CN107188917A - 奥贝胆酸盐及其药物组合物 - Google Patents
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Classifications
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Abstract
本发明属于医药化学领域，涉及奥贝胆酸盐及其药物组合物。具体而言，其中包括奥贝胆酸钠盐、奥贝胆酸钾盐、奥贝胆酸镁盐、奥贝胆酸钙盐和奥贝胆酸铵盐；本发明还涉及奥贝胆酸钠盐、奥贝胆酸钾盐、奥贝胆酸镁盐、奥贝胆酸钙盐和奥贝胆酸铵盐的制备方法，包含该盐的药物组合物和该盐的医药用途。本发明的奥贝胆酸盐具有纯度高、稳定性好、溶解性质优良的特点，表现出良好的药代动力学性质，适合在制备成为药物产品中使用。
Description
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体而言，涉及奥贝胆酸盐及其药物组合物。
背景技术
类法尼醇X受体(Farnesoid X Receptor,FXR)最初是孤儿核受体(Orphan NuclearReceptors)，其首次从鼠肝cDNA文库被鉴定(B.M Forman等，Cell.81：687-693(1995))，它们是配体激活的转录因子核受体的家族成员，包括类固醇、类视黄醇和甲状腺激素的受体(D.J.Mangelsdorf等，Cell.83：841-850(1995))。
WO02072598公开了奥贝胆酸(Obeticholic Acid)，奥贝胆酸是一种鹅脱氧胆酸衍生物，化学名称为6-乙基鹅去氧胆酸，CAS号为459789-99-2，结构式如下所示：
奥贝胆酸是一种FXR激动剂，可有效控制胆汁酸水平，可降低患者的肝移植需求及死亡风险和治疗非酒精性脂肪肝炎。
除了治疗效力外，药物研发者试图提供具有作为药物的性质(所述性质涉及加工、制造、储存稳定性等)的活性分子的适合形式。因此，发现具有所需性质的形式对药物研发至关重要。WO2013192097和CN105175473A公开了多种奥贝胆酸的晶型。但经研究发现，奥贝胆酸的晶型存在稳定性较差的问题。
发明内容
本发明的一方面提供了奥贝胆酸钠盐，如下式Ⅰ所示：
本发明所述的奥贝胆酸钠盐，其中奥贝胆酸与钠离子的物质的量之比为1:1。
本发明提供奥贝胆酸钠盐的制备方法，包括：a)将奥贝胆酸和钠离子试剂溶解于溶剂A形成溶液；b)奥贝胆酸钠盐从含有溶剂B的溶液中析出。
在奥贝胆酸钠盐的制备方法的部分实施方式中，所述钠离子试剂选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠，优选氢氧化钠。
在奥贝胆酸钠盐的制备方法的部分实施方式中，所述溶剂A选自甲醇、乙醇、异丙醇、水或任选两种以上的混合溶剂，优选自甲醇、水或其混合溶剂。
在奥贝胆酸钠盐的制备方法的部分实施方式中，所述步骤a)所得溶液可以浓缩，然后与溶剂B接触析出奥贝胆酸钠盐；也可以不浓缩，直接与溶剂B接触析出奥贝胆酸钠盐。
在奥贝胆酸钠盐的制备方法的部分实施方式中，所述溶剂B选自乙腈、丙酮、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚或乙酸乙酯，优选乙腈。
本发明所述的奥贝胆酸钠盐在制备预防或治疗FXR介导的疾病、心血管疾病、胆汁淤积性肝疾病、及高HDL胆固醇疾病、高甘油三酯疾病或纤维变性疾病的药物中的用途。
所述FXR介导的疾病、心血管疾病、胆汁淤积性肝疾病、及高HDL胆固醇疾病、高甘油三酯疾病或纤维变性疾病包括但不限于非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、胆管闭锁、胆汁淤积性肝病、慢性肝病、C型肝炎感染、酒精性肝病、肝纤维变性和心血管疾病(包括动脉粥样硬化、动脉硬化症、高胆固醇血症和高血脂症)导致的肝功能损害。
本发明的另一方面提供了奥贝胆酸钾盐，如下式Ⅱ所示：
本发明所述的奥贝胆酸钾盐，其中奥贝胆酸与钾离子的物质的量之比为1:1。
本发明提供奥贝胆酸钾盐的制备方法，包括：a)将奥贝胆酸和钾离子试剂溶解于溶剂C形成溶液；b)奥贝胆酸钾盐从含有溶剂D的溶液中析出。
在奥贝胆酸钾盐的制备方法的部分实施方式中，所述钾离子试剂选自氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾，优选自氢氧化钾。
在奥贝胆酸钾盐的制备方法的部分实施方式中，所述溶剂C选自甲醇、乙醇、异丙醇、水或任选两种以上的混合溶剂，优选自甲醇、水或其混合溶剂。
在奥贝胆酸钾盐的制备方法的部分实施方式中，所述步骤a)所得溶液可以浓缩至干，然后与溶剂D接触析出奥贝胆酸钾盐；也可以不浓缩，直接与溶剂D接触析出奥贝胆酸钾盐。
在奥贝胆酸钾盐的制备方法的部分实施方式中，所述溶剂D选自乙腈、丙酮、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚或乙酸乙酯，优选乙腈。
本发明所述的奥贝胆酸钾盐在制备预防或治疗FXR介导的疾病、心血管疾病、胆汁淤积性肝疾病、及高HDL胆固醇疾病、高甘油三酯疾病或纤维变性疾病的药物中的用途。
所述FXR介导的疾病、心血管疾病、胆汁淤积性肝疾病、及高HDL胆固醇疾病、高甘油三酯疾病或纤维变性疾病包括但不限于非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、胆管闭锁、胆汁淤积性肝病、慢性肝病、C型肝炎感染、酒精性肝病、肝纤维变性和心血管疾病(包括动脉粥样硬化、动脉硬化症、高胆固醇血症和高血脂症)导致的肝功能损害。
本发明的另一方面提供了奥贝胆酸镁盐，如下式Ⅲ所示：
本发明所述的奥贝胆酸镁盐，其中奥贝胆酸与镁离子的物质的量之比为2:1。
本发明提供奥贝胆酸镁盐的制备方法，包括：a)将奥贝胆酸溶解于溶剂E形成溶液；b)将步骤a)所得溶液与镁离子试剂接触；c)析出固体。
在奥贝胆酸镁盐的制备方法的部分实施方式中，所述镁离子试剂选自无水硫酸镁、六水合氯化镁、七水合硫酸镁、一水合硫酸镁、三水合硫酸镁、无水氯化镁、无水醋酸镁或四水合醋酸镁或任选两种以上的混合试剂，优选自无水硫酸镁、六水合氯化镁、七水合硫酸镁或任选两种以上的混合试剂。
在奥贝胆酸镁盐的制备方法的部分实施方式中，所述溶剂E选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮、水或任选两种以上的混合溶剂，优选自丙酮、水或其混合溶剂。
在奥贝胆酸镁盐的制备方法的部分实施方式中，所述步骤a)中可选地加入有机碱试剂，所述有机碱试剂选自三乙胺。
本发明所述的奥贝胆酸镁盐在制备预防或治疗FXR介导的疾病、心血管疾病、胆汁淤积性肝疾病、及高HDL胆固醇疾病、高甘油三酯疾病或纤维变性疾病的药物中的用途。
所述FXR介导的疾病、心血管疾病、胆汁淤积性肝疾病、及高HDL胆固醇疾病、高甘油三酯疾病或纤维变性疾病包括但不限于非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、胆管闭锁、胆汁淤积性肝病、慢性肝病、C型肝炎感染、酒精性肝病、肝纤维变性和心血管疾病(包括动脉粥样硬化、动脉硬化症、高胆固醇血症和高血脂症)导致的肝功能损害。
本发明的另一方面提供了奥贝胆酸钙盐，如下式Ⅳ所示：
本发明所述的奥贝胆酸钙盐，其中奥贝胆酸与钙离子的物质的量之比为2:1。
本发明提供奥贝胆酸钙盐的制备方法，包括：a)将奥贝胆酸、氢氧化钠溶解于溶剂F形成溶液；b)将步骤a)所得溶液与钙离子试剂接触；c)析出固体。
在奥贝胆酸钙盐的制备方法的部分实施方式中，所述钙离子试剂选自无水氯化钙、六水合氯化钙或一水合乙酸钙，优选自无水氯化钙。
在奥贝胆酸钙盐的制备方法的部分实施方式中，所述溶剂F选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、水或任选两种以上的混合溶剂，优选自甲醇、水或其混合溶剂。
本发明所述的奥贝胆酸钙盐在制备预防或治疗FXR介导的疾病、心血管疾病、胆汁淤积性肝疾病、及高HDL胆固醇疾病、高甘油三酯疾病或纤维变性疾病的药物中的用途。
所述FXR介导的疾病、心血管疾病、胆汁淤积性肝疾病、及高HDL胆固醇疾病、高甘油三酯疾病或纤维变性疾病包括但不限于非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、胆管闭锁、胆汁淤积性肝病、慢性肝病、C型肝炎感染、酒精性肝病、肝纤维变性和心血管疾病(包括动脉粥样硬化、动脉硬化症、高胆固醇血症和高血脂症)导致的肝功能损害。
本发明的另一方面提供了奥贝胆酸铵盐，如下式Ⅴ所示：
本发明所述的奥贝胆酸铵盐，其中奥贝胆酸与铵根离子的物质的量之比为1:1。
本发明提供奥贝胆酸铵盐的制备方法，包括：a)将奥贝胆酸和氨水溶解于溶剂G形成溶液；b)奥贝胆酸铵盐从含有溶剂H的溶液中析出。
在奥贝胆酸铵盐的制备方法的部分实施方式中，所述溶剂G选自甲醇、乙醇、异丙醇、水或任选两种以上的混合溶剂，优选自甲醇、水或其混合溶剂。
在奥贝胆酸铵盐的制备方法的部分实施方式中，所述步骤a)所得溶液可以浓缩至干，然后与溶剂H接触析出奥贝胆酸铵盐；也可以不浓缩，直接与溶剂H接触析出奥贝胆酸铵盐。
在奥贝胆酸铵盐的制备方法的部分实施方式中，所述溶剂H选自乙腈、丙酮、四氢呋喃甲基叔丁基醚、异丙醚或乙酸乙酯，优选乙腈。
本发明所述的奥贝胆酸铵盐在制备预防或治疗FXR介导的疾病、心血管疾病、胆汁淤积性肝疾病、及高HDL胆固醇疾病、高甘油三酯疾病或纤维变性疾病的药物中的用途。
所述FXR介导的疾病、心血管疾病、胆汁淤积性肝疾病、及高HDL胆固醇疾病、高甘油三酯疾病或纤维变性疾病包括但不限于非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、胆管闭锁、胆汁淤积性肝病、慢性肝病、C型肝炎感染、酒精性肝病、肝纤维变性和心血管疾病(包括动脉粥样硬化、动脉硬化症、高胆固醇血症和高血脂症)导致的肝功能损害。
本发明的另一方面提供了奥贝胆酸盐的固体药物组合物，其包括奥贝胆酸盐和药学上可接受的赋形剂。
在本发明的部分实施方式中，所述奥贝胆酸盐选自奥贝胆酸钠盐、奥贝胆酸钾盐、奥贝胆酸镁盐、奥贝胆酸钙盐或奥贝胆酸铵盐，优选自奥贝胆酸钠盐。
含有本发明的固体药物组合物的制剂规格可选自0.5mg、1.0mg、5.0mg、10mg、15mg、20mg、25mg或30mg，即每单位制剂中含有0.5mg、1.0mg、5.0mg、10mg、15mg、20mg、25mg或30mg的奥贝胆酸盐。
在本发明的部分实施方式中，所述赋形剂包括稀释剂、崩解剂或润滑剂。
在本发明的部分实施方式中，所述稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、糊精、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸二钙、一水磷酸钙、纤维素、乙基纤维素、白陶土、碳酸钙、碳酸镁、轻质氧化镁中的任意一种或多种的混合物，优选自乳糖、微晶纤维素或淀粉的任意一种或多种的混合物，更优选自微晶纤维素。
本发明所述的稀释剂以固体药物组合物总重量的10％～95％重量范围内的量存在，优选15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、65％、70％、75％、80％、85％、90％重量。
在本发明的部分实施方式中，所述崩解剂选自羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钙、交联聚维酮、淀粉、羧甲基淀粉纳、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、硅酸镁铝、重碳酸钠、乙醇酸淀粉钠、海藻酸、海藻酸钠、酒石酸、柠檬酸、碳酸氢钠、碳酸钠、聚山梨醇酯80、十二烷基硫酸钠中的任意一种或多种的混合物，优选为羧甲基淀粉纳、交联聚维酮或淀粉的任意一种或多种的混合物，更优选为羧甲基淀粉纳。
本发明所述的崩解剂以固体药物组合物总重量的1.0％～10％重量范围内的量存在，优选1.5％、2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.0％、4.5％、5.0％、5.5％、6.0％、6.5％、7.0％、7.5％、8.0％、8.5％、9.0％、9.5％。
在本发明的部分实施方式中，所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠、苯甲酸钠中的任意一种或多种的混合物，优选为硬脂酸镁。
本发明所述的润滑剂以固体药物组合物总重量的0.1％～2.0％重量范围内的量存在，优选0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％、1.6％、1.7％、1.8％、1.9％。
在本发明的部分实施方式中，奥贝胆酸盐的固体药物组合物还包括胃溶型薄膜包衣层。所用包衣层聚合物选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇、乙基纤维素或甲基丙酸烯聚合物，优选聚乙烯醇。所述包衣层聚合物有市售，例如OPADRYTM。
作为另一种优选的方式，本发明的提供了一种是由奥贝胆钠盐、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁组成的胃溶型薄膜包衣片剂。
作为另一种优选的方式，本发明的提供了一种是由奥贝胆钠盐、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁组成的胃溶型薄膜包衣片剂，所用包衣层聚合物选自聚乙烯醇。
本发明还提供奥贝胆酸盐的固体药物组合物的制备方法，该方法包括将奥贝胆酸盐、稀释剂、崩解剂和润滑剂混合，然后使用制剂制备方法制成固体药物组合物。可选地，所述制备方法包括混合、制粒、过筛、整粒、压片或包衣等步骤。所述制粒方法包括但不仅限于干法制粒、湿法制粒、流化床制粒等。
本发明还提供奥贝胆酸盐的固体药物组合物在制备预防或治疗FXR介导的疾病、心血管疾病、胆汁淤积性肝疾病、及高HDL胆固醇疾病、高甘油三酯疾病或纤维变性疾病的药物中的用途。
所述FXR介导的疾病、心血管疾病、胆汁淤积性肝疾病、及高HDL胆固醇疾病、高甘油三酯疾病或纤维变性疾病包括但不限于非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、胆管闭锁、胆汁淤积性肝病、慢性肝病、C型肝炎感染、酒精性肝病、肝纤维变性和心血管疾病(包括动脉粥样硬化、动脉硬化症、高胆固醇血症和高血脂症)导致的肝功能损害。
本发明制备得到的奥贝胆酸钠盐、奥贝胆酸钾盐、奥贝胆酸镁盐、奥贝胆酸钙盐或奥贝胆酸铵盐的可以通过离子色谱测定。本发明所用离子色谱仪器，戴安ICS-2100；阳离子色谱柱，戴安CS12A；预柱，CG12A；测试条件：淋洗液浓度，20mM甲烷磺酸溶液；抑制电流，59mA；柱温，30℃；流速，1.0mL/min；溶剂，去离子水；运行时间，30min；进样量25.0μL，进样浓度1mg/mL。
在奥贝胆酸产物中，难以避免地存在下述杂质A：
杂质A是奥贝胆酸二聚体，该杂质在奥贝胆酸储存过程中容易产生，难以用纯化方法除去。
出乎预料地，本发明所述的奥贝胆酸盐可以有效抑制奥贝胆酸产品中杂质A的生成，提高产品的稳定性。
本发明再一方面提供了用奥贝胆酸盐抑制杂质A含量增加的用途。
在本发明的部分实施方式中，所述奥贝胆酸盐选自奥贝胆酸钠盐、奥贝胆酸钾盐、奥贝胆酸镁盐、奥贝胆酸钙盐或奥贝胆酸铵盐。
在本发明所述的用奥贝胆酸盐抑制杂质A含量增加的用途中，杂质A的含量在储存后的1个月内、2个月内、3个月内、4个月内、5个月内或6个月内小于0.05％、0.10％、0.15％、0.20％、0.25％、0.30％、0.35％、0.40％、0.45％或0.50％。
本发明所述的奥贝胆酸盐具有纯度高、稳定性好、溶解性质优良的特点，表现出良好的药代动力学性质，适合在制备成为药物产品中使用。
本发明所述的奥贝胆酸盐的固体药物组合物具有稳定性好、处方工艺简单、适合工业化生产和临床使用的特点，对患者可以更快更好的发挥疗效。
具体实施方式
通过具体的实施例更详细地说明本发明。为说明目的提供以下实施例，它们不应以任何方式限制本发明。
实施例1奥贝胆酸钠盐
制备方法一
将奥贝胆酸(2.0g，4.75mmol)加入甲醇(20.0mL，10倍量v/w)中，搅拌至溶解；依次加入纯化水(4mL，2倍量v/w)和氢氧化钠(0.19g，4.75mmol)；10～30℃搅拌1h，40℃减压浓缩至干，得油状物；将乙腈(20.0mL，10倍量v/w)加入装有上述固体的反应瓶中，搅拌分散后，打浆1h；抽滤，滤饼用乙腈(4.0mL，2倍量v/w)洗涤一次，65～75℃减压干燥8h。得白色固体2.0g，收率：95％。
制备方法二
将氢氧化钠(0.38g，9.51mmol)加入纯化水(20mL，5倍量v/w)，缓慢加入奥贝胆酸(4.0g，9.51mmol)，搅拌至溶解，滤除不溶物，将滤液滴入乙腈(400mL，100倍量v/w)中，滴毕后搅拌1h，抽滤，滤饼用乙腈(8.0mL，2倍量v/w)洗涤一次，65～75℃减压干燥8h。得白色固体3.40g，收率：81％。
元素分析：Ret.Time＝4.30min,Height＝109.55μS,Area＝18.10μS*min。
实施例2奥贝胆酸钾盐
将奥贝胆酸(2.0g，4.75mmol)加入甲醇(20.0mL，10倍量v/w)中，搅拌至溶解；依次加入纯化水(4mL，2倍量v/w)和氢氧化钾(0.27g，4.75mmol)；10～30℃搅拌1h，40℃减压浓缩至干，得泡状或油状；将乙腈(20.0mL，10倍量v/w)加入装有上述固体的反应瓶中，搅拌分散后，打浆1h；抽滤，滤饼用乙腈(4.0mL，2倍量v/w)洗涤一次，65～75℃减压干燥8h。得白色固体2.04g，收率：94％。
元素分析：Ret.Time＝6.11min,Height＝74.09μS,Area＝17.61μS*min。
实施例3奥贝胆酸镁盐
制备方法一
将氢氧化钠(0.19g，4.75mmol)加入纯化水(20mL，10倍量v/w)中，缓慢加入奥贝胆酸(2.0g，4.75mmol)，搅拌至溶解，滤除不溶物；将七水合硫酸镁(0.58g，2.38mmol)加入到纯化水(5mL，2.5倍量v/w)中，搅拌至溶解；将镁盐溶液滴入奥贝胆酸钠盐溶液中，滴毕后搅拌1h，抽滤，滤饼用纯化水(20mL×2，10倍量v/w)洗涤两次，65～75℃减压干燥8h。得白色固体1.96g，收率：95％。
制备方法二
将三乙胺(0.66mL，4.75mmol)、丙酮(2mL，1倍量v/w)、纯化水(8mL，4倍量v/w)加入反应瓶中，缓慢加入奥贝胆酸(2.0g，4.75mmol)，搅拌至溶解，滤除不溶物；将纯化水(14.8mL，7.4倍量v/w)、丙酮(1.2mL，0.6倍量v/w)加入另一个反应瓶中，搅拌均匀后加入无水硫酸镁(0.14g，1.19mmol)及六水合氯化镁(0.24g，1.19mmol)，搅拌至溶解，滤除不溶物；将镁盐溶液滴入奥贝胆酸溶液中，滴毕后搅拌1h，抽滤，滤饼用纯化水(10mL×2，5倍量v/w)洗涤两次，65～75℃减压干燥8h。得白色固体1.86g，收率：91％。
元素分析：Ret.Time＝9.28min,Height＝27.73μS,Area＝11.72μS*min。
实施例4奥贝胆酸钙盐
将氢氧化钠(0.19g，4.75mmol)加入纯化水(20mL，10倍量v/w)中，缓慢加入奥贝胆酸(2.0g，4.75mmol)，搅拌至溶解，滤除不溶物；将氯化钙(0.53g，4.75mmol)加入到纯化水(10mL，5倍量v/w)中，搅拌至溶解，滤除不溶物；将钙盐溶液滴入奥贝胆酸钠盐溶液中，滴毕后搅拌1h，抽滤，滤饼用纯化水(20mL×2，10倍量v/w)洗涤两次，65～75℃减压干燥8h。得白色固体2.0g，收率：95％。
元素分析：Ret.Time＝11.79min,Height＝15.05μS,Area＝8.00μS*min。
实施例5奥贝胆酸铵盐
将奥贝胆酸(2.0g，4.75mmol)加入纯化水(10mL，5倍量v/w)中，滴加氨水至溶清，10～30℃搅拌30min，；过滤，将滤液滴入乙腈(200.0mL，100倍量v/w)中，打浆1h；抽滤，滤饼用乙腈(4.0mL，2倍量v/w)洗涤一次，65～75℃减压干燥8h。得白色固体1.80g，收率：86％。
元素分析：Ret.Time＝4.93min,Height＝38.01μS,Area＝17.93μS*min。
实施例6奥贝胆酸钠的固体药物组合物
每1000片用量(g)：
制备方法：
1、称取奥贝胆酸钠，加入0.1N氢氧化钠溶液溶解；
2、在流化床中加入微晶纤维素，开启引风机和加热器，使物料在流化状态下均匀升温，开启喷雾按钮，喷入奥贝胆酸钠溶液，直至全部喷入。继续干燥，降温出料；
3、取流化床制得的颗粒，与羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合，压片；
4、包衣；包衣材料选自OPADRY 85G型，增重2-3％即得。
实施例7奥贝胆酸的固体药物组合物
每1000片用量(g)：
| 组分 | 1mg规格 | 5mg规格 | 10mg规格 | 25mg规格 |
| 奥贝胆酸 | 1 | 5 | 10 | 25 |
| 微晶纤维素 | 185 | 181 | 176 | 161 |
| 羧甲基淀粉钠 | 12 | 12 | 12 | 12 |
| 硬脂酸镁 | 2 | 2 | 2 | 2 |
制备方法：
1、称取奥贝胆酸，加入0.1N氢氧化钠溶液溶解；
2、在流化床中加入微晶纤维素，开启引风机和加热器，使物料在流化状态下均匀升温，开启喷雾按钮，喷入奥贝胆酸钠溶液，直至全部喷入。继续干燥，降温出料；
3、取流化床制得的颗粒，与羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合，压片；
4、包衣；包衣材料选自OPADRY 85G型，增重2-3％即得。
实施例8奥贝胆酸盐稳定性试验
依据《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》，考察奥贝胆酸盐在加速试验条件(25℃/60％)下的稳定性。
将实施例1制得的奥贝胆酸钠盐、实施例2制得的奥贝胆酸钾盐、实施例3制得的奥贝胆酸镁盐、实施例4制得的奥贝胆酸钙盐、实施例5制得的奥贝胆酸铵盐以及奥贝胆酸置于25℃/60％条件下进行稳定性试验，分别于第1月、第2月、第3月和第6月取样，结果与初始结果比较，检测结果如下所示：
实施例9固体药物组合物稳定性试验
依据《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》，考察奥贝胆酸和奥贝胆酸钠的固体药物组合物在加速试验条件下的稳定性。
将实施例6制得的奥贝胆酸钠的固体药物组合物(5mg规格)和实施例7制得的奥贝胆酸的固体药物组合物(5mg规格)分别置于高温、高湿和光照条件下，分别于第5天、第10天和第30天取样，结果与初始结果比较，检测结果如下所示：
Claims (16)
1.一种奥贝胆酸钠盐，如下式Ⅰ所示：
其中，奥贝胆酸与钠离子的物质的量之比为1:1。
2.一种权利要求1所述的奥贝胆酸钠盐的制备方法，包括：a)将奥贝胆酸和钠离子试剂溶解于溶剂A形成溶液；b)奥贝胆酸钠盐从含有溶剂B的溶液中析出。
3.一种奥贝胆酸钾盐，如下式Ⅱ所示：
其中，奥贝胆酸与钾离子的物质的量之比为1∶1。
4.一种权利要求3所述的奥贝胆酸钾盐的制备方法，包括：a)将奥贝胆酸和钾离子试剂溶解于溶剂C形成溶液；b)奥贝胆酸钾盐从含有溶剂D的溶液中析出。
5.一种奥贝胆酸镁盐，如下式Ⅲ所示：
其中，奥贝胆酸与镁离子的物质的量之比为2:1。
6.一种权利要求5所述的奥贝胆酸镁盐的制备方法，包括：a)将奥贝胆酸溶解于溶剂E形成溶液；b)将步骤a)所得溶液与镁离子试剂接触；c)析出固体。
7.一种奥贝胆酸钙盐，如下式Ⅳ所示：
其中，奥贝胆酸与钙离子的物质的量之比为2:1。
8.一种权利要求7所述的奥贝胆酸钙盐的制备方法，包括：a)将奥贝胆酸、氢氧化钠溶解于溶剂F形成溶液；b)将步骤a)所得溶液与钙离子试剂接触；c)析出固体。
9.一种奥贝胆酸铵盐，如下式Ⅴ所示：
其中，奥贝胆酸与铵根离子的物质的量之比为1:1。
10.一种权利要求9所述的奥贝胆酸铵盐的制备方法，包括：a)将奥贝胆酸和氨水溶解于溶剂G形成溶液；b)奥贝胆酸铵盐从含有溶剂H的溶液中析出。
11.一种奥贝胆酸盐的固体药物组合物，包括奥贝胆酸盐和药学上可接受的赋形剂。
12.根据权利要求11所述的固体药物组合物，其特征在于，所述奥贝胆酸盐选自奥贝胆酸钠盐、奥贝胆酸钾盐、奥贝胆酸镁盐、奥贝胆酸钙盐或奥贝胆酸铵盐，优选自奥贝胆酸钠盐。
13.根据权利要求11所述的固体药物组合物，其特征在于，所述赋形剂包括稀释剂、崩解剂或润滑剂。
14.权利要求1所述的奥贝胆酸钠盐、权利要求3所述的奥贝胆酸钾盐、权利要求5所述的奥贝胆酸镁盐、权利要求7所述的奥贝胆酸钙盐、权利要求9所述的奥贝胆酸铵盐或权利要求11所述的奥贝胆酸盐的固体药物组合物在制备预防或治疗FXR介导的疾病、心血管疾病、胆汁淤积性肝疾病、及高HDL胆固醇疾病、高甘油三酯疾病或纤维变性疾病的药物中的用途。
15.用奥贝胆酸盐抑制杂质A含量增加的用途，杂质A的结构如下所示：
16.根据权利要求15所述的用途，其特征在于，所述奥贝胆酸盐选自奥贝胆酸钠盐、奥贝胆酸钾盐、奥贝胆酸镁盐、奥贝胆酸钙盐或奥贝胆酸铵盐。
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