患者施用易潮解化合物的方法，包括提供单位剂量的没有经过高度压缩加工的所述化合物。
38.一种给患者施用易潮解化合物的方法，包括提供单位剂量的与基本上不挥发的药学上可用油混合的所述化合物。
39.如权利要求38的方法，其中化合物-油的混合物存在于胶囊内。
40.如权利要求38的方法，其中化合物-油的混合物吸附于药学上可用的赋形剂上。
41.一种给患者施用易潮解化合物的方法，包括提供单位剂量的所述化合物和与基本上不挥发的药学上可用油混合的药学上可用赋形剂。
42.一种给患者施用易潮解化合物的方法，包括提供单位剂量的所述化合物和至少一种药学上可用的疏水性粉末。
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