KR20180125573A

KR20180125573A - 유효 성분의 화학적 안정성이 뛰어난 필름 코팅정

Info

Publication number: KR20180125573A
Application number: KR1020187031091A
Authority: KR
Inventors: 미츠히로 마토노; 데츠야 하야마
Original assignee: 인터셉트 파마슈티컬즈, 인크.
Priority date: 2016-03-31
Filing date: 2017-03-30
Publication date: 2018-11-23
Also published as: CA3019499A1; EP3437645A4; WO2017170854A1; EP3437645B1; CN109195607A; JP6880000B2; IL262059A; TW201735927A; JPWO2017170854A1; AU2017244982A1; US20200268671A1; ES2901598T3; EP3437645A1; US11331273B2

Abstract

본 발명은 유효 성분의 화학적 안정성이 뛰어난 필름 코팅정에 관한 것으로서, 상기 필름 코팅정은 (a) 오베티콜산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 정제 코어; 및 (b) 필름 베이스를 포함하며 가소제가 실질적으로 없거나 적어도 1종의 특정 가소제를 포함하는, 정제 코어의 표면 상에 제공된 코팅층을 포함한다.

Description

유효 성분의 화학적 안정성이 뛰어난 필름 코팅정

본 발명은 FXR 작용제인 오베티콜산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 함유하는, 유효 성분의 화학적 안정성이 뛰어난 필름 코팅정에 관한 것이며, 여기서, 쉽게 생성되는 불순물인 오베티콜산 이량체의 급증이 억제된다.

하기에 나타낸 화학식으로 표시되는 오베티콜산(INT-747 또는 DSP-1747로도 공지됨)은 파르네소이드 X 수용체(FXR)를 활성화시키는 리간드, 즉 FXR 작용제로서의 약리 작용을 하는 화합물인데, 이는 NASH, PBC 등의 치료에서의 사용에 대하여 가망이 있었다(특허 문헌 1, 2).

[화학식 1]

특허 문헌 1에는, 오베티콜산의 화합물의 경구 투여가 FXR-매개된 질환 및 증상의 예방 및 치료에 바람직함이 개시되어 있지만(이때 주어진 경구 제형의 예는 정제, 캡슐제, 웨이퍼 캡슐제 및 로젠지제를 포함함), 오베티콜산을 포함하는 필름 코팅정에 관한 개시는 제공되어 있지 않다.

특허 문헌 2에는, 1 내지 25 mg의 오베티콜산을 함유하는 정제 제형이 개시되어 있으며(이때 각각의 정제는 1 내지 25 mg의 오베티콜산, 157 내지 185 mg의 미정질 셀룰로오스, 12 mg의 소듐 전분 글리콜레이트, 2 mg의 스테아르산마그네슘, 4 mg의 콜로이드성 이산화규소, 8 mg의 코팅 재료(Opadry II^®)를 함유함), 즉 상기 문헌에는 특정한 필름 코팅정이 개시되어 있다. 부가적으로, 상기 문헌에는 조 오베티콜산이 오베티콜산 이량체(특허 문헌 2에서 "불순물 6", "3α(3α,7α-디히드록시-6α-에틸-5β-콜란-24-오일옥시)-7α-히드록시-6α-에틸-5β-3-콜란-24-오익산" 및 "6 ECDCA 이량체"로 칭해짐)를 제조 공정 동안 생성되는 몇몇 불순물 중 하나로 함유함이 개시되어 있다.

최근에, 병원 및 조제 약국과 같은 의료 기관에서는, 주어진 기간 동안 단일 환자에 의해 복용되는 상이한 약들을 단일 패키지 내에 넣어서 반복 투여 또는 잘못된 투여를 방지하는(때로 "단일 패키지 조제"로 칭해짐) 복약 순응 증진 계획이 활발하게 이용되고 있으며, 현재 상기 계획은 일본에서 의료 현장에서 특히 중요한 것으로 여겨진다. 그 결과, 처방된 약물을 그의 원래의 패키징 또는 PTP 시트에서 꺼낸 때로부터 환자가 그 약물을 복용하기까지의 특정한 기간 동안, 약물은 보관에 최적이지 않은 다습 조건에 노출될 수 있다. 상기 배경과 의료 요구를 고려해 볼 때, 현재 의료 현장에서 탁월한 유효 성분의 화학적 안정성을 나타내는 경구 제재가 강하게 요망되고 있으며, 여기서, 경구 제제는, 심지어 과도한 다습 조건 하에(예를 들어, 하기 개방 조건: 40℃, 75% RH(상대 습도)와 같은 가혹한 시험 조건 하에) 보관될 때에도 분해 등으로 인한 열화 또는 변질이 없을 것이다.

선행 기술 문헌

특허 문헌

특허 문헌 1: JP 4021327 B2

특허 문헌 2: 국제 공개 제2013/192097호(JP 2015-52162 A)

본 발명의 목적은 오베티콜산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 함유하는, 유효 성분의 화학적 안정성이 뛰어난 필름 코팅정을 제공하는 것이다. 더 구체적으로, 본 발명의 목적은 쉽게 생성되는 오베티콜산 불순물을 구성하는 오베티콜산 이량체의 용이한 생성 및 현저한 급증을 억제하는, 오베티콜산을 함유하는 필름 코팅정을 제공하는 것이다.

본 발명자는, 전술한 문제를 해결하고자 예의 검토하여, 상기 문제가 이하의 수단에 의해 해결될 수 있음을 발견하였다.

구체적으로, 본 발명은 다음과 같다.

[1] 오베티콜산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 필름 코팅정으로서,

(a) 오베티콜산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 비코팅정, 및

(b) 상기 비코팅정의 표면 상의 필름 베이스를 포함하며, 가소제를 실질적으로 포함하지 않거나 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 특정 가소제를 포함하는 코팅층을 갖는 필름 코팅정:

트리에틸 시트레이트, 레시틴, 글리세린 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 농글리세린, 소르비탄 지방산 에스테르, 소르비톨, 글리세린, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 트리부틸 시트레이트, 디에틸 세바케이트, 아세틸화 모노글리세라이드, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 모노스테아린, 디옥틸 프탈레이트, 부틸 프탈릴 부틸 글리콜레이트 및 중쇄 지방산 트리글리세라이드.

[2] 가소제를 실질적으로 포함하지 않는 코팅층을 갖는, [1]에 명시된 필름 코팅정.

[3] 트리에틸 시트레이트, 레시틴, 글리세린 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 농글리세린, 소르비탄 지방산 에스테르, 소르비톨, 글리세린, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 트리부틸 시트레이트, 디에틸 세바케이트, 아세틸화 모노글리세라이드, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 모노스테아린, 디옥틸 프탈레이트, 부틸 프탈릴 부틸 글리콜레이트 및 중쇄 지방산 트리글리세라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 특정 가소제를 포함하는 코팅층을 갖는, [1]에 명시된 필름 코팅정.

[4] 특정 가소제가 트리에틸 시트레이트, 레시틴, 글리세린 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 농글리세린 및 소르비탄 지방산 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는, [1] 또는[3]에 명시된 필름 코팅정.

[5] 소르비탄 지방산 에스테르가 소르비탄 세스퀴올레에이트 또는 소르비탄 모노라우레이트인, [1], [3] 및 [4] 중 어느 하나에 명시된 필름 코팅정.

[6] 소르비탄 지방산 에스테르가 소르비탄 세스퀴올레에이트인, [1] 및 [3] 내지 [5] 중 어느 하나에 명시된 필름 코팅정.

[7] 특정 가소제가 트리에틸 시트레이트, 레시틴, 글리세린 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는, [1] 및 [3] 내지 [6] 중 어느 하나에 명시된 필름 코팅정.

[8] 글리세린 지방산 에스테르가 글리세릴 모노스테아레이트인, [1] 및 [3] 내지 [7] 중 어느 하나에 명시된 필름 코팅정.

[9] 특정 가소제가 트리에틸 시트레이트, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는, [1] 및 [3] 내지 [8] 중 어느 하나에 명시된 필름 코팅정.

[10] 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르가 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트인, [1] 및 [3] 내지 [9] 중 어느 하나에 명시된 필름 코팅정.

[11] 특정 가소제가 트리에틸 시트레이트, 프로필렌 글리콜 및 트리아세틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는, [1] 및 [3] 내지 [10] 중 어느 하나에 명시된 필름 코팅정.

[12] 특정 가소제가 트리에틸 시트레이트인, [1] 및 [3] 내지 [11] 중 어느 하나에 명시된 필름 코팅정.

[13] 특정 가소제의 코팅층 내 함유량이 0.1 내지 30 중량%인, [1] 및 [3] 내지 [12] 중 어느 하나에 명시된 필름 코팅정.

[14] 가소제를 실질적으로 포함하지 않는 코팅층이 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올계 수지, 폴리비닐 피롤리돈 및 메타크릴산 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 필름 베이스를 포함하는, [1] 또는 [2]에 명시된 필름 코팅정.

[15] 가소제를 실질적으로 포함하지 않는 코팅층이 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 폴리비닐 알코올계 수지로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 필름 베이스를 포함하는, [1], [2] 및 [14] 중 어느 하나에 명시된 필름 코팅정.

[16] 폴리비닐 알코올계 수지가 임의의 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 알코올 유도체, 폴리비닐 알코올 공중합체 또는 이들의 혼합물인, [14] 또는 [15]에 명시된 필름 코팅정.

[17] 폴리비닐 알코올계 수지가 폴리비닐 알코올인, [14] 내지 [16] 중 어느 하나에 명시된 필름 코팅정.

[18] 가소제를 실질적으로 포함하지 않는 코팅층이 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 필름 베이스를 포함하는, [1], [2], [14] 및 [15] 중 어느 하나에 명시된 필름 코팅정.

[19] 필름 베이스의 함유량이 코팅층의 30 내지 100 중량%인, [1], [2] 및 [14] 내지 [18] 중 어느 하나에 명시된 필름 코팅정.

[20] 적어도 1종의 전술한 특정 가소제를 포함하는 코팅층이 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올계 수지, 폴리비닐 피롤리돈 및 메타크릴산 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 필름 베이스를 포함하는, [1] 및 [3] 내지 [13] 중 어느 하나에 명시된 필름 코팅정.

[21] 적어도 1종의 전술한 특정 가소제를 포함하는 코팅층이 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 폴리비닐 알코올계 수지로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 필름 베이스를 포함하는, [1], [3] 내지 [13] 및 [20] 중 어느 하나에 명시된 필름 코팅정.

[22] 폴리비닐 알코올계 수지가 임의의 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 알코올 유도체, 폴리비닐 알코올 공중합체 또는 이들의 혼합물인, [20] 또는 [21]에 명시된 필름 코팅정.

[23] 폴리비닐 알코올계 수지가 폴리비닐 알코올인, [20] 내지 [22] 중 어느 하나에 명시된 필름 코팅정.

[24] 적어도 1종의 전술한 특정 가소제를 포함하는 코팅층이 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 필름 베이스를 포함하는, [1], [3] 내지 [13], [20] 및 [21] 중 어느 하나에 명시된 필름 코팅정.

[25] 필름 베이스의 함유량이 코팅층의 30 내지 98 중량%인, [20] 내지 [24] 중 어느 하나에 명시된 필름 코팅정.

구체적으로, 의료 현장에서 강하게 요망되고 있는 복약 순응 증진에 필요한 단일 패키지 조제의 적용을 위하여, 심지어 다습 조건 하에(예를 들어, 하기 개방 조건: 40℃, 75% RH(상대 습도)와 같은 가혹한 시험 조건 하에) 보관될 때에도 탁월한 유효 성분의 화학적 안정성을 보여주는 경구 제제의 설계가 요구된다.

본 발명자가 검토한 결과, 특허 문헌 2에 개시된 바와 같이 오베티콜산을 함유하는 정제는 40℃ 및 75% RH에서의 개방 조건 하에 보관될 때 원약(crude drug material) 유래의 불순물의 한 종류로서 개시된 오베티콜산 이량체가 특히 생성이 쉽고, 현저한 증가를 나타냄이 밝혀졌다. 오베티콜산 이량체는, 심지어 오베티콜산이 전적으로 원약과 유사한 조건 하에 보관될 때에도 상대적으로 극미량으로 존재하더라도 생성되고 급증하는, 매우 쉽게 생성되는 종류로 공지되어 있음이 주지되어야 한다. 단일 패키지 조제의 요구에 확실히 대응하기 위해서, 약물 제재 내에서 발생할 수 있는 쉽게 생성되는 오베티콜산 이량체 불순물의 현저한 급증을 억제하는 것이 필요하다. 즉, 특허 문헌 2에 개시된 제재보다 오베티콜산 이량체의 급증을 더 억제하는 것을 가능하게 하는, 오베티콜산의 탁월한 화학적 안정성을 나타내는 경구 제재의 발견이 숙원 발명의 중요한 과제를 구성하였다.

부가적으로, ICH 가이드라인 및 Q3B "신규 유효 성분을 함유하는 의약품 중 불순물에 관한 가이드라인"에 따르면, 새로운 제형의 분해 생성물의 안전성의 확인에 필요한 역치는 그 신규 유효 성분의 최대 일일 용량에 의존하며, 예를 들어 신규 유효 성분의 최대 일일 투여량이 10 mg 내지 100 mg인 경우 "0.5% 또는 200 ㎍의 일일 총섭취량 중 어느 것이든 더 낮은 것"이 적합한 역치로 간주된다. 이러한 가이드라인에 따르기 위하여, 분해 생성물의 생성을 가능한 가장 큰 정도까지 감소시키는 것이 물론 바람직하며, 임상 실무에서 제공되는 제약 제제의 실제 유효 기간을 고려하면, 더 구체적으로는, 심지어 다습 조건 하에(예를 들어 1개월(1M) 또는 3개월(3M) 동안 지속되는, 예를 들어, 하기 개방 조건: 40℃, 75% RH(상대 습도)와 같은 가혹한 시험 조건 하에) 보관될 때에도 0.5%를 초과하지 않는 분해 생성물 농도가 현실적이면서 실용적인 경험 법칙으로 사용된다. 환언하면, 본 발명의 맥락에서, 하나의 구체적인 과제는 전술한 오베티콜산 제재 중의 주요 분해 생성물인 오베티콜산 이량체의 생성을 상기 조건 하에서 0.5% 미만으로 제한하는 것이었다.

본 발명자는 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 연구하였으며, 그렇게 하여 전형적으로 유효 성분을 안정화하는 필름 베이스로서의 역할을 하는 특정한 일반 범용 가소제(폴리에틸렌 글리콜)가 특허 문헌 2에 개시된 제약 제제 중 오베티콜산 이량체의 급증을 촉진하는 원인임을 발견하였다. 또한 필름 코팅 성분과 관련하여 추가 검토를 하였으며, 특허 문헌 2에 개시된 제약 제재와는 다른 필름 코팅 성분을 포함함을 특징으로 하고 가소제를 실질적으로 이용하지 않거나 특정한 종류의 가소제를 사용하는 것을 특징으로 하는 본 발명에 따른 제약 제제가 오베티콜산 이량체의 생성 및 급증을 제한할 수 있음이 밝혀졌다. 본 발명은 오베티콜산을 유효 성분으로 포함하고 상기 유효 성분의 탁월한 화학적 안정성을 보여주는 경구 제재, 그리고 특히 필름 코팅정의 제공을 가능하게 하였다. 본 발명의 바람직한 실시 형태에서, 심지어 다습 조건 하에(예를 들어, 40℃ 및 75% RH, 1 M 또는 3 M 동안 개방) 보관될 때에도 오베티콜산의 제재 중의 오베티콜산 이량체인 쉽게 생성되는 불순물(주요 분해 생성물)이 0.5% 미만으로 제한될 수 있다.

본 발명에 따른 필름 코팅정은 전형적인 가소제를 함유하는 필름 코팅정보다 유의하게 더 우수한 수준의 안정성을 보여준다. 따라서, 본 발명에 따른 필름 코팅정은 개별적으로 패키징된 것(예를 들어, PTP 패키징 등)이 아닌 상태로 보관되어서 소위 벌크 패키징도 가능하게 할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 필름 코팅정은 간단한 패키지(예를 들어, 글라신지, 약물 포장지로 패키징됨), 또는 각각의 투약 시점을 위한 하나의 투약 패키지의 형태로 환자에게 처방될 수 있다.

이하, 본 발명을 더 상세하게 설명한다.

본 발명의 제1 실시 형태는 오베티콜산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 비코팅정의 표면 상에 필름 베이스를 포함하고, 가소제를 실질적으로 포함하지 않는 코팅층(이하, 필름 코팅, 필름 코팅막, 필름 코팅층, 또는 단순히 코팅층으로 칭해짐)을 갖는 필름 코팅정이다. 전술한 필름 코팅정은 심지어 알루미늄 패키징과 같은 보호 패키징 없이 장시간 동안 보관될 때에도 유효 성분인 오베티콜산의 분해가 제한되고/되거나 쉽게 생성되는 불순물인 오베티콜산 이량체의 생성이 제한된다는 장점을 보여준다.

필름 코팅이 적용된 필름 코팅정에 있어서, 범용 가소제가 전형적인 필름 코팅에 포함되며, 상기 범용 가소제는 전형적으로 유효 성분과 쉽게 반응하지 않는 것으로 여겨지거나 또는 필름 코팅 그 자체가 더 일반적으로는 유효 성분을 안정화시킬 수 있는 것으로 여겨진다. 이것은 필름 코팅정에 있어서 비코팅정에 포함된 유효 성분이 필름 코팅에 포함된 범용 가소제와 매우 한정된 부분, 즉 상기 두 요소의 계면에서 단지 2차원적으로 접촉하고 있으며, 비코팅정 내에서 상기 두 요소가 3차원 배열로 혼합 접촉하고 있는 상태가 아니며, 필름 코팅층이 외측 부분을 덮고 있는 보호 필름으로서의 기능을 하여 비코팅정 부분에의 습기 또는 광의 침입을 방지하기 때문이다. 그러나, 본 발명자가 조사한 바에 따르면, 놀랍게도, 상기에 기술된 바와 같이 전형적으로 유효 성분의 안정화에 기여해야 하는 필름 코팅층에 포함된 범용 가소제, 더 구체적으로, 폴리에틸렌 글리콜이 오베티콜산 이량체의 급증을 촉진한다. 상기 제약 제제의 필름 코팅에 포함되는 범용 가소제(폴리에틸렌 글리콜)와, 비코팅정에 포함되는 오베티콜산 사이의 상기 두 요소간의 상기 극도로 한정된 계면에서의 접촉(상기에 기술된 바와 같음)은, 놀랍게도 오베티콜산 이량체의 생성을 유의하게 촉진함이 밝혀졌다. 구체적으로, 예를 들어 이하의 예(비교예 1 및 비교예 2)에 나타낸 바와 같이, 다습 조건(예를 들어, 40℃ 및 75% RH, 1 M 및 3 M 동안 개방) 하에서 오베티콜산을 비코팅정에 함유하고, 이외에도 전술한 범용 가소제(폴리에틸렌 글리콜)를 필름 코팅에 함유하는 제약 제재는 생성이 기준치(예를 들어, 0.5%)를 크게 넘는 수준(예를 들어, 1% 이상)의 오베티콜산 이량체의 생성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.

상기 발견에 기초하여 본 발명자는, 전형적으로 피복층(필름 코팅)에 포함되는 가소제를 실질적으로 포함하지 않는 코팅층을 이용하여 코팅을 수행할 때 심지어 장기간 보관 동안에도 오베티콜산 이량체의 생성이 억제되는 것(제1 실시 형태)을 알아냈다. 더 구체적으로, 예를 들어 이하의 실시예에 나타낸 바와 같이, 오베티콜산을 포함하는 비코팅정을, 가소제를 포함하지 않는 코팅층으로 피복함으로써 생성된 필름 코팅정은 심지어 가혹한 고습 조건(예를 들어, 40℃ 및 75% RH, 1 M 및 3 M 동안 개방) 하에서도 기준치(예를 들어, 0.5%) 미만까지의 오베티콜산 이량체 생성의 억제를 나타낸다.

부가적으로, 본 발명자는 또한 추가 연구를 통하여 오베티콜산 이량체의 생성을 억제하는 바람직한 특정한 가소제가 존재함을 알아냈다.

본 발명의 제2 실시 형태는 오베티콜산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 비코팅정의 표면 상에 필름 베이스를 포함하며, 적어도 1종의 특정 가소제를 포함하는 코팅층을 갖는 필름 코팅정이다. 전술한 필름 코팅정에 있어서, 본 발명자가 발견한 바람직한 특정한 가소제(본 명세서에서 "특정 가소제"로 칭해짐)를 코팅층에 첨가함으로써 코팅 공정이 원활히 수행될 수 있게 하며, 필름 코팅막에 가소성이 부여되게 하여서 필름 코팅정 상의 필름의 박리가 감소되게 하고, 심지어 알루미늄 패키징과 같은 보호 패키징 없이 장시간 동안 보관될 때에도 유효 성분인 오베티콜산의 분해가 제한되고/되거나 쉽게 생성되는 불순물인 오베티콜산 이량체의 생성이 제한되게 하는 것을 보장한다. 유효 성분의 화학적 안정성에 관한 한, 더 구체적으로, 예를 들어 이하의 실시예에 나타낸 바와 같이, 오베티콜산을 포함하는 비코팅정을 특정 가소제를 포함하는 코팅층으로 피복함으로써 생성된 필름 코팅정은 심지어 가혹한 고습 조건(예를 들어, 40℃ 및 75% RH, 1 M 및 3 M 동안 개방) 하에서도 기준치(예를 들어, 0.5%) 미만까지의 오베티콜산 이량체 생성의 억제를 나타낸다.

게다가, 필름 박리 등을 제한하면서 전술한 코팅 공정이 원활히 수행될 수 있는 것을 보장하고 제조를 방해하지 않는 본 발명의 제2 실시 형태는 상기에 기술된 제1 실시 형태와 비교하여 더 바람직한 실시 형태이다.

유효 성분

(a) 오베티콜산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "오베티콜산"은 이하의 화학 구조를 가지는 화합물을 말한다.

[화학식 2]

오베티콜산의 다른 화학명, 명칭 또는 약칭은 6α-에틸-3α,7α-디히드록시-5β-콜란-24-오익산, 3α,7α-디히드록시-6α-에틸-5β-콜란-24-오익산, 6α-에틸케노데옥시콜산, 6-에틸-CDCA, 6ECDCA, 콜란-24-오익산, 6-에틸-3,7-디히드록시-(3α,5β,6α,7α)-, OCA, DSP-1747 및 INT-747을 포함한다. 오베티콜산의 CAS 등록 번호는 459789-99-2이다. 이 용어는 모든 형태의 오베티콜산(예를 들어, 비정질, 결정성, 및 다양한 결정 다형)을 포함한다.

본 발명의 맥락에서, 오베티콜산은 산성 화합물로 취급되며, "오베티콜산의 약학적으로 허용되는 염"의 예는 무기 염(예를 들어, 나트륨 염, 칼륨 염, 리튬 염, 바륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염) 및 유기 염(예컨대 피리디늄 염, 피콜리늄 염 및 트리에틸암모늄 염)을 포함한다.

게다가, 본 발명의 맥락에서 오베티콜산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 이의 용매화물을 포함한다. 용매화물을 형성하는 데 사용될 수 있는 용매의 예는 물과, 약학적으로 허용되는 유기 용매, 예컨대 에탄올, 아세톤, 에틸 아세테이트 및 헥산을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 맥락에서 오베티콜산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로서 오베티콜산(유리 형태)이 특히 바람직하다. 본 발명의 맥락에서 비정질 오베티콜산(비정질 또는 비결정성 형태로도 칭해짐)이 특히 바람직하다.

본 발명의 맥락에서 오베티콜산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 필요할 경우 입자를 제조하기 전에 원하는 입자 크기로 분쇄될 수 있다. 분쇄는 미세 분쇄기를 사용한 분쇄와 같은 일반적인 방법을 통하여 수행되며, 극도로 미세한 입자가 또한 사용될 수 있다. 예를 들어 체적 기준으로 90% 이상의 입자가 나타내는 입자의 직경(D90)은 100 ㎛ 이하일 수 있으며, 체적을 기준으로 한 평균 입자 직경(50% 입자 크기, D50)은 예를 들어, 0.1 내지 20 ㎛, 또는 바람직하게는 1 내지 10 ㎛의 범위일 수 있다. 오베티콜산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 첨가량은, 본 제재가 정제 형태인 경우, 전체 정제 질량을 기준으로 예를 들어 0.1 내지 50 중량%의 범위, 또는 바람직하게는 1 내지 30 중량%의 범위 내에서 선택될 수 있으며, 3 내지 20 중량%의 범위가 특히 바람직하다. 부가적으로, 본 제재가 정제의 형태인 경우, 예를 들어 정제당 포함되는 오베티콜산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 양은 0.1 내지 160 mg, 1 내지 80 mg, 또는 바람직하게는 2.5 내지 40 mg 또는 2.5 내지 50 mg의 범위일 수 있으며, 이때 2.5 내지 20 mg, 5 내지 20 mg, 2.5 내지 25 mg 및 5 내지 25 mg이 특히 바람직하다. 대안적으로, 정제는 예를 들어 1 mg 정제, 1.25 mg 정제, 2 mg 정제, 2.5 mg 정, 5 mg 정제, 10 mg 정제, 12.5 mg 정제, 20 mg 정제, 25 mg 정제, 40 mg 정제, 50 mg 정제, 80 mg 정제 또는 100 mg 정제의 형태일 수 있으며, 이때 2.5 mg 정제, 5 mg 정제, 10 mg 정제, 20 mg 정제, 25 mg 정제, 40 mg 정제 및 50 mg 정제가 바람직하다. 특히, 25 mg 정제가 바람직하다.

쉽게 생성되는 불순물

"오베티콜산 이량체"는 이하의 화학 구조를 가지는 임의의 화합물을 말한다.

[화학식 3]

상기에 주어진 특허 문헌 2(JP 2015-52162 A)에는 오베티콜산의 제조 방법이 개시되어 있으며, 또한 상기 방법을 통하여 제조된 조 오베티콜산이 오베티콜산 이량체(특허 문헌 2에서 "불순물 6", "3α(3α,7α-디히드록시-6α-에틸-5β-콜란-24-오일옥시)-7α-히드록시-6α-에틸-5β-콜란-24-오익산" 및 "6ECDCA 이량체"로 칭해짐)를 제조 공정 동안 발생되는 6가지 불순물 중 하나로 포함함이 개시되어 있다. 상기 불순물이 원약 및 제재의 제조 뿐만 아니라 보관 동안에도 쉽게 생성된다는 사실은 이전에는 개시되지 않았으며, 본 발명자에 의해 본 발명이 해결해야 할 과제로서 처음으로 발견되었다.

피복층 (필름 코팅)

필름 코팅제

본 발명에 따른 정제는 특정한 필름 코팅이 이것에 가해지는 것, 즉, 특정한 코팅층이 형성되는 것을 특징으로 한다. 상기 필름 코팅이 가해진(코팅층이 형성된) 정제는 필름 코팅정으로 칭해진다(본 출원의 설명에서 FC 정제로도 칭해짐). 필름 코팅에 이용되는 필름 코팅제는 일반적으로 히프로멜로스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올계 수지(폴리비닐 알코올, 폴리비닐 알코올 유도체 및 폴리비닐 알코올 공중합체를 포함함), 메타크릴산 공중합체 L, 메타크릴산 공중합체 LD, 메타크릴산 공중합체 S, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 RS 또는 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체와 같은 필름 베이스와, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 트리에틸 시트레이트, 글리세린 또는 글리세린 지방산 에스테르와 같은 가소제를 조합한 것을 포함한다.

본 발명의 맥락에서 "가소제"는 재료에 가소성을 부여함으로써 가요성을 부여하는 첨가제를 말하며, 일반적으로 상용되는 모든 가소제를 말한다. 예를 들어, 가소제는 의약품 첨가물 사전 2007의 "용도" 하에 "가소제"라고 기재된 첨가제를 말하며, 구체적인 예는 디옥틸 아디페이트, 아디프산 폴리에스테르, 에폭시화 대두유, 에폭시헥사히드로프탈산 디에스테르, Karion 83, 트리에틸 시트레이트, 글리세린, 글리세린 지방산 에스테르, 참기름, 비닐 아세테이트 수지, 디메틸폴리실록산 / 이산화규소 혼합물, D-소르비톨, 중쇄 지방산 트리글리세라이드, 옥수수 전분으로부터 유래된 당 알코올 용액, 트리아세틴, 농글리세린, 피마자유, 피토스테롤, 디에틸 프탈레이트, 디옥틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트, 부틸 프탈릴 부틸 글리콜레이트, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 (105) 폴리옥시프로필렌 (5) 글리콜, 폴리소르베트 80, 폴리에틸렌 글리콜(폴리에틸렌 글리콜의 예는 Macrogol 400, Macrogol 600, Macrogol 1500, Macrogol 4000, Macrogol 6000 등을 포함함), 이소프로필 미리스테이트, 면실유 / 대두유 혼합물, 글리세릴 모노스테아레이트, 이소프로필 리놀레에이트, 액체 파라핀 등을 포함한다.

"가소제를 포함하지 않는"이란, 전술한 가소제 또는 이하의 특정 가소제 중 어느 것도 코팅층에 포함되지 않음을 나타낸다.

"가소제를 실질적으로 포함하지 않는"이란, 가소제가 코팅층에 전혀 포함되지 않거나, 포함되는 양이 일반적으로 가소제로서의 기능을 하기에 충분하지 않거나 가요성을 코팅층에 부여하지 않음을 나타낸다. 더 구체적으로, "가소제를 실질적으로 포함하지 않는"에 상응하는, 코팅층에 포함되는 가소제의 양(상한치)은 예를 들어 1 중량% 미만, 바람직하게는 0.1 중량% 미만이다.

본 발명은 이하에 기술된 특정 가소제를 사용하는 것이 바람직하며 이하에 기술된 필름 베이스가 바람직한 것을 특징으로 한다.

(b) 특정 가소제

"특정 가소제"의 예는 트리에틸 시트레이트, 레시틴, 글리세린 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 농글리세린, 소르비탄 지방산 에스테르, 소르비톨, 글리세린, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 트리부틸 시트레이트, 디에틸 세바케이트, 아세틸화 모노글리세라이드, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 모노스테아린, 디옥틸 프탈레이트, 부틸 프탈릴 부틸 글리콜레이트 및 중쇄 지방산 트리글리세라이드를 포함한다. 이러한 화합물은 일반적으로 가소제로서 제약 제재에 포함된다. 부가적으로, 이러한 화합물 중 일부가 유화제, 분산제, 광택화제, 안정화제, 계면활성제 등으로 포함된다.

따라서, 적어도 1종의 특정 가소제, 더 구체적으로, 트리에틸 시트레이트, 레시틴, 글리세린 지방산 에스테르(글리세릴 모노스테아레이트를 포함함), 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함함), 농글리세린, 소르비탄 지방산 에스테르(소르비탄 세스퀴올레에이트 및 소르비탄 모노라우레이트를 포함함), 소르비톨, 글리세린, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 트리부틸 시트레이트, 디에틸 세바케이트, 아세틸화 모노글리세라이드, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 모노스테아린, 디옥틸 프탈레이트, 부틸 프탈릴 부틸 글리콜레이트 및 중쇄 지방산 트리글리세라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 성분이 바람직하게는 코팅층에 포함되어야 한다. 이렇게 함으로써, 오베티콜산 이량체 생성이 더 억제되고, 가소제를 사용하지 않는 경우와 비교하여 제조시에 코팅이 원활히 수행되며 가소성이 코팅층에 부여됨으로써 필름 코팅정 상의 필름의 박리가 제한되게 된다. 바람직한 예는 트리에틸 시트레이트, 레시틴, 글리세린 지방산 에스테르(글리세릴 모노스테아레이트를 포함함), 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함함), 농글리세린, 소르비탄 지방산 에스테르(소르비탄 세스퀴올레에이트 및 소르비탄 모노라우레이트를 포함함)를 포함하는 한편, 트리에틸 시트레이트, 레시틴, 글리세린 지방산 에스테르(글리세릴 모노스테아레이트를 포함함), 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함함)이 더 바람직하고, 트리에틸 시트레이트, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함함)이 더욱 더 바람직하며, 트리에틸 시트레이트, 프로필렌 글리콜 및 트리아세틴이 특히 바람직하다.

상기에 명시된 글리세린 지방산 에스테르는, 글리세린의 지방산 에스테르이면 어떠한 특별한 방식으로도 한정되지 않으며, 이때 예는 글리세릴 모노라우레이트, 글리세릴 모노미리스테이트, 글리세릴 모노팔미테이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 모노올레이이트 등을 포함하고, 글리세릴 모노스테아레이트가 특히 바람직하다. 상기에 명시된 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르는, 폴리옥시에틸렌 소르비탄의 지방산 에스테르이면 어떠한 특별한 방식으로도 한정되지 않으며, 이때 예는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노미리스테이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 등을 포함하고, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트(포리소르베트 80으로도 칭해짐)가 특히 바람직하다. 상기에 명시된 소르비탄 지방산 에스테르는, 소르비탄의 지방산 에스테르이기만 하다면 어떠한 특별한 방식으로도 한정되지 않으며, 이의 예는 소르비탄 세스퀴올레에이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노미리스테이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트를 포함하고, 소르비탄 세스퀴올레에이트 및 소르비탄 모노라우레이트가 바람직하며, 소르비탄 세스퀴올레에이트가 특히 바람직하다.

코팅층에 포함되는 상기 가소제(들)의 양은 예를 들어, 0.1 내지 30 중량%의 범위이며, 이때 1 내지 25 중량%의 범위가 바람직하고, 1 내지 15 중량의 범위가 특히 바람직하다.

하기 섹션은 전술한 가소제(들)를 (실질적으로) 포함하지 않는 코팅층에 포함될 수 있는 성분과, 명시된 가소제(들) 이외의, 코팅층에 포함되는 성분의 예를 제공한다.

(c) 필름 베이스

필름 베이스의 예는 셀룰로오스 유도체, 예컨대 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 메틸셀룰로오스(MC), 에틸셀룰로오스(EC) 등, 비닐 중합체, 예컨대 폴리비닐 알코올(PVA)계 수지, 폴리비닐 피롤리돈(PVP) 등, 및 아크릴 중합체, 예컨대 메타크릴산 공중합체 등을 포함한다. 바람직한 예는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 폴리비닐 알코올계 수지(폴리비닐 알코올, 폴리비닐 알코올 유도체 및 폴리비닐 알코올 공중합체를 포함함)를 포함하며, 더욱 더 바람직한 예는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 및 폴리비닐 알코올을 포함하며, 한층 더 바람직한 예는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스를 포함한다. 코팅층 중 필름 베이스의 농도는, 가소제를 포함하지 않는 코팅층 또는 가소제를 실질적으로 포함하지 않는 코팅층의 경우, 약 5 내지 약 100 중량%의 범위이며, 이때 약 30 내지 약 100 중량%가 바람직하고, 약 30 내지 약 98 중량%가 특히 바람직하다. 더욱이, 특정 가소제를 포함하는 코팅층의 경우, 그 농도는 약 5 내지 약 99.9 중량%의 범위이며, 이때 약 30 내지 약 98 중량%가 바람직하고, 약 30 내지 약 93 중량%가 특히 바람직하다.

폴리비닐 알코올계 수지는 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리비닐 알코올 유도체 및 폴리비닐 알코올 공중합체를 말하며, 일반적으로 구매가능한 타입이 사용될 수 있다. 특정한 시판 폴리비닐 알코올 제제의 예는 Gohsenol^® EG-03P, EG-05P, EG-18P, EG-22P, EG-30P, EG-40P, EG-48P, EG-05PW, EG-30PW 및 EG-40 PW를 포함한다. 특정한 시판 폴리비닐 알코올 공중합체 제제의 예는 BASF제의 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 공중합체, Kollicoat^® IR을 포함한다. 특정한 시판 폴리비닐 알코올 유도체 제제의 예는 Daido Chemical Corporation제의 폴리비닐 알코올 공중합체인 POVACOAT^® Type F, Type R 및 Type L을 포함한다.

폴리비닐 알코올은 보통 비닐 아세테이트의 중합에 의해 생성되는데, 이는 그 후 완전히 또는 부분적으로 비누화된다. 예를 들어 일본 의약품 부형제 규격에 명시된 바와 같은 폴리비닐 알코올이 본 발명에서 사용될 수 있으며; 완전 비누화 생성물은 97 mol% 이상의 중합도를 갖는 것으로 정의되고, 반면에 부분 비누화 생성물은 79 내지 96 mol%의 중합도를 갖는 것으로 정의된다. 본 발명에서 사용되는 폴리비닐 알코올의 비누화도는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 부분 비누화 생성물을 이용하는 것이 바람직하다. 또한 본 발명에서 사용되는 폴리비닐 알코올의 점도는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 4 중량% 수용액의 20℃에서의 점도는 바람직하게는 2 내지 40 mPa·s의 범위이며, 이때 3 내지 30 mPa·s의 범위가 더 바람직하고, 4 내지 20 mPa·s의 범위가 더욱 더 바람직하며, 4.5 내지 6 mPa·s의 범위가 가장 바람직하다. 상기 점도는 제16판 일본 약전 일반 시험, 공정 및 장치, 2.53 점도 측정, 방법 1: 모세관 점도계에 의한 점도 측정[Japanese Pharmacopoeia Sixteenth Edition, General Tests, Processes and Apparatus, 2.53 Viscosity Determination, Method 1: Viscosity measurement by capillary tube viscometer]에 기술된 방법으로 측정한 값이다.

상기 필름 베이스 및 상기 특정 가소제 이외의, 코팅층에 첨가될 수 있는 성분의 예는 예를 들어 착색제, 예컨대 산화티타늄 및 세스퀴산화철(코팅층 중 농도: 약 0.1 내지 약 50 중량%), 점착 방지제, 예컨대 활석(코팅층 중 농도: 약 0.1 내지 약 50 중량%), 광택화제, 예컨대 무수 규산 및 카르나우바 왁스(코팅층 중 농도: 약 0.01 내지 약 10 중량%) 등을 포함한다. 부가적으로, 필요할 경우 가소제가 적절하게 첨가될 수 있다.

코팅층은 상기에 명시된 1종 또는 2종 또는 그 이상의 필름 베이스(또는 필름 베이스와, 특정 가소제)를 선택하고 이를 물 또는 유기 용매, 예컨대 에탄올(바람직하게는 물)에 용해 또는 현탁시켜 제조한 액상 조성물(코팅액)을 비코팅정 상에 분무함으로써 형성될 수 있다. 부가적으로, 전술한 착색제, 점착 방지제 또는 광택화제 등은 필요에 따라서 코팅액 내로 블렌딩될 수 있다.

　장비의 예는 코팅 팬으로 분류되는 디바이스를 포함한다. 바람직한 예는 천공형 코팅 시스템으로 분류되는 디바이스를 포함한다.

비코팅정

"비코팅정"은 오베티콜산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 단독일 수 있지만, 일반적으로 다른 제약 성분(첨가제)에의 블렌딩에 의해 제조될 것이다. 이러한 추가 성분은 문제를 야기하지 않는 한 사용될 수 있으며 정제의 제형화에 요구된다. 상기의 예는 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제 등을 포함한다.

바람직한 예는 이하에 주어져 있지만, 상기에 진술된 바와 같이, 본 발명의 주된 구별되는 특성은 코팅층 및 비코팅정의 성분들(비코팅정 섹션)에 있으며, 결코 하기 예에 한정되지 않는다.

(d) 부형제

부형제의 구체적인 예는 당 또는 당 알코올, 결정성 셀룰로오스, 무수 인산수소칼슘, 인산수소칼슘, 탄산칼슘 및 황산칼슘을 포함하며, 이때 당 또는 당 알코올이 바람직하다. 상기 부형제는 단독으로 또는 2종 이상의 조합물로 사용될 수 있다.

당 또는 당 알코올의 예는 만니톨, 에리트리톨, 자일리톨, 말티톨, 소르비톨, 락토스, 수크로스 및 트레할로스를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 만니톨, 에리트리톨, 락토스 및 트레할로스가 바람직하며, 만니톨, 에리트리톨 및 락토스가 더 바람직하며, 만니톨 및 락토스가 더욱 더 바람직하며, 락토스가 가장 바람직하다.

전체 정제 중량의 함수로서의 본 발명에 포함되는 부형제의 양은 예를 들어 30 내지 90 중량%의 범위일 수 있으며, 이때 40 내지 80 중량%의 범위가 바람직하고, 45 내지 75 중량%의 범위가 더욱 더 바람직하다.

(e) 결합제

본 발명에서 사용될 수 있는 결합제의 예는 상업적 제제에서 보통 사용되는 수용성 중합체 결합제를 포함한다. 예는 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리비닐 알코올계 수지를 포함한다. 메틸 셀룰로오스 및 폴리비닐 알코올계 수지가 더 바람직하다. 폴리비닐 알코올계 수지가 더욱 더 바람직하다. 폴리비닐 알코올계 수지의 바람직한 예는 폴리비닐 알코올(PVA), 폴리비닐 알코올 유도체 및 폴리비닐 알코올 공중합체를 포함한다. 폴리비닐 알코올이 특히 바람직하다. 상기 결합제는 단독으로 또는 2종 이상의 조합물로 사용될 수 있다. 전체 정제 중량의 함수로서의 본 발명에 포함되는 결합제의 양은 예를 들어 0.1 내지 10 중량%의 범위에서 선택되며, 이때 0.2 내지 5 중량%가 바람직하고, 0.5 내지 4 중량%의 범위가 더 바람직하며, 1 내지 3 중량%의 범위가 특히 바람직하다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "폴리비닐 알코올계 수지" 및 "폴리비닐 알코올"이라는 용어는 상기 필름 베이스에 관한 섹션에서 정의된 용어와 동의어이다.

본 발명에서 사용되는 "폴리비닐 알코올계 수지"의 함량은 전체 정제 중량을 기준으로 예를 들어 0.1 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.2 내지 5 중량%, 더 바람직하게는 0.5 내지 4 중량%, 더욱 더 바람직하게는 1 내지 3 중량%일 수 있다.

(f) 붕해제

본 발명에서 사용될 수 있는 붕해제의 예는 상업적 제제에서 보통 사용되는 붕해제, 예컨대 전분, 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스, 카르멜로스, 칼슘 카르멜로스, 소듐 카르멜로스, 크로스포비돈, 소듐 크로스카르멜로스, 및 소듐 카르복시메틸 전분(소듐 전분 글리콜레이트로도 칭해짐)을 포함한다. 붕해제의 바람직한 예는 전분, 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스, 카르멜로스, 크로스포비돈 및 소듐 크로스카르멜로스를 포함하며, 이때 전분, 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스 및 크로스포비돈이 더 바람직하고, 전분 및 크로스포비돈이 특히 바람직하다. 전분은 더 바람직하게는 예비-젤라틴화 전분에 상응하며, 부분 예비-젤라틴화 전분이 특히 바람직하다. 이러한 붕해제는 단독으로 또는 2종 이상의 조합물로 사용될 수 있다.

2종 이상의 붕해제를 조합하는 경우, 두 붕해제가 바람직하게 조합될 수 있으며, 예를 들어 바람직하게는 전분과 크로스포비돈의 조합물 또는 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스와 크로스포비돈의 조합물, 더 바람직하게는 부분 예비-젤라틴화 전분과 크로스포비돈의 조합물일 수 있다.

본 발명에서 사용되는 붕해제의 양은, 전체 정제 중량을 기준으로 예를 들어 5 내지 50 중량%이며, 이때 5 내지 40 중량%가 바람직하고, 10 내지 40 중량%가 더 바람직하며, 10 내지 30 중량%가 더욱 더 바람직하고, 10 내지 25 중량%가 한층 더 바람직하다.

본 발명의 또 다른 실시 형태에서, 2종 이상의 붕해제를 조합하는 경우, 특히 예를 들어 2종의 붕해제를 조합하는 경우, 하나의 붕해제(예컨대 전분, 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 부분 예비-젤라틴화 전분)의 함량은 전체 정제 중량을 기준으로 예를 들어 5 내지 50 중량%, 바람직하게는 5 내지 40 중량%, 더욱 더 바람직하게는 10 내지 40 중량%, 한층 더 바람직하게는 10 내지 30 중량%, 훨씬 더 바람직하게는 15 내지 25 중량%이며, 다른 붕해제(예컨대 크로스포비돈)의 함량은 전체 정제 중량을 기준으로 예를 들어 0.1 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 8 중량%, 더 바람직하게는 1 내지 5 중량%이다.

(g) 활택제

활택제가 상기 정제의 성분으로 첨가될 수 있다. 활택제는, 사용되는 원료 의약품 성분 또는 과립의 종류에 따라 타정 동안 펀치에 원료 의약품 성분 또는 과립이 부착되는 것을 방지하여 정제를 효율적으로 생성할 것으로 예상된다. 본 발명에서 사용되는 활택제의 종류는 예를 들어 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 활석, 카르나우바 왁스 및 수크로스 지방산 에스테르를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 수크로스 지방산 에스테르가 바람직하며, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 및 소듐 스테아릴 푸마레이트가 더 바람직하며, 스테아르산마그네슘 및 소듐 스테아릴 푸마레이트가 더욱 더 바람직하며, 스테아르산마그네슘이 특히 바람직하다. 상기 활택제는 단독으로 또는 2종 이상의 조합물로 사용될 수 있다. 활택제는 타정 전에 다른 성분과 혼합될 수 있거나, 타정 동안 펀티 상에 분무될 수 있다.

내부 활택화법이 이용될 경우, 본 발명에서 활택제가 블렌딩되는 양은 전체 정제 중량을 기준으로 예를 들어 0.2 내지 3 중량%, 바람직하게는 0.3 내지 2 중량%, 더 바람직하게는 0.5 내지 1.5 중량%이다. 외부 활택화법이 이용될 경우 상기 양은 전체 정제 중량을 기준으로 예를 들어 0.01 내지 1.0 중량%, 바람직하게는 0.05 내지 0.5 중량%이다.

상기에 더하여, 이하의 첨가제가 첨가될 수 있되, 단, 본 발명의 기능은 이에 의해 손상되지 않는다. 예는 감미제, 착향제, 냄새 증강제, 향료, 유동화제(예컨대 에어로실(Aerosil)), 정전기 방지제, 가소제 및 응집 방지제를 포함한다.

예를 들어 FC 정제를 예를 들어 습식 과립화법을 이용하여 제조하는 예가 하기에 주어져 있지만, 본 발명이 반드시 이에 의해 한정될 필요는 없다.

(1) 결합제 수용액의 제조

결합제를 정제수에 용해시킨다. 정제수의 양에 대한 결합제의 양은 예를 들어 1 내지 20 중량%의 범위로부터 선택되며, 이때 2 내지 8 중량%의 범위가 바람직하다.

(2) 오베티콜산 함유 과립의 제조

오베티콜산, 수용성 부형제 및 붕해제를 포함하는 유동층 과립화기에서 상기 단계 (1)에서 제조한 결합제를 분산시키면서 과립화를 실시한다.

과립화기의 예는 유동층 과립화, 고전단 과립화, 회전-유동층 과립화(roto-fluid bed granulation) 및 이중 스크류 습식 조립화와 같은 방법에서의 사용용으로 표시된 것을 포함한다. 그러나, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.

이중 스크류 습식 과립화를 과립화법으로 사용하는 경우, 결합제의 첨가 방법은 결합제를 분말 형태로, 용액 형태로, 또는 분말 및 용액 둘 다의 형태로 첨가하는 것을 포함할 수 있다.

(3) 과립화된 물질의 건조:

상기에 기술된 과립화된 물질을 감압 또는 상압에서 건조시킨다. 적외선 수분계를 사용하여 측정할 경우 건조시 손실률이 예를 들어 3 중량% 이하, 또는 바람직하게는 1 내지 2 중량% 이하가 되도록 상기 물질을 건조시킨다.

(4) 활택제의 첨가:

활택제를 상기 (3)에서 건조시킨 과립화된 물질에 첨가하여 이와 혼합한다. 혼합은 예를 들어 디퓨전 믹서(diffusion mixer)(텀블러)로 분류되는 혼합기를 사용하여 수행된다. 구체적인 예는 텀블 블렌더(tumble blender), V 블렌더(V blender), 더블 콘(double cone), 빈 텀블러(bin tumbler)를 포함한다. 그러나, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.

(5) 타정:

상기 혼합물을 타정하여 정제를 제조한다. 타정기의 예는 예를 들어 타정 프레스(tablet press)로 분류되는 타정기를 포함한다. 타정 경도의 정도는 예를 들어 30 내지 200 N의 범위에서 선택된다.

(6) 필름 코팅의 적용:

필름 코팅을 상기에 기술된 필름 코팅제를 사용하여 정제에 적용한다. 코팅 디바이스의 예는 코팅 팬으로 분류되는 디바이스를 포함한다. 천공형 코팅 시스템으로 분류되는 디바이스가 바람직하다.

(7) 건조:

상기에 기술된 바와 같이 수득한 정제를 건조시킨다. 적외선 수분계를 사용하여 측정할 경우 건조시의 손실 수준이 예를 들어 3 중량%를 넘지 않도록(이때 1 내지 2 중량%가 바람직함) 건조를 감압 또는 상압에서 실시한다.

실시예

본 발명을 더 상세하게 설명하기 위하여 실시예, 시험예 및 비교예가 하기에 주어져 있지만, 본 발명은 상기 예에 한정되지 않는다.

달리 명시되지 않으면, 하기 첨가제를 실시예, 시험예 및 비교예에서 사용하였다.

만니톨 (Parritol 50C): Rocket Japan

결정성 셀룰로오스 (Ceolus PH101): Asahi Kasei Chemicals

옥수수 전분 (JP Matsutani cornstarch): Matsutani Kagaku

락토스 (Pharmatose 200M): DFE Pharma

무수 락토스 (Tablettose 80): MEGGLE

부분 예비-젤라틴화 전분 (PCS PC-10): Asahi Kasei Chemicals

크로스포비돈 (Kollidon CL): BASF

소듐 카르복시메틸 전분 (Primojel): DMV

카르복시메틸 셀룰로오스 (NS-300): Nitiline

저치환 히드록시프로필 셀룰로오스 (L-HPC LH-31): Shin-Etsu Chemicals

소듐 크로스카르멜로스 (Ac-Di-Sol): FMC

인산수소칼슘 (Calcium Hydrogen Phosphate T): Tomita Pharmaceuticals

무수 인산수소칼슘 (Anhydrous Calcium Hydrogen Phosphate): Tomita Pharmaceuticals

침전 탄산칼슘 (Precipitated Calcium Carbonate): Bihoku Funka Kogyo

경질(light) 무수 규산 (AEROSIL 200): Nippon Aerosil

히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-SL): Nippon Soda

메틸셀룰로오스 (SM-4): Shin-Etsu Chemicals

히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (TC-5E): Shin-Etsu Chemicals

폴리비닐 알코올 (부분 비누화 생성물) (Gohsenol EG-05P): Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.

폴리비닐피롤리돈 K30 (PVP K-30): BASF

코포비돈 (Kollidon VA-64): BASF

소듐 라우릴 술페이트 (SLS): Nikko Chemicals

트리에틸 시트레이트 (Citroflex-2): Morimura Bros., Inc.

트리아세틴 (Triacetin): Daihachi Chemical Industry

농글리세린 (Concentrated Glycerol-S): NOF

프로필렌 글리콜 (Propylene Glycol): ADEKA

폴리소르베이트 80 (Polysorbate 80 (RS)): NOF

Macrogol 400 (폴리에틸렌 글리콜 400): NOF

Macrogol 6000 (폴리에틸렌 글리콜 6000): NOF

글리세릴 모노스테아레이트 (MGS-BMV): Nikko Chemicals

소르비탄 세스퀴올레에이트 (SO-15V): Nikko Chemicals

카르나우바 왁스 (Polishing Wax-105): Freund Corporation

오베티콜산(Intercept Pharmaceuticals Inc.로부터 구매함)을 유리 비정질 형태로 사용하였다.

이 실시예, 시험예 및 비교예에서 사용한 시험 방법은 다음과 같다.

비교예 1: 오베티콜산 10 mg FC 정제

특허 문헌 2에는 1 내지 25 mg의 오베티콜산을 포함하는 정제가 개시되어 있다. 더 구체적으로, 상기 문헌에는 1 내지 25 mg의 오베티콜산, 157 내지 185 mg의 미정질 셀룰로오스, 12 mg의 소듐 전분 글리콜레이트, 2 mg의 스테아르산마그네슘, 4 mg의 콜로이드성 이산화규소, 및 8 mg의 코팅 재료(정제당)를 포함하는 정제가 개시되어 있다. 표 1은 특허 문헌 2에 기술된 바와 같이 10 mg의 오베티콜산을 포함하는 FC 정제의 제형을 나타낸다. 비교예 1에서 사용한 오베티콜산 10 mg FC 정제를 건식 과립화를 통하여 제조하였으며, Opadry II^® White의 경우, Macrogol 4000 (폴리에틸렌 글리콜 4000)을 가소제 성분으로 포함시켰다.

[표 1]

<보관>

비교예 1을 위하여 제조한 10 mg의 오베티콜산을 함유하는 정제를 이하의 조건 하에 보관하였다. 보관 전(처음) 및 보관 후 생성된 오베티콜산 이량체의 양을 시험예 1에 따라 측정하였다.

- 개방 조건 하에 40℃ 및 75% RH에서 1개월(1 M) 및 3개월(3 M)

- 50℃ 및 85% RH (개방)에서 4주(4 W)

- 폐쇄된 조건 하에 60℃에서 4주(4 W)

시험예 1

<샘플 용액의 조제>

보관으로부터 회수한, (정제당) 10 mg의 오베티콜산을 함유하는 정제 1정을 20 mL의 측정용 눈금 플라스크에 넣었다. 측정용 눈금 플라스크에 아세토니트릴/물 (9/1)을 첨가하고, 내용물을 초음파 처리하였으며(10분), 정제가 붕해되었음을 확인하였다. 진탕기를 사용하여 내용물을 철저히 진탕시키고(300 rpm에서 60분), 다시 초음파 처리하여(10분) 오베티콜산을 추출하였다. 아세토니트릴/물 (9/1)을 일정 부피까지 첨가하고, 이어서 원심분리하고(3000 rpm에서 10분), 상청액을 HPLC 분석용 샘플로 취하였다(500 ㎍/mL의 오베티콜산).

<표준 용액의 조제>

50 mg의 오베티콜산을 100mL 측정용 눈금 플라스크에 칭량하여 넣고, 아세토니트릴/물 (9/1)에 용해시켰다 (500 ㎍/mL). 생성된 용액을 아세토니트릴/물 (9/1)로 희석시켜 15.0 μg/mL (3.0%), 5.0 μg/mL (1.0%), 0.25 μg/mL (0.05%)의 표준 용액을 제조하였다.

<정량화>

전술한 3종의 표준 용액을 사용하여 보정 곡선을 생성하고, 샘플 용액 중 오베티콜산 이량체의 함유량을 정량화하였다. 분석에 관한 조건은 하기에 예시되어 있다.

<분석 조건>

검출기: 하전 입자 검출기

컬럼: Sigma-Aldrich, SUPELCO Discovery C8 (입자 크기: 5 μｍ; 내경: 4.6 mm; 길이: 15 cm)

이동상: 아세토니트릴/메탄올/아세트산 수성 용액 (pH 3.0) 혼합물 (8/1/1)

분석 시간: 15분

유량: 1.0 mL/분

컬럼 온도: 30℃

주입 부피: 100 μL

샘플 냉각기 온도: 10℃

시린지 세정액: 아세토니트릴/메탄올/아세트산 수성 용액 (pH 3.0) 혼합물 (8/1/1)

샘플 용해 용매: 아세토니트릴/물 (9/1)

하전 입자 검출기 파라미터

가스: 질소

가스 압력: 35 psi

범위: 100 pA

필터: 하이(High)

<결과>

비교예 1에 관한 평가 결과가 표 2 및 표 3에 예시되어 있다. 전술한 조건 하에서의 보관 후, 오베티콜산 이량체화의 뚜렷한 증가가 관찰되었다. 특히, 개방 조건 하에 40℃ 및 75% RH에서 1 M 및 3 M 동안 보관한 후 0.5%를 넘는 이량체 생성이 관찰되었다.

[표 2]

[표 3]

오베티콜산 이량체화의 증가의 원인을 조사하기 위하여, 오베티콜산 이량체화에 대한 필름 코팅 제형의 영향을 평가하였다. 오베티콜산 (어떤 첨가제로도 전혀 포함하지 않은 비변경 단일-물질 원약으로서; 이하, 간단히 "비변경된"으로 칭해지는 상태)을 비교용 기준으로 사용하였다.

비교예 2: 오베티콜산 10 mg FC 정제

A. 10 mg의 오베티콜산을 함유하는 FC 정제의 제형

하기 조성을 포함하는 비코팅정 및 FC 정제를 이 순서로 제조하였다.

(a) 비코팅정 제형 및 혼입량

[표 4]

(b) FC 정제 제형

[표 5]

B. 제조 방법

(1) 혼합:

표 4에 주어진 혼입량을 기반으로 하여, 50 g의 오베티콜산, 503 g의 락토스 (Dilactose S: Freund), 35 g의 크로스포비돈 (Polyphenylene XL-10: BASF) 및 105 g의 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스 (L-HPC LH-21: Shin-Etsu Chemical)를 PE 백에 넣고, 수동으로 철저히 혼합하였다. 7.0 g의 스테아르산마그네슘 (식물-유래: Taihei Chemical Industry Co., Ltd.)을 여기에 첨가하고, 혼합을 수행하여 타정용 과립을 수득하였다.

(2) 타정:

상기 (1)에서 제조한 타정용 과립을 하기 조건 하에 회전식 타정 프레스 (VEL2, Kikusui Seisakusho Ltd.제)를 이용하여 타정하여 약 140 mg (정제당)의 비코팅정을 수득하였다.

펀치: 표면이 둥근(R) 정제

펀치 크기: Φ7 mm, 10 R

디스크 속도: 20 rpm

타정기 압축 압력: 정제를 60 내지 140 N의 정제 경도로 제조하였다.

(3) 코팅:

<코팅액의 제조>

표 5에 나타낸 조성을 갖는 코팅층을 형성하도록 고형물 농도가 15%인 코팅액을 제조하였다. 표 5에 나타낸 성분 조성을 갖고 가소제로서 Macrogol 4000 (폴리에틸렌 글리콜 4000)을 포함하는 Opadry^®를 정제수에 첨가하고, 현탁시키고 분산시켰다. 이에 의헤 제조한 현탁물 1을 나일론 메시 (150#)로 체질하여 코팅액을 제조하였다.

<코팅>

상기 (2)에서 제조한 비코팅정을 하기 조건 하에 코팅하여서 코팅제 필름의 부피가 Hi-Coater HCT-30N (Freund Corporation제)을 사용할 경우 약 4 mg이 되게 하여 FC 정제를 수득하였다.

공급된 공기의 온도: 85℃

공기 유량: 0.6 m³/분

팬 속도: 24 rpm

분무 압력: 0.15 MPa

용액 속도: 3 내지 5 g/분

분무 거리: 11 cm

필름 코팅을 위한 다양한 적합한 조성물(코팅제)이 일반적으로 입수가능하며(Colorcon, Inc.에 의해 상표명 Opadry 및 Opadry II로 판매되는 제품을 포함함), 또한 상기 회사로부터 주문 제작 제형을 구매하는 것이 가능하고; 이러한 조성물은 상기에 기술된 적당량의 다양한 필름 베이스 및 가소제(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 레시틴, 글리세릴 모노스테아레이트, 프로필렌 글리콜 등)를 포함할 수 있거나 포함하지 않을 수 있으며 하기 예에서 사용하기 위한 코팅제로서 이들을 적합하게 선택함으로써 편리하게 사용될 수 있다.

실시예 1

가소제로서 레시틴을 함유하는 전술한 구매가능한 코팅제를 사용한 것을 제외하고는 비교예 2에서 설명한 것과 동일한 방식으로, 비교예 2에서 수득한 비코팅정을 사용하여 필름 코팅정을 수득하였다.

실시예 2

가소제로서 글리세릴 모노스테아레이트를 함유하는 전술한 구매가능한 코팅제를 사용한 것을 제외하고는 비교예 2에서 설명한 것과 동일한 방식으로, 비교예 2에서 수득한 비코팅정을 사용하여 필름 코팅정을 수득하였다.

실시예 3

가소제를 함유하지 않는 전술한 구매가능한 코팅제를 사용하고 코팅액의 고형물 농도를 10%로 조정한 것을 제외하고는 비교예 2에서 설명한 것과 동일한 방식으로, 비교예 2에서 수득한 비코팅정을 사용하여 필름 코팅정을 수득하였다.

실시예 4

가소제로서 프로필렌 글리콜을 함유하는 전술한 구매가능한 코팅제를 사용하고 코팅액의 고형물 농도를 10%로 조정한 것을 제외하고는 비교예 2에서 설명한 것과 동일한 방식으로, 비교예 2에서 수득한 비코팅정을 사용하여 필름 코팅정을 수득하였다.

실시예 5

FC 성분을 변화시킨 것을 제외하고는 비교예 2와 동일한 방식으로 FC 정제를 수득하였다.

<코팅액의 제조>

표 6에 나타낸 조성을 갖는 각각의 정제를 위한 코팅층을 형성하도록 고형물 농도가 10%인 코팅액을 제조하였다. 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (TC-5R: Nippon Soda)와, 가소제인 트리에틸 시트레이트 (Citroflex-2: Morimura Shoji)를 정제수에 첨가하고, 용해시켰다 (용액 1). 이와는 별개로, 활석 (Talcan Hayashi: Hayashi Kasei) 및 산화티타늄 (Titanium Oxide NA 61: Toho Titanium)을 정제수에 첨가하고, 현탁시키고 분산시켰다 (현탁물 1). 용액 1을 현탁물 1에 첨가하여 분산시키고, 상기 용액을 체 (150#)를 사용하여 체질하여 코팅액을 제조하였다.

[표 6]

비교예 2와, 실시예 1 내지 실시예 5에서 제조한 오베티콜산 FC 정제의 제형이 표 7에 예시되어 있다.

[표 7(1)]

[표 7(2)]

<보관>

비교예 1과, 실시예 1 내지 실시예 5를 위하여 제조한 10 mg의 오베티콜산을 함유하는 정제를 이하의 조건 하에 보관하였다. 보관 전(처음) 및 보관 후 생성된 오베티콜산 이량체의 양을 시험예 1에 따라 측정하였다.

- 40℃ 및 75% RH(개방)에서 1개월(1 M) 및 3개월(3 M)

- 50℃ 및 85% RH (개방)에서 4주(4 W)

- 60℃(폐쇄)에서 4주(4 W)

비교예 3: 오베티콜산 ( 비변경됨 ) 의 안정성

오베티콜산 (비변경됨)을 5 mg의 양으로 시험관 내에 칭량하여 넣어서 개별 샘플로서의 역할을 하게 하였다.

<보관>

실시예 1에서 제조한 오베티콜산 (비변경됨)을 포함하는 시험관을 하기 조건 하에 보관하였다. 보관 전(처음) 및 보관 후 생성된 오베티콜산 이량체의 양을 시험예 2에 따라 측정하였다.

- 50℃ 및 85% RH (개방)에서 4주(4 W)

- 60℃(폐쇄)에서 4주(4 W)

시험예 2

샘플 용액을 다음과 같이 제조한 것을 제외하고는 시험예 1에서 설명한 것과 동일한 방식으로 오베티콜산 이량체 생성량을 측정하였다.

<샘플 용액의 조제>

보관으로부터 회수한 시험관에 아세토니트릴/물 (9/1)을 정확하게 10 mL의 양으로 첨가하고, 내용물을 초음파 처리하여 오베티콜산을 추출하였다. 원심분리 (3000 rpm에서 10분) 후, 상청액을 HPLC 분석용 샘플 (500 μg/mL의 오베티콜산)로 만들었다.

<결과>

비교예 1 내지 비교예 3과, 실시예 1 내지 실시예 5에 관한 평가 결과가 표 8 및 표 9에 예시되어 있다. 가소제로서 일반적으로 사용되는 폴리에틸렌 글리콜을 사용한 비교예 1 및 비교예 2에서, 오베티콜산 이량체의 급증이 현저히 증가하였다. 가소제를 사용하지 않은 실시예 3 및 특정 가소제로서 레시틴, 글리세릴 모노스테아레이트, 프로필렌 글리콜, 및 트리에틸 시트레이트를 사용한 실시예 1, 실시예 2, 실시예 4 및 실시예 5는 필름 코팅정의 보관 동안 오베티콜산 이량체의 급증이 비교예 1 및 비교예 2와 비교하여 유의하게 감소되었으며, 급증이 오베티콜산 (비변경됨) (비교예 3)과 동일한 정도까지 억제되었다. 특히, 실시예 1 내지 실시예 5에서 수득한 FC 정제의 경우, 40℃ 및 75% RH(개방)에서 1 M 내지 3 M 동안 보관한 후 이량체 생성이 0.5% 미만까지 제한되었다는 것은 탁월한 결과를 나타내는 것이다.

[표 8]

[표 9]

오베티콜산 이량체화에 대한 비코팅정 제형의 영향을 평가하였다.

실시예 6-( 1): 오베티콜산 20 mg FC 정제

A. 20 mg의 오베티콜산을 함유하는 FC 정제의 제형

하기 조성을 포함하는 과립, 비코팅정 및 FC 정제를 이 순서로 제조하였다.

(a) 과립 제형 및 혼입량

[표 10]

(b) 비코팅정 제형 및 혼입량

[표 11]

(c) FC 정제 제형

[표 12]

B. 제조 방법

(1) 과립화 및 크기 분류(Sizing)

<결합제 용액의 제조>

수용성 중합체 결합제로서의 역할을 하는 폴리비닐 알코올을 80℃까지 가열한 정제수에 첨가하여 용해시켰다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 정제수를 첨가하여 4% 결합제 용액을 제조하였다.

<과립화>

비-폴리비닐 알코올 제형을 표 10에 주어진 혼입량에 따라 유동층 과립화기(Multiplex MP-01, Powrex Corporation제) 내에 포함시키고, 상기 (1)에서 제조한 결합제 용액을 사용하여 하기 조건 하에 분무 과립화를 실시하여 과립을 수득하였다.

<과립화 조건>

공급된 공기의 온도: 75℃

공기 유량: 30 내지 50 m³/시간

분무 속도: 8 내지 12 g/분

분무 노즐 직경: 1.0 mm

분무 압력: 0.1 MPa

스프레이 건 위치: 중간 레벨

<크기 분류>

생성된 과립을 710 μm의 스크린 크기를 갖는 메시를 사용하여 체질하여 크기 분류된 과립을 수득하였다.

(2) 과립과 활택제의 혼합:

스테아르산마그네슘을 상기 (1)에서 제조한 과립에 표 11에 나타낸 혼입량으로 첨가하고, 상기 물질을 소형 V 믹서(Tsutsui Scientific Instruments Co., Ltd.)를 사용하여 혼합하여(40 rpm, 5분) 타정용 과립을 수득하였다.

(3) 타정:

상기 (2)에서 제조한 타정용 과립을 하기 조건 하에 회전식 타정 프레스 (VEL2, Kikusui Seisakusho Ltd.제)를 이용하여 타정하여 약 140 mg (정제당)의 비코팅정을 수득하였다.

펀치: 표면이 둥근(R) 정제

펀치 크기: Φ7 mm, 10 R

디스크 속도: 20 rpm

(4) 코팅:

<코팅액의 제조>

표 12에 나타낸 조성을 갖는 코팅층을 형성하도록 고형물 농도가 10%인 코팅액을 제조하였다. 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 트리에틸 시트레이트를 정제수에 첨가하여 용해시켰다 (용액 1). 이와는 별개로, 활석 및 이산화티타늄을 정제수에 첨가하여 현탁/분산시켰다 (현탁물 1). 용액 1을 현탁물 1에 첨가하여 분산시키고, 상기 용액을 나일론 메시 (150#)를 사용하여 체질하여 코팅액을 제조하였다.

<코팅>

상기 (3)에서 제조한 비코팅정을 하기 조건 하에 코팅하여서 코팅제 필름의 부피가 Hi-Coater HCT-30N (Freund Corporation제)을 사용할 경우 약 4 mg이 되게 하여 FC 정제를 수득하였다. 필름 코팅 공정에서 건조 단계 후에 카르나우바 왁스를 첨가하였다.

공급된 공기의 온도: 85℃

공기 유량: 0.6 m³/분

팬 속도: 24 rpm

분무 압력: 0.15 MPa

용액 속도: 3 내지 5 g/분

분무 거리: 11 cm

실시예 6-(2): 오베티콜산 20 mg FC 정제

정제당 부분 예비-젤라틴화 전분 함량이 21 mg이고 락토스를 조성의 차이의 조정에 사용한 것을 제외하고는 실시예 6-(1)과 동일한 방식으로 FC 정제를 수득하였다.

실시예 6-(3): 오베티콜산 20 mg FC 정제

FC 조성을 변경한 것을 제외하고는 실시예 6-(1)과 동일한 방식으로 FC 정제를 수득하였다.

<코팅액의 제조>

표 13에 나타낸 조성을 갖는 코팅층을 형성하도록 고형물 농도가 15%인 코팅액을 제조하였다. 폴리비닐 알코올 및 트리에틸 아세테이트를 정제수에 첨가하여 용해시켰다 (용액 1). 이와는 별개로, 활석 및 이산화티타늄을 정제수에 첨가하여 현탁/분산시켰다 (현탁물 1). 용액 1을 현탁물 1에 첨가하여 분산시키고, 상기 용액을 나일론 메시 (150#)를 사용하여 체질하여 코팅액을 제조하였다.

실시예 6-(4): 오베티콜산 20 mg FC 정제

정제당 부분 예비-젤라틴화 전분 함량이 35 mg이고 락토스를 조성의 차이의 조정에 사용한 것을 제외하고는 실시예 6-(1)과 동일한 방식으로 FC 정제를 수득하였다.

실시예 6-(5): 오베티콜산 20 mg FC 정제

제형이 크로스포비돈을 포함하지 않고 락토스를 조성의 차이의 조정에 사용한 것을 제외하고는 실시예 6-(1)과 동일한 방식으로 FC 정제를 수득하였다.

실시예 6-(6): 오베티콜산 20 mg FC 정제

정제당 폴리비닐 알코올 함량을 1.4 mg으로 조정하고 락토스를 조성의 차이의 조정에 사용한 것을 제외하고는 실시예 6-(1)과 동일한 방식으로 FC 정제를 수득하였다.

실시예 6-(7): 오베티콜산 20 mg FC 정제

정제당 폴리비닐 알코올 함량을 4.2 mg으로 조정하고 락토스를 조성의 차이의 조정에 사용한 것을 제외하고는 실시예 6-(1)과 동일한 방식으로 FC 정제를 수득하였다.

실시예 6-(8): 오베티콜산 20 mg FC 정제

정제당 스테아르산마그네슘 함량을 0.7 mg으로 조정하고 락토스를 조성의 차이의 조정에 사용한 것을 제외하고는 실시예 6-(1)과 동일한 방식으로 FC 정제를 수득하였다.

실시예 6-(9): 오베티콜산 20 mg FC 정제

2.1 mg의 스테아르산마그네슘을 실시예 6-(8)에서 제조한 과립 내로 혼합하여 약 141.4 mg의 비코팅정을 제조하였다. 그 후 FC 정제를 실시예 6-(8)과 동일한 방식으로 수득하였다.

실시예 6-(10): 오베티콜산 2.5 mg FC 정제

정제당 오베티콜산 함량을 2.5 mg으로 조정하고 락토스를 조성의 차이의 조정에 사용한 것을 제외하고는 실시예 6-(1)과 동일한 방식으로 FC 정제를 수득하였다.

실시예 6-(11): 오베티콜산 20 mg FC 정제

저치환 히드록시프로필 셀룰로오스를 부분 예비-젤라틴화 전분 대신 사용하고 정제당 그 양이 16.8 mg이며, 락토스를 조성의 차이의 조정에 사용한 것을 제외하고는 실시예 6-(1)과 동일한 방식으로 FC 정제를 수득하였다.

표 13은 실시예 6-(1) 내지 실시예 6-(11)에서 수득한 오베티콜산 FC 정제의 제형을 예시한다.

[표 13(1)]

[표 13(2)]

[표 13(3)]

<보관>

실시예 6-(1) 내지 실시예 6-(11)에서 제조한, 2.5 mg 또는 20 mg의 오베티콜산을 함유하는 정제를 하기 조건 하에 보관하였다. 보관 전(처음) 및 보관 후 생성된 오베티콜산 이량체의 양을 하기에 주어진 시험예 3 및 시험예 4의 방법에 따라 측정하였다.

- 40℃ 및 75% RH(개방)에서 1개월(1 M) 및 3개월(3 M)

- 50℃ 및 85% RH (개방)에서 4주(4 W)

- 60℃(폐쇄)에서 4주(4 W)

시험예 3 오베티콜산 2.5 mg FC 정제의 평가

<샘플 용액의 조제>

보관으로부터 회수한, (정제당) 2.5 mg의 오베티콜산을 함유하는 정제 4정을 20 mL의 측정용 눈금 플라스크 내에 도입하였다. 측정용 눈금 플라스크에 아세토니트릴/물 (9/1)을 첨가하고, 내용물을 초음파 처리하였으며(10분), 정제가 붕해되었음을 확인하였다. 진탕기를 사용하여 내용물을 철저히 진탕시키고(300 rpm에서 60분), 다시 초음파 처리하여(10분) 오베티콜산을 추출하였다. 아세토니트릴/물 (9/1)을 일정 부피까지 첨가하고, 이어서 원심분리하고(3000 rpm에서 10분), 상청액을 HPLC 분석용 샘플로 취하였다(500 ㎍/mL의 오베티콜산).

시험예 4 오베티콜산 20 mg FC 정제의 평가

<샘플 용액의 조제>

보관으로부터 회수한, (정제당) 20 mg의 오베티콜산을 함유하는 정제 1정을 40 mL의 측정용 눈금 플라스크에 넣었다. 측정용 눈금 플라스크에 아세토니트릴/물 (9/1)을 첨가하고, 내용물을 초음파 처리하였으며(10분), 정제가 붕해되었음을 확인하였다. 진탕기를 사용하여 내용물을 철저히 진탕시키고(300 rpm에서 60분), 다시 초음파 처리하여(10분) 오베티콜산을 추출하였다. 아세토니트릴/물 (9/1)을 일정 부피까지 첨가하고, 이어서 원심분리하고(3000 rpm에서 10분), 상청액을 HPLC 분석용 샘플로 취하였다(500 ㎍/mL의 오베티콜산).

<결과>

실시예 6(1) 내지 실시예 6-(11)에 관한 평가 결과가 표 14 및 표 15에 예시되어 있다.

비교를 위하여, 비교예 1의 결과도 예시되어 있다. 결과로부터 명백한 바와 같이, 특정 가소제로서 바람직한 트리에틸 시트레이트를 사용한 필름 코팅정의 경우, 비코팅정의 제형은 오베티콜산 이량체의 급증에 영향을 주지 않았으며, 실시예 6-(1) 내지 실시예 6-(11)에서의 오베티콜산 이량체의 급증은 폴리에틸렌 글리콜을 가소제로 사용한 비교예 1과 비교하여 유의하게 감소하였다. 특히, 실시예 6-(1), 실시예 6-(7), 실시예 6-(10) 및 실시예 6-(11)로 나타낸 실시예 6에서 수득한 FC 정제의 경우, 40℃ 및 75% RH(개방)에서 1 M 및/또는 3 M 동안 보관한 후 이량체 생성이 0.5% 미만까지 제한되었다는 사실은 탁월한 결과를 나타내는 것이다.

[표 14]

[표 15]

실시예 7: 오베티콜산 10 mg FC 정제

A. 10 mg의 오베티콜산을 함유하는 필름 코팅정(FC tablet)의 제형

(a) 과립 제형 및 혼입량

[표 16]

(b) 비코팅정 제형 및 혼입량

[표 17]

(c) FC 정제 제형

[표 18]

B. 제조 방법

(1) 과립화 및 크기 분류(Sizing)

<결합제 용액의 제조>

<과립화>

비-폴리비닐 알코올 제형을 표 16에 주어진 혼입량에 따라 유동층 과립화기(유동 코팅기, 모델 NFLF-30SJC, Freund Corporation) 내에 포함시키고, 상기 (1)에서 제조한 결합제 용액을 사용하여 하기 조건 하에 분무 과립화를 실시하여 과립을 수득하였다.

<과립화 조건>

공급된 공기의 온도: 75℃

공기 유량: 6 내지 8 m³/분

분무 속도: 160 g/분

분무 노즐 직경: 1.8 mm

분무 공기 압력: 0.46 MPa

<크기 분류>

생성된 과립을 위생 진동 체(모델 502SB, Dalton Corporation)를 사용하여 체질하여 크기 분류된 과립을 수득하였다. 710 μｍ의 스크린 크기를 사용하였다.

(2) 과립과 활택제의 혼합:

스테아르산마그네슘을 상기 (1)에서 제조한 크기 분류된 과립에 표 17에 나타낸 혼입량으로 첨가하고, 상기 물질을 볼륨 믹서(110 L, Yamakin (Japan) Co., Ltd.)를 사용하여 혼합하여(20 rpm, 5분) 타정용 과립을 수득하였다.

(3) 타정:

상기 (2)에서 제조한 타정용 과립을 하기 조건 하에 회전식 타정 프레스 (AQU 30518SW2AII, by Kikusui Seisakusho Ltd.제)를 이용하여 타정하여 약 140 mg의 비코팅정(정제당)을 수득하였다.

펀치: 표면이 둥근(R) 정제

펀치 크기: Φ7 mm, 10 R

디스크 속도: 50 rpm

타정기 압축 압력: 정제를 40 내지 120 N의 정제 경도로 제조하였다.

(4) 코팅:

<코팅액의 제조>

표 12에 나타낸 조성을 갖는 코팅층을 형성하도록 고형물 농도가 10%인 코팅액을 제조하였다. 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 트리아세틴을 정제수에 첨가하여 용해시켰다 (용액 1). 이와는 별개로, 이산화티타늄을 정제수에 첨가하여 현탁/분산시켰다 (현탁물 1). 용액 1을 현탁물 1에 첨가하여 분산시키고, 상기 용액을 나일론 메시 (150#)를 사용하여 체질하여 코팅액을 제조하였다.

<코팅>

공급된 공기의 온도: 85℃

공기 유량: 0.6 m³/분

팬 속도: 24 rpm

분무 압력: 0.15 MPa

용액 속도: 3 내지 5 g/분

분무 거리: 11 cm

실시예 8: 오베티콜산 10 mg FC 정제

실시예 7에서 제조한 비코팅정의 필름 코팅을 수행하여 FC 정제를 수득하였다. 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트(폴리소르베이트 80)를 트리아세틴 대신 사용한 것을 제외하고는 실시예 7에서 설명한 것과 동일한 방식으로 FC 정제를 수득하였다.

표 19는 실시예 7 및 실시예 8에서 수득한 오베티콜산 FC 정제의 제형을 예시한다.

[표 19]

<보관>

실시예 7 및 실시예 8을 위하여 제조한 10 mg의 오베티콜산을 함유하는 정제를 이하의 조건 하에 보관하였다. 보관 전(처음) 및 보관 후 생성된 오베티콜산 이량체의 양을 시험예 1의 방법에 따라 측정하였다.

- 50℃ 및 85% RH (개방)에서 4주(4 W)

- 60℃(폐쇄)에서 4주(4 W)

<결과>

실시예 7 및 실시예 8에 관한 평가 결과가 표 20 및 표 21에 예시되어 있다.

비교를 위하여, 비교예 1의 결과도 예시되어 있다. 특정 가소제로서 바람직한 트리아세틴 또는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트(폴리소르베이트 80)를 사용한 필름 코팅정의 보관 동안 관찰된 오베티콜산 이량체화의 증가는 가소제로서 폴리에틸렌 글리콜을 사용한 비교예 1과 비교하여 유의하게 더 낮았다.

[표 20]

[표 21]

실시예 9: 오베티콜산 20 mg FC 정제 (이중 스크류 습식 과립화법)

오베티콜산 285.7 g, 락토스 수화물 1354.29 g, 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스 240.0 g, 및 크로스포비돈 60.0 g을 칭량하고, 플라스틱 백에서 혼합하였다. 상기 분말 혼합물을 이중 스크류 습식 과립화기의 분말 공급 장치 내에 도입하였다. 상기 분말 혼합물을 분말 공급 장치로부터 챔버 내로 20 kg/시간의 속도로 공급하고, 그 안에서 8.5 중량%의 폴리비닐 알코올 수용액을 연동 펌프에 의해 80 g/분의 속도로 공급하고, 표 22에 나타낸 스크류 구조를 이용하여 700 rpm의 스크류 속도로 4분 동안 과립화를 계속 실시하였다. 과립화된 분말을 유동층 건조기에서 건조시켰다. 450 g의 건조된 분말을 강판형 스크린(메시 크기: 1.06 mm) 및 압축식 블레이드를 갖춘 크기 분류 장치(브랜드명: Quadro Comil 197S, Powrex Corporation)를 사용하여 1200 rpm에서 크기 분류하였다. 396 g의 생성된 크기 분류 분말에 스테아르산마그네슘 4.0 g을 첨가하고, 혼합하였다. 타정 후 공정에 있어서, FC 정제를 실시예 6-(1)과 동일한 방식으로 수득하였다.

[표 22]

실시예 10: 오베티콜산 10 mg FC 정제 (이중 스크류 습식 과립화법)

오베티콜산 50.0 g, 락토스 수화물 524.0 g, 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스 84.0 g, 및 크로스포비돈 21.0 g을 칭량하고, 플라스틱 백에서 혼합하였다. 상기 분말 혼합물을 이중 스크류 습식 과립화기의 분말 공급 장치 내에 도입하였다. 상기 분말 혼합물을 분말 공급 장치로부터 챔버 내로 20 kg/시간의 속도로 공급하고, 그 안에서 8.5 중량%의 폴리비닐 알코올 수용액을 연동 펌프에 의해 80 g/분의 속도로 공급하고, 표 22에 나타낸 스크류 구조를 이용하여 700 rpm의 스크류 속도로 1.5분 동안 과립화를 계속 실시하였다. 과립화된 분말을 유동층 건조기에서 건조시켰다. 455 g의 건조된 분말을 강판형 스크린(메시 크기: 1.06 mm) 및 압축식 블레이드를 갖춘 크기 분류 장치(브랜드명: Quadro Comil 197S, Powrex Corporation)를 사용하여 1200 rpm에서 크기 분류하였다. 396 g의 생성된 크기 분류 분말에 스테아르산마그네슘 4.0 g을 첨가하고, 혼합하였다. 타정 후 공정에 있어서, FC 정제를 실시예 6-(1)과 동일한 방식으로 수득하였다.

실시예 11: 오베티콜산 10 mg FC 정제 (이중 스크류 습식 과립화법)

오베티콜산 50.0 g, 락토스 수화물 468.0 g, 부분 예비-젤라틴화 전분(Starch 1500: Colorcon제) 140.0 g, 및 크로스포비돈 21.0 g을 칭량하고, 플라스틱 백에서 혼합하였다. 상기 분말 혼합물을 이중 스크류 습식 과립화기의 분말 공급 장치 내에 도입하였다. 상기 분말 혼합물을 분말 공급 장치로부터 챔버 내로 20 kg/시간의 속도로 공급하고, 그 안에서 13.8 중량%의 폴리비닐 알코올 수용액을 연동 펌프에 의해 50 g/분의 속도로 공급하고, 표 22에 나타낸 스크류 구조를 이용하여 700 rpm의 스크류 속도로 1.5분 동안 과립화를 계속 실시하였다. 과립화된 분말을 유동층 건조기에서 건조시켰다. 455 g의 건조된 분말을 강판형 스크린(메시 크기: 1.06 mm) 및 압축식 블레이드를 갖춘 크기 분류 장치(브랜드명: Quadro Comil 197S, Powrex Corporation)를 사용하여 1200 rpm에서 크기 분류하였다. 396 g의 생성된 크기 분류 분말에 스테아르산마그네슘 4.0 g을 첨가하고, 혼합하였다. 타정 후 공정에 있어서, FC 정제를 실시예 6-(1)과 동일한 방식으로 수득하였다.

표 23은 실시예 9 내지 실시예 11에서 수득한 오베티콜산 FC 정제의 제형을 예시한다.

[표 23]

<보관>

실시예 9 내지 실시예 11을 위하여 제조한 10 mg 또는 20 mg의 오베티콜산을 함유하는 정제를 이하의 조건 하에 보관하였다. 보관 전(처음) 및 보관 후 생성된 오베티콜산 이량체의 양을 각각 시험예 1 및 시험예 4의 방법에 따라 측정하였다.

- 40℃ 및 75% RH(개방)에서 1개월(1 M) 및 3개월(3 M)

<결과>

실시예 9 내지 실시예 11에 관한 평가 결과가 표 24 및 표 25에 예시되어 있다.

비교를 위하여, 비교예 1의 결과도 예시되어 있다. 특정 가소제로서 바람직한 트리에틸 시트레이트를 사용하고 이중 스크류 습식 과립화법을 사용하여 제조한 오베티콜산 필름 코팅정의 보관 동안 관찰된 오베티콜산 이량체화의 증가는 가소제로서 폴리에틸렌 글리콜을 사용한 비교예 1과 비교하여 유의하게 더 낮았다. 특히, 실시예 1 내지 실시예 11에서 수득한 FC 정제의 경우, 40℃ 및 75% RH(개방)에서 1 M 내지 3 M 동안 보관한 후 이량체 생성이 0.5% 미만까지 제한되었다는 것은 탁월한 결과를 나타내는 것이다.

[표 24]

'

[표 25]

실시예 12

본 발명의 바람직한 제형의 설계를 위한 기본적인 데이터의 수득을 위하여, 오베티콜산 및 다양한 첨가제를 서로 직접적으로 접촉시키는 하기 제형 변경 시험을 수행하여 이들이 쉽게 생성되는 불순물인 오베티콜산 이량체의 급증을 촉진하는지의 여부를 결정하였다.

<제형 변경 시험: 건식 혼합> 오베티콜산 / 다양한 첨가제 = 1/19

오베티콜산 / 다양한 첨가제(부형제, 붕해제 및 유동화제; 총 15종)를 철저히 건조시키고 1/19의 비로 함께 혼합하고, 생성된 혼합물을 약 100 mg의 부분(각각은 5 mg의 오베티콜산과 등가임)으로 시험관 내에 칭량하여 넣고, 보관소에 두었다. 하기 2가지 보관 조건: 50℃ 및 85% RH(개방) 및 60℃(폐쇄)를 사용하였으며, 상응하는 보관 기간은 2주(2 W) 및 4주(4 W)였다. 생성된 오베티콜산 이량체의 양을 시험예 2에 따라 측정하였다.

실시예 12에 관한 평가 결과가 표 26 및 표 27에 예시되어 있다. 실시예 12-(1) 내지 실시예 12-(15)에서의 오베티콜산 및 13종의 상이한 첨가제(부형제, 붕해제, 유동화제)의 혼합 후 관찰되는 오베티콜산 이량체화의 증가는 오베티콜산(비변경)(비교예 3)과 비견되었다. 환언하면, 이 실시예에서 시험한 첨가제 중 어떤 것도 오베티콜산 이량체화를 촉진하지 않았다.

[표 26]

[표 27]

실시예 13

본 발명의 바람직한 제형의 설계를 위한 기본적인 데이터의 수득을 위하여, 오베티콜산 및 다양한 첨가제를 보통 부형제로 사용되는 락토스의 존재 하에 서로 직접적으로 접촉시키는 하기 제형 변경 시험을 수행하여 이들이 쉽게 생성되는 불순물인 오베티콜산 이량체의 급증을 촉진하는지의 여부를 결정하였다.

<제형 변경 시험: 습식 혼합> 오베티콜산 / 부형제(락토스) / 다양한 첨가제 = 1/19/0.4

오베티콜산 / 부형제(락토스)를 1/19의 비로 철저히 건식 혼합하고, 용액으로 용해되거나 현탁된 다양한 첨가제(7종의 결합제: 실시예 13-(2) 내지 실시예 13-(8), 1종의 계면활성제: 실시예 13-(9), 9종의 가소제: 실시예 13-(10) 내지 실시예 13-(18))를 생성된 혼합물과 습식 혼합하여서 오베티콜산 / 부형제 / 첨가제의 비가 1/19/0.4이도록 하였다. 비교를 위하여, 첨가제를 첨가하지 않은 샘플을 실시예 13-(1)용으로 제조하였다. 이와 같이 수득된 습윤 혼합물을 인큐베이터에서 건조시키고(50℃, 4시간), 약 102 mg의 부분(각각은 5 mg의 오베티콜산과 등가임)으로 시험관 내에 칭량하여 넣었다. 하기 2가지 보관 조건: 50℃ 및 85% RH(개방) 및 60℃(폐쇄)를 사용하였으며, 보관 기간은 2주(2 W) 및 4주(4 W)였다. 생성된 오베티콜산 이량체의 양을 시험예 2에 따라 측정하였다.

실시예 13에 관한 평가 결과가 표 28 및 표 29에 예시되어 있다. 실시예 13-(2) 내지 실시예 13-(9)에 상응하는, 락토스의 존재 하에 오베티콜산 및 7종의 상이한 결합제와, 이외에도 1종의 계면활성제의 혼합 후 관찰되는 오베티콜산 이량체화의 증가는 첨가제를 첨가하지 않은(즉, 단지 오베티콜산 및 락토스를 포함시킨) 실시예 13-(1)에 비견되었다. 환언하면, 이 실시예에서 시험한 결합제 또는 계면활성제 중 어떠한 것도 락토스가 부형제로 존재할 경우 오베티콜산 이량체화를 촉진하지 않았다.

반면에, 실시예 13-(10) 내지 실시예 13-(18)에 상응하는, 락토스의 존재 하에 오베티콜산과 9종의 상이한 가소제를 혼합시킨 후 관찰되는 오베티콜산 이량체화의 증가 속도는 상이하였다. 소르비탄 세스퀴올레에이트 (실시예 13-(18))는 첨가제를 첨가하지 않은(즉, 단지 오베티콜산 및 락토스를 첨가한) 실시예 13-(1)에 비견되었으며, 부형제로서 작용하는 락토스의 존재 하에서 이것은 오베티콜산 이량체의 급증을 촉진하지 않았다. 그러나, 폴리에틸렌 글리콜인 Macrogol 400 및 Macrogol 6000 (실시예 13-(15) 및 실시예 13-(16))은 첨가제를 첨가하지 않은 실시예 13-(1)과 비교하여 부형제로서 작용하는 락토스의 존재 하에 오베티콜산 이량체화의 증가를 유의하게 촉진하였다. 증가를 촉진하는 정도는 본 실시예에 대하여 시험한 모든 부형제 중에서 가장 컸으며, 이는 상기 에이전트를 상기 비교예 1 및 비교예 2용으로 제조한 FC 정제에서의 코팅층용 가소제로서 사용할 경우 얻어진 발견과 일치하였다. 추가로 흥미로운 것은 트리아세틴 (실시예 13-(11))이, 폴리에틸렌 글리콜 (실시예 13-(15) 및 실시예 13-(16))만큼 효력있는 것은 아니지만, 여기서 설명된 제형 시험에서 사실상 오베티콜산 이량체 급증을 적합한 정도로 촉진하였다는 사실이다. 그러나, 본 발명자는 (여기에 제시된 결과를 기반으로 하면 예기치 못한 것이지만) FC 정제에서 코팅층용 가소제로서의 상기의 사용이 상기 실시예 7에서 진술한 바와 같이 오베티콜산 이량체가 급증하는 것을 촉진하지 않음을 밝혔다. 따라서, 본 발명자는 FC 정제의 코팅층용으로 바람직한 특정 가소제의 확인에 사용되어야 하는 역치 또는 인덱스가 폴리에틸렌 글리콜(실시예 13-(15)) 및 실시예 13-(16))에 대하여 관찰된 이량체화의 증가율보다 더 낮은 값(예를 들어, 60℃에서의 폐쇄 조건 하에서의 4W 후 16 내지 18%) 및 트리아세틴에 대하여 관찰된 이량체화의 증가에 대략적으로 비견되는 값(예를 들어, 60℃에서의 폐쇄 조건 하에서의 4W 후 10 내지 11%)이어야 한다고 생각한다. 사실상, 트리에틸 시트레이트, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 및 글리세릴 모노스테아레이트 (실시예 13-(10), 실시예 13-(13), 실시예 13-(14) 및 실시예 13-(17))는 여기서 설명된 제형 시험에서 폴리에틸렌 글리콜만큼 두드러진 효과를 나타내지 않았으며, 비록 이들이 오베티콜산 이량체화의 증가(예를 들어, 60℃에서의 폐쇄 조건 하에서의 4 W 후 3 내지 6%)를 촉진함에도 불구하고 효과는 트리아세틴보다 훨씬 더 미미하였지만, 상기 실시예 2, 실시예 4 내지 실시예 6 및 실시예 8에서 설명한 바와 같이, 이들을 FC 정제의 코팅층용 가소제로서 사용할 경우 이들은 오베티콜산 이량체화를 촉진하지 않았고 바람직한 특정 가소제로서의 기능을 하였다. 본 발명자가 발견하고 확인한 이러한 인덱스를 바탕으로 하면, 물론, 기술된 바와 같이, 이량체화의 증가를 촉진하지 않는 소르비탄 세스퀴올레에이트 (실시예 13-(18)), 및 농글리세린 (실시예 13-(12))은 여기서 설명한 제형 시험들의 라운드에서 오베티콜산 이량체화의 단지 매우 약간의 증가 (예를 들어, 60℃에서의 폐쇄 조건 하에서의 4 W 후 2%)를 유도하였으며, 바람직한 특정 가소제로서의 기능을 함이 명백하다. 부가적으로, 당업자가 평가할 수 있는 모든 가소제도 특정 가소제로서의 기능을 할 수 있되, 단, 이들은 여기서 설명한 제형 시험법 하에서 바람직한 특정 가소제로 분류될 수 있는 가소제와 유사한 특성을 나타내고 구조적으로 유사하며, 폴리에틸렌 글리콜과는 상이한 특성을 나타내고 구조적으로 다르다.

[표 28]

[표 29]

실시예 14 내지 실시예 22

특허 문헌 2에 개시된 오베티콜산 함유 정제 제형(명시된 필름 코팅정)에 사용한 코팅 재료를 본 발명의 재료로 대체함으로써 본 발명의 필름 코팅정의 수득이 가능하다. 예를 들어, 더 구체적으로, 25 mg의 오베티콜산, 157 mg의 미정질 셀룰로오스, 12 mg의 소듐 전분 글리콜레이트, 2 mg의 스테아르산마그네슘, 4 mg의 콜로이드성 이산화규소, 및 8 mg의 코팅 재료(Opadry II)(정제당)를 함유하는 정제에 대한 특허 문헌 2의 개시 내용을 기반으로 하면, 실시예 1 내지 실시예 5, 실시예 7 내지 실시예 8, 실시예 9 (또는 실시예 10) 및 실시예 11에 나타낸 코팅 제형을 사용한 코팅(양은 사용되는 비코팅정 및 오베티콜산의 양을 기반으로 하여 적절하게 조정될 수 있음을 주지) 및 본원에 설명된 방법을 Opadry II를 포함하지 않는 오베티콜산 25 mg 비코팅정에 적용하여 실시예 14 내지 실시예 22에 주어진 FC 정제를 수득하는 것이 가능하다.

표 30은 실시예 14 내지 실시예 22에 관한 제형을 나타낸다.

[표 30]

실시예 1 내지 실시예 5 및 실시예 7 내지 실시예 11에 주어진 FC 정제와 동일한 방식으로 실시예 14 내지 실시예 22에 나타낸 FC 정제를 평가함으로써 등가의 효과들을 확인할 수 있다.

Claims

오베티콜산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 필름 코팅정으로서,
(a) 오베티콜산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 비코팅정, 및
(b) 상기 비코팅정의 표면 상의 필름 베이스를 포함하며, 가소제를 실질적으로 포함하지 않거나 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 특정 가소제를 포함하는 코팅층을 갖는 필름 코팅정:
트리에틸 시트레이트, 레시틴, 글리세린 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 농글리세린, 소르비탄 지방산 에스테르, 소르비톨, 글리세린, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 트리부틸 시트레이트, 디에틸 세바케이트, 아세틸화 모노글리세라이드, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 모노스테아린, 디옥틸 프탈레이트, 부틸 프탈릴 부틸 글리콜레이트 및 중쇄 지방산 트리글리세라이드.
제1항에 있어서, 가소제를 실질적으로 포함하지 않는 코팅층을 갖는 필름 코팅정.
제1항에 있어서, 트리에틸 시트레이트, 레시틴, 글리세린 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 농글리세린, 소르비탄 지방산 에스테르, 소르비톨, 글리세린, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 트리부틸 시트레이트, 디에틸 세바케이트, 아세틸화 모노글리세라이드, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 모노스테아린, 디옥틸 프탈레이트, 부틸 프탈릴 부틸 글리콜레이트 및 중쇄 지방산 트리글리세라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 특정 가소제를 포함하는 코팅층을 갖는 필름 코팅정.
제1항 또는 제3항에 있어서, 특정 가소제가 트리에틸 시트레이트, 레시틴, 글리세린 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 농글리세린 및 소르비탄 지방산 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 필름 코팅정.
제1항, 제3항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 소르비탄 지방산 에스테르가 소르비탄 세스퀴올레에이트 또는 소르비탄 모노라우레이트인 필름 코팅정.
제1항 및 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 소르비탄 지방산 에스테르가 소르비탄 세스퀴올레에이트인 필름 코팅정.
제1항 및 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 특정 가소제가 트리에틸 시트레이트, 레시틴, 글리세린 지방산 에스테르, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 필름 코팅정.
제1항 및 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 글리세린 지방산 에스테르가 글리세릴 모노스테아레이트인 필름 코팅정.
제1항 및 제3항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 특정 가소제가 트리에틸 시트레이트, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 필름 코팅정.
제1항 및 제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르가 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트인 필름 코팅정.
제1항 및 제3항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 특정 가소제가 트리에틸 시트레이트, 프로필렌 글리콜 및 트리아세틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 필름 코팅정.
제1항 및 제3항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 특정 가소제가 트리에틸 시트레이트인 필름 코팅정.
제1항 및 제3항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 특정 가소제의 함유량이 0.1 내지 30 중량%인 필름 코팅정.
제1항 또는 제2항에 있어서, 가소제를 실질적으로 포함하지 않는 코팅층이 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올계 수지, 폴리비닐 피롤리돈 및 메타크릴산 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 필름 베이스를 포함하는 필름 코팅정.
제1항, 제2항 및 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 가소제를 실질적으로 포함하지 않는 코팅층이 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 폴리비닐 알코올계 수지로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 필름 베이스를 포함하는 필름 코팅정.
제14항 또는 제15항에 있어서, 폴리비닐 알코올계 수지가 임의의 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 알코올 유도체, 폴리비닐 알코올 공중합체 또는 이들의 혼합물인 필름 코팅정.
제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리비닐 알코올계 수지가 폴리비닐 알코올인 필름 코팅정.
제1항, 제2항, 제14항 및 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 가소제를 실질적으로 포함하지 않는 코팅층이 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 필름 베이스를 포함하는 필름 코팅정.
제1항, 제2항 및 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 필름 베이스의 함유량이 코팅층의 30 내지 100 중량%인 필름 코팅정.
제1항 및 제3항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 전술한 특정 가소제를 포함하는 코팅층이 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올계 수지, 폴리비닐 피롤리돈 및 메타크릴산 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 필름 베이스를 포함하는 필름 코팅정.
제1항, 제3항 내지 제13항 및 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 전술한 특정 가소제를 포함하는 코팅층이 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 폴리비닐 알코올계 수지로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 필름 베이스를 포함하는 필름 코팅정.
제20항 또는 제21항에 있어서, 폴리비닐 알코올계 수지가 임의의 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 알코올 유도체, 폴리비닐 알코올 공중합체 또는 이들의 혼합물인 필름 코팅정.
제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리비닐 알코올계 수지가 폴리비닐 알코올인 필름 코팅정.
제1항, 제3항 내지 제13항, 제20항 및 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 전술한 특정 가소제를 포함하는 코팅층이 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 필름 베이스를 포함하는 필름 코팅정.
제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 필름 베이스의 함유량이 코팅층의 30 내지 98 중량%인 필름 코팅정.