CN101347439A - 一种治疗炎症性肠病的药物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种结肠靶向微丸及其制备方法。尤其是含有环索奈德的结肠靶向微丸及其制备方法。本发明还公开了一种用于治疗哺乳类动物，尤其是人类的炎症性肠病的药物组合物，由活性组分，和药学上可接受的用于口服的辅料组成，包括其特征是所述的活性组分含有环索奈德。

Description

一种治疗炎症性肠病的药物

技术领域

本发明涉及一种结肠靶向微丸及其制备方法。尤其是含有环索奈德的结肠靶向微丸及其制备方法。

背景技术

炎症性肠病(IBD)是一种病因尚不十分清楚的慢性非特异性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn’s disease，CD)。临床常采用非甾体类抗炎药和糖皮质激素类药物进行治疗。但非甾体类抗炎药胃肠道反应大，可诱发肠穿孔及炎性病变等临床隐性肠病…；糖皮质激素类药物长期应用可因全身吸收产生免疫抑制、肾上腺皮质抑制等一系列副作用。因此，减轻或避免治疗UC和CD药物的副作用成了日前药学研究的热点之一。

中国专利申请(申请号CN 98119007.3公开日1999-02-24)公开了一种含有地塞米松的药物组合物，并公开了该药物组合物可以用于治疗UC和CD，但在该申请中，只公开了该药物组合物短期内治疗的疗效，并未公开如何避免或减轻长期使用时的副作用。由于地塞米松口服具有较强的全身性作用，如果长期服用会产生免疫抑制、肾上腺皮质抑制等一系列副作用，长期服用的副反应较大。

国际专利申请(公开号WO 2004094373公开日2004-11-04)公开了一种利用环氧合酶(COX)-2抑制剂和糖皮质激素的药物组合物来降低糖皮质激素使用剂量，从而降低糖皮质激素副作用的方法，环索奈德也作为可选糖皮质激素的一种。并公开了此种药物组合物也可以用于治疗溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)、克罗恩综合症(Crohn′s disease，CD)等肠道疾病。但该发明同样未给出采用环索奈德作为活性成分的治疗肠道疾病的具体实施例，关键是环氧合酶(COX)-2抑制剂本身也具有预防溃疡性结肠炎的作用，王少鑫、盛传伦在《国外医学：消化系疾病分册》(2002年22卷3期151-153页)介绍环氧合酶-2(COX-2)是一种与炎症反应密切相关的诱导型环氧合酶，可在多种刺激因子作用下激活表达，促进炎症反应的发生，COX-2及其代谢产物对溃疡性结膜炎的致病作用的研究进展。其中提及开发研制选择性COX.2抑制剂有望成为可避免胃肠毒性的有效抗炎剂和胃肠道肿瘤的化学预防剂。目前，NS398、Dup69、Celecoxib、Nimesulide、Meloxicam等已开始进入早期临床试验阶段。所以在组合物中无法判断环索奈德、环氧合酶-2抑制剂各自在治疗克罗恩综合症等肠道疾病的作用。无法得出环索奈德可以治疗溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)、克罗恩综合症(Crohn′s disease，CD)等肠道疾病的结论。

美国专利申请(公开号US2002085978，公开日2002-07-04)公开了一种含有同时含有cosolvent、propellant和稳定剂的以糖皮质激素为活性成分的药物组合物，环索奈德也可以作为可选糖皮质激素的一种，同时还公开了这种组合物也可以治疗肠道炎症等疾病。但该发明同样未给出采用环索奈德作为活性成分的治疗肠道疾病的具体实施例。其中按照该专利申请中对于药物组合物的描绘需要含有cosolvent、propellant和稳定剂，根据其专利申请书可以认为其中cosolvent被认为是助溶剂，而propellant一般被翻译为抛射剂或推进剂，而在制剂学中口服制剂是不可能同时加入这两种辅料的，一般只有喷雾剂才同时使用这两种辅料，该药物组合物实际上是一种喷雾剂。在制剂技术上，喷雾剂一般都是治疗局部疾病，如皮肤病、扭伤或是呼吸道疾病，根据目前的公知技术或该专利申请中的内容都无法得出通过呼吸道或是皮肤这种药物组合物可以治疗肠炎的依据。该专利申请中也未对该药物组合物治疗肠炎的途径、用法、剂量进行介绍，所以一般技术人员是无法得到该喷雾剂可以治疗肠炎的任何启示。

针对上述缺点，已有报道将糖皮质激素类药物如地塞米松、布地奈德、泼尼松等制成结肠靶向药物，可以使活性药物在结肠局部释放，减少药物吸收，增加局部药物浓度，从而提高疗效，降低或避免副作用。但是这些药物均是具有直接抗炎的作用，而环索奈德本身的抗炎作用极低，必须通过代谢将其变为活性代谢物去异丁酰基环索奈德(des-CIC)才能起到抗炎的作用，其抗炎过程与上述药物还是有较大的区别的。

中国药理学与毒理学杂志2000年12月；14(6)：445-448报道了利用多糖为载体制成地塞米松前体药从而实现糖皮质激素的结肠定位释放，通过利用肠道内的微生物降解糖甙键，使得地塞米松选择性地在结肠释放，经对大鼠的药代动力学实验证明使用地塞米松前体药时进入血液循环的地塞米松的量仅为使用同等剂量地塞米松时进入血液循环的地塞米松的量的7.1％。从而降低了糖皮质激素的上消化道吸收和全身反应，进而降低了糖皮质激素对人体产生的副作用。然而由于地塞米松本身是一种高效全身性激素，因此在长期使用地塞米松前体药物治疗UC和CD等慢性肠道疾病时将不可避免的产生全身性的副作用。.环索奈德(CIC)是一种被开发用于治疗哮喘的新型甾体抗炎药，其抗炎作用主要通过活性代谢产物去异丁酰基环索奈德(des-CIC)起作用。实用医院临床杂志2007年1月；4(1)：16-18报道了去异丁酰基环索奈德(des-CIC)在血浆半衰期仅为3.5小时，全身作用小，从而副作用小。

目前尚无任何报道口服环索奈德能在人结肠部位代谢出活性代谢产物去异丁酰基环索奈德(des-CIC)，相反的Clin Pharmocokinet 2004；43(7)479-486报道了环索奈德对健康受试者口服给药后的药代动力学研究，证明了任何口服的环索奈德都没有起系统可利用的环索奈德作用或它的活性代谢物作用。同时该篇文献还报道了CIC的活性代谢产物des-CIC的经注射后系统生物利用度小于1％。

发明内容：

环索奈德可否治疗炎症性肠炎关键是可否在结肠部位通过体内的酶代谢出其活性产物去异丁酰基环索奈德(des-CIC)，同时治疗炎症性肠炎的剂量也很关键。

通过将环索奈德直接口服，在大鼠溃疡性结肠炎模型上给与环索奈德剂量4μg·kg^-1·d^-1(相当于治疗呼吸道疾病的治疗剂量160μg·d^-1)，我们发现该药在该模型研究中几乎没有任何效果，具体数据见表1，

出现这样的问题，我们认为有两种可能：其一是由于环索奈德在结肠溃疡部位停留时间较短，同时药物在溃疡部位的浓度偏低造成的；其二是环索奈德在结肠部位无法通过体内的酶代谢出其活性产物去异丁酰基环索奈德(des-CIC)。

我们将环索奈德给正常的大鼠直接口服，剂量为10mg·kg^-1·d^-1，2.5小时后，处死大鼠，取大鼠的肠溶液，进行分离，测定其中环索奈德∶去异丁酰基环索奈德＝34∶66，证明环索奈德在结肠中可以代谢成为其活性成分去异丁酰基环索奈德，但是不如肺部代谢速度快，这可能是由于肺部与结肠部的酶的情况不同造成的。我们初步认为表1的结果是由于环索奈德在结肠溃疡部位停留时间较短，同时药物在溃疡部位的浓度偏低造成的。

我们根据实施例5中的方法制备了环索奈德结肠控释微丸，保证环索奈德在结肠部位释放的时间和浓度。

根据实施例5中的方法制备了环索奈德结肠控释微丸，在大鼠溃疡性结肠炎模型上给与剂量为0.004mg·kg^-1·d^-1(相当于治疗呼吸道疾病的治疗剂量160μg·d^-1)的环索奈德，我们发现在该模型研究中治疗效果有所增加，但是结果也不令人满意，具体数据见表1。

出现这样的问题是我们始料未及，通过多次实验结果与上述结果类似，证明该药的效果与制剂工艺无关，根据实施例5中的方法制备了环索奈德结肠控释微丸，在大鼠溃疡性结肠炎模型上给与剂量为0.05mg·kg^-1·d^-10.1mg·kg^-1·d^-1、0.2mg·kg^-1·d^-1、0.5mg·kg^-1·d^-1、1mg·kg^-1·d^-1的环索奈德，我们发现在该模型研究中治疗效果明显增加，结果令人满意，具体数据见表3，通过以下的结果说明环索奈德时可以作为治疗结肠炎症疾病的，而前面药理实验结果不好则主要是由于环索奈德在结肠溃疡部位的浓度偏低。我们认为这主要是肺部的酶与肠道的酶的活性或是含量不同，造成环索奈德解离成其有效成分21-去异丁酰环索奈德较少的原因。

为解决上述技术问题，本发明公开了环索奈德及其药学上可接受的溶剂化物在制备治疗哺乳类动物，尤其是在人类的炎症性肠病的药物中的应用。

本发明还公开了一种用于治疗哺乳类动物，尤其是人类的炎症性肠病的药物组合物，由活性组分，和药学上可接受的用于口服的辅料组成，包括其特征是所述的活性组分含有环索奈德。

所述组合物的活性成分还可以含有抗炎剂、抗溃疡剂、抗增生剂、抗生素等所有在治疗炎症性肠病(IBD)，尤其是指溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn’s disease，CD)时常用的治疗剂中的一种或几种。

所述的组合物的活性成分还可以仅为环索奈德。

所述的组合物可以是片剂、胶囊剂、散剂，及所有适用于口服的剂型。

所述炎症性肠病(IBD)尤其是指结肠部位的炎症性疾病，特别是指溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn’s disease，CD)。

环索奈德在制备治疗所述的哺乳动物炎症性肠病(IBD)时的药物的应用中，对哺乳动物尤其是人的使用剂量以环索奈德计为0.01mg·kg^-1·d^-1到20mg·kg^-1·d^-1。优选为0.02mg·kg^-1·d^-1到10mg·kg^-1·d^-1。再优选为0.1mg·kg^-1·d^-1到5mg·kg^-1·d^-1，更优选为0.2mg·kg^-1·d^-1到2mg·kg^-1·d^-1，特别优选为0.2mg·kg^-1·d^-1到0.6mg·kg^-1·d^-1。折合成每人(个人体重以50kg计)使用剂量为以环索奈德计0.5mg·d^-1到1000mg·d^-1。优选为1mg·d^-1到500mg·d^-1。再优选为5mg·d^-1到250mg·d^-1，更优选为10mg·d^-1到100mg·d^-1，特别优选为10mg·d^-1到30mg·d^-1。

微丸的涂药层由(重量百分比)：环索奈德0.1％～20％，β-环糊精1％～40％，增溶剂5％～70％，抗粘剂1％～30％，丙烯酸甲酯共聚物10％～80％组成；所述的肠溶包衣层是由(重量百分比)：丙烯酸甲酯共聚物60％～99％、抗粘剂0.5％～30％、增塑剂0.1％～25％组成；

丙烯酸甲酯共聚物是以甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯制备的共聚物。

所述涂药层应是空白核芯的1％～130％(重量比)，更优选是空白核芯的5％～20％(重量比)，最优选是空白核芯的10.1％(重量比)。肠溶包衣层应是空白核芯的2％～90％(重量比)，更优选是空白核芯的5％～20％(重量比)，最优选是空白核芯的14％(重量比)。其中，所述空白核芯的粒度为0.01mm～2mm，更优选为0.1mm～1mm，最优选为0.5mm～0.7mm。

所述涂药层各物料的用量优选为(重量百分比)：环索奈德5％～15％，β-环糊精10％～30％，增溶剂15％～40％，抗粘剂3％～10％，丙烯酸甲酯共聚物20％～45％；所述肠溶包衣层各物料的用量优选为(重量百分比)：丙烯酸甲酯共聚物75％～95％、抗粘剂3％～15％、增塑剂5％～12％。

所述涂药层各物料的用量更优选为(重量百分比)：环索奈德9.9％、β-环糊精23.8％、增溶剂25.7％、抗粘剂6.9％、包衣材料丙烯酸甲酯共聚物33.7％；所述肠溶包衣层各物料的用量更优选为(重量百分比)：丙烯酸甲酯共聚物78.6％、抗粘剂5.7％、增塑剂15.7％。

所述涂药层中的增溶剂为聚乙二醇6000、聚乙二醇4000或它们的混合物；所述涂药层或肠溶包衣层中的抗粘剂为滑石粉；所述肠溶包衣层中的增塑剂为柠檬酸三乙酯、癸二酸二乙酯或1，2-丙二醇。

更进一步的，所述涂药层中的增溶剂为聚乙二醇6000，所述肠溶包衣层中的增塑剂为柠檬酸三乙酯；所述空白核芯为蔗糖型药用微丸。

所述的药物组合物的制备方法，它包括下列步骤：

1)、室温下，按所述重量百分比称取涂药层的各物料：环索奈德、β-环糊精、增溶剂，抗粘剂和丙烯酸甲酯共聚物；

2)、取涂药层各物料总重量0.5倍至10倍的水，将环索奈德、β-环糊精、增溶剂、抗粘剂加入到水中制备成水分散混悬液；

3)、将步骤2)制得的混悬液在搅拌下缓缓加入到步骤1)中称取的丙烯酸甲酯共聚物中，混合，将该混合液过120目筛，制备成涂药用水分散混悬液；

4)、按所述重量百分比称取肠溶包衣层的各物料：丙烯酸甲酯共聚物、抗粘剂和增塑剂；

5)、取肠溶包衣层各物料总重量0.1倍至2倍的水，将步骤4)中称取的抗粘剂和增塑剂分散于水中成混合液；

6)将步骤5)制得的混合液在搅拌下缓缓加入到在步骤4)中称取的丙烯酸甲酯共聚物中，混合，将该混合液过120目筛，制备成包衣用水分散混悬液；

7)、使用流化床底喷方式，将步骤3)制备的水分散混悬液喷涂在用糖制成的空白核芯上，制备成含药微丸；流化床条件：进风量80m³/h，空气压4.0帕，进风温度35～40℃，排风温度29～32℃，品温(样品温度)29～31℃，喷嘴直径1mm，喷雾速度5～10ml/min，干燥时间5分钟；

8)、采用与步骤7)相同的条件，将在步骤6)制备的包衣用水分散混悬液喷涂在步骤7)制备的含药微丸上，制备成圆粒结肠靶向微丸；

9)、制备好的微丸置40～50℃干燥条件下干燥2～4小时。

本发明还提供了另外一种实施方式，具有不含活性成分的空白核芯和含有活性成分环索奈德的涂药层以及肠溶包衣层而制成的微丸，所述的涂药层是由环索奈德分散于适量的有机溶剂中经常规方法包衣而成，所述的环索奈德是空白核芯的0.2％～7％(重量百分比)，所述的肠溶包衣层是由丙烯酸共聚物分散于适量的水中经常规方法包衣而成。，所属的丙烯酸共聚物是空白核芯的5％～50％

所述涂药层的环索奈德优选是空白核芯的1％～5％(重量百分比)，更优选是1％(重量百分比)，所述的肠溶层优选是空白核芯的10％～20％(重量百分比)，更优选是10％(重量百分比)。

所述的有机溶剂为乙醇。用量为环索奈德的20～50倍(重量体积比)。

所述实施方式的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

1)、室温下，按所述重量百分比称取涂药层的物料：环索奈德、乙醇，将环索奈德溶于乙醇中制成涂药液

2)、按所述重量百分比称取肠溶包衣层的物料：丙烯酸甲酯共聚物和适量的水，将丙烯酸甲酯共聚物分散于水中形成肠溶包衣液。

3)、使用锅包衣方式，，在滚动情况下喷入涂药液，同时吹热风进行干燥。优选的空气压缩机压力为4-9MPa，包衣锅转速为55r/min。喷毕，将含药微丸放人50℃烘箱干燥6h。

4)、采用与步骤3)相同的条件，将在步骤2)制备的肠溶包衣液喷涂在步骤3)制备的含药微丸上，60℃烘箱老化10h。

以上所有实施方式所制备的微丸可以用于制备任何适用于口服的制剂类型，例如但不仅限于：胶囊剂、片剂、混悬液、泡腾片。

与现有技术相比，本发明公开的技术方案对炎症性肠病(IBD)，包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn’s disease，CD)。的治疗效果更好。全身作用更小

通过实施例更进一步说明本发明的技术方案，并不因此将本发明的实施仅限于在所述实施例范围之内。还可以采用所有基于公知技术的制备靶向微丸的方法。

所述的技术方案还可以利用公知的缓释技术如添加缓释层包衣，或制备成缓释微囊，从而实现缓释效果，以更好的实现在肠道内的定位、持续是否药物效果从而实现更好的治疗UC、CD等肠道疾病的效果。

所述的技术方案制得的CIC微丸可制成如片剂、胶囊剂、散剂等所有可以口服的制剂类型。

附图说明：

图1为CIC剂量-溃疡面积关系图

图2为实施例1～6环索奈德释放度

图3为实施例7～11环索奈德释放度

图4为实施例12～14环索奈德释放度

图5为对照品于实施例1所制得微丸液相色谱对比图

具体实施方式

本发明靶向微丸的释放度完全满足中国国家标准规定的靶向制剂释放度要求。

释放度的测定方法如下：取本品按释放度测定方法(中国药典2000年版二部附录XC第一法)，前两小时以0.1mol/l盐酸溶液为溶剂，以后用PH7.0的磷酸盐缓冲液为释放介质，转速每分钟100转，依法操作，于2小时、3小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时及24小时取溶液滤过，照分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)在242nm波长处测定吸收度，按C₃₃H₄₆O₇的吸收度为对照，计算出靶向微丸的释放度。前两小时释放量小于10％，4小时为40～60％，6小时为55～80％，8小时为70～85％，12小时大于75％，24小时90％以上。

本发明所述的环索奈德结肠靶向微丸，可以采用一般的制备方法制备，优选按下列方法制备：

1、在室温下，按前面所述的重量比称取环索奈德、β-环糊精、增溶剂、抗粘剂和丙烯酸甲酯共聚物等涂药层各物料及相当于涂药层各物料总重量0.5倍至10倍的水，将环索奈德、β-环糊精、增溶剂和抗粘剂分别加入到水中制成水分散混悬液，将该混悬液在搅拌下缓缓加入到前述称取的丙烯酸甲酯共聚物中，混合，将该混合液过120目筛，制备成涂药用水分散混悬液，采用流化床包衣方法将该混悬液喷洒于前面所述重量比的蔗糖空白微丸核芯上形成涂药层制备含药微丸。

按前面所述的重量比称取丙烯酸甲酯共聚物、抗粘剂和增塑剂肠溶包衣层各物料及相当于包衣层各物料总重量0.1倍至2倍的水，将抗粘剂和增塑剂分散于水中制成水分散混悬液，然后将该混悬液在搅拌下缓缓加入到前述称取的丙烯酸甲酯共聚物中，混合后将该混合液过120目筛，制成肠溶包衣用水分散混悬液。采用与喷洒涂药层相同的工艺条件，将该肠溶包衣混悬液喷洒在前述制备的含药微丸上，在其外部形成结肠包衣层制备成结肠靶向微丸。

流化床的条件可以根据产品最终需要确定，例如可以将流化床的条件设定为：进风量80m³/h，空气压4.0帕，进风温度35～40℃，排风温度29～32℃，品温(样品温度)29～31℃，喷嘴直径1mm，喷雾速度5～10ml/min，干燥时间5分钟。

制备好的圆整微丸置于40～50℃干燥条件下干燥2～4小时即可。

2、或者，采用锅包衣法制备，取环索奈德溶于适量的乙醇，摇匀，倒入喷枪将空白丸心放入包衣锅中，在滚动情况下喷入药液，同时吹热风进行干燥。优选的空气压缩机压力为4-9MPa，包衣锅转速为55r/min。喷毕，将微丸放人50℃烘箱干燥6h。

将丙烯酸甲酯共聚物悬混液用适量蒸馏水稀释后，摇匀备用。用锅包衣法进行肠溶层包衣。包衣结束后，在微丸中加入微粉硅胶混匀，放入60℃烘箱老化10h

为了能更好地理解本发明，下面通过实施例对本发明作进一步的描述，但并不限制本发明。

在本发明的以下实施例中，均选用由Degussa Rohm公司生产的

FS30D，该产品是以甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯制备的共聚物的混悬液，在实施例中所述的

FS30D的量均指其固含量。

实施例1～11中所用的不含活性成分的空白微丸核芯均为粒度是0.5-0.7mm的蔗糖型药用微丸丸芯，丸芯重量500克。

实施例1

称取1克环索奈德、9克β-环糊精、6克聚乙二醇6000、1克滑石粉，在搅拌下将上述物料分散于45克水中；将该混悬液在搅拌下缓缓分散于10克

FS30D(以固含量计)聚合物混悬液中，过120目筛制备成涂药用水分散混悬液(简称<1>液)；另称取滑石粉3克、柠檬酸三乙酯4.5克，加入水20克混匀制成水分散混悬液，将该混悬液在搅拌下缓缓加入到称取的25克

FS30D中形成水分散混悬液，并将该混合液过120目筛，制备成结肠包衣液(简称<2>液)。采用流化床包衣方法，将<1>、<2>液喷洒于糖芯微丸上制备结肠靶向微丸。对所制备的微丸进行含量测定，结果为：原料药(对照品)的达峰时间为24.240min；微丸细粉的达峰时间为24.292min，与对照品基本相同。测定结果见图5。

实施例2

称取40g环索奈德、120gβ-环糊精、105g聚乙二醇6000、100g聚乙二醇4000、20g滑石粉，在搅拌下将上述物料分散于600g水中；将该混悬液在搅拌下缓缓分散于150g的

FS30D(以固含量计)聚合物混悬液中，过120目筛制备成涂药用水分散混悬液(简称<1>液)；另称取滑石粉20g、柠檬酸三乙酯5g，加入水30g混匀制成水分散混悬液，将该混悬液在搅拌下缓缓加入到称取的包衣材料

FS30D(以固含量计)220g中形成水分散混悬液，并将该混合液过120目筛，制备成结肠包衣液(简称<2>液)。采用流化床包衣方法，将<1>、<2>液喷洒于糖芯微丸上制备结肠靶向微丸。所测释放度见图2。

实施例3

称取35g环索奈德、70gβ-环糊精、20g聚乙二醇6000、50g聚乙二醇4000、20g滑石粉，在搅拌下将上述物料分散于350g水中；将该混悬液在搅拌下缓缓分散于50g的FS30D(以固含量计)聚合物混悬液中，过120目筛制备成涂药用水分散混悬液(简称<1>液)；另称取滑石粉6g、柠檬酸三乙酯15g，加入水70g混匀制成水分散混悬液，将该混悬液在搅拌下缓缓加入到称取的包衣材料

FS30D170g中形成水分散混悬液，并将该混合液过120目筛，制备成结肠包衣液(简称<2>液)。采用流化床包衣方法，将<1>、<2>液喷洒于空白核芯上制备结肠靶向微丸。测定释放度结果见图2。

实施例4

称取6g环索奈德、3.5gβ-环糊精、10g聚乙二醇4000、8g滑石粉，在搅拌下将上述物料分散于100g水中；将该混悬液在搅拌下缓缓分散于10g的

FS30D聚合物混悬液中，过120目筛制备成涂药用水分散混悬液(简称<1>液)；另称取滑石粉6g、柠檬酸三乙酯3g，加入水50g混匀制成水分散混悬液，将该混悬液在搅拌下缓缓加入到称取的包衣材料

FS30D(以固含量计)100g中形成水分散混悬液，并将该混合液过120目筛，制备成结肠包衣液(简称<2>液)。采用流化床包衣方法，将<1>、<2>液喷洒于糖芯微丸上制备结肠靶向微丸。测定释放度结果见图2。

实施例5

称取5g环索奈德、12gβ-环糊精、13g聚乙二醇6000、3.5g滑石粉，在搅拌下将上述物料分散于80g水中；将该混悬液在搅拌下缓缓分散于17g的

FS30D(以固含量计)聚合物混悬液中，过120目筛制备成涂药用水分散混悬液(简称<1>液)；另称取滑石粉4g、柠檬酸三乙酯11g，加入水65g混匀制成水分散混悬液，将该混悬液在搅拌下缓缓加入到55g的

FS30D中形成水分散混悬液，并将该混合液过120目筛，制备成结肠包衣液(简称<2>液)。采用流化床包衣方法，将<1>、<2>液喷洒于糖芯微丸上制备结肠靶向微丸。测定释放度结果见图2。

实施例6

称取3g环索奈德、10gβ-环糊精、25g聚乙二醇6000、3g滑石粉，在搅拌下将上述物料分散于100g水中；将该混悬液在搅拌下缓缓分散于45g的

FS30D(以固含量计)聚合物混悬液中，过120目筛制备成涂药用水分散混悬液(简称<1>液)；另称取滑石粉6g、柠檬酸三乙酯4g，加入水50g混匀制成水分散混悬液，将该混悬液在搅拌下缓缓加入到60g的

FS30D(以固含量计)中形成水分散混悬液，并将该混合液过120目筛，制备成结肠包衣液(简称<2>液)。采用流化床包衣方法，将<1>、<2>液喷洒于糖芯微丸上制备结肠靶向微丸。测定释放度结果见图2。

以下实施例7-11六个实施例中的靶向微丸，涂药层与实例5完全相同，但结肠包衣层厚度不同，各例分别测定释放度，见图3。

实施例7

称取滑石粉7g，柠檬酸三乙酯7g，加入水35g混匀制成水分散混悬液，将该混悬液在搅拌下缓缓加入到70g的

FS30D中形成水分散混悬液，并将该混合液过120目筛，制备成结肠包衣液制备<2>液，并按与实施例5相同的操作制备微丸。

实施例8

称取

FS30D 25g，水35g，滑石粉2g，柠檬酸三乙酯6g，同实施例7的操作制备<2>液，并按与实施例5相同的操作制备微丸。

实施例9

称取

FS30D25g，水35g，滑石粉2g，癸二酸二乙酯6g，同实施例7的操作制备<2>液。按实施例5相同的操作制备成微丸

实施例10

称取FS30D30g，水50g，滑石粉8g，1，2-丙二醇8g，同实施例7的操作制备<2>液，并按与实施例5相同的操作制备微丸。

实施例11

称取

FS30D50g，水100g，滑石粉8g，柠檬酸三乙酯8g，同实施例7的操作制备<2>液，并按与实施例5相同的操作制备微丸。

实施例12

称取5g环索奈德、溶于180ml工业乙醇中(简称<1>液)，另取50g的

FS30D在80g水中形成用水分散混悬液，并将该混合液过120目筛，制备成结肠包衣液(简称<2>液)。按前述锅包衣包衣方法，分别将<1>、<2>液喷洒于糖芯微丸上制备结肠靶向微丸。测定释放度结果见图4。

实施例13

称取1g环索奈德、30g美沙拉嗪(Masalazine，5-氨基水杨酸，一种非甾体抗炎剂)，溶于200ml工业乙醇中(简称<1>液)，另取25g的

FS30D在50g水中形成用水分散混悬液，并将该混合液过120目筛，制备成结肠包衣液(简称<2>液)。按前述锅包衣包衣方法，分别将<1>、<2>液喷洒于糖芯微丸上制备结肠靶向微丸。测定释放度结果见图4。

实施例14

称取35g环索奈德、溶于700ml工业乙醇中(简称<1>液)，另取250g的FS30D在500g水中形成用水分散混悬液，并将该混合液过120目筛，制备成结肠包衣液(简称<2>液)。按前述锅包衣包衣方法，分别将<1>、<2>液喷洒于糖芯微丸上制备结肠靶向微丸。测定释放度结果见图4。

实施例14

称取20g环索奈德、溶于600ml工业乙醇中(简称<1>液)，另取100g的

FS30D在200g水中形成用水分散混悬液，并将该混合液过120目筛，制备成结肠包衣液(简称<2>液)。按前述锅包衣包衣方法，分别将<1>、<2>液喷洒于糖芯微丸上制备结肠靶向微丸。测定释放度结果见图4。

制剂实施例1

片剂

使用实施例5制得的微丸

按下述方法用几种赋型剂将实施例5制得的CIC微丸配制成每片含2mg环索奈德的片剂

本实施例的配方均采用干法压片，将上述主、辅料经直接混合后压片。

制剂实施例2

胶囊剂

使用实施例5制得的微丸

本实施例的配方制剂时将上述主、辅料制剂混合均匀。过筛灌囊而成。

药效动力学对比实验实施例

本实验采用本发明中的实施例与按参考文献第四军医大学学报(J Fourth Mil Med Univ)2000；21(4)499-501公开方法合成的地塞米松葡聚糖前体药物进行对比实验。实验采用材料如下：

DEX是地塞米松(天津天药药业股份有限公司生产、批号061105)

CIC为环索奈德

地塞米松葡聚糖前体药物DEX-50，按参考文献第四军医大学学报(J Fourth Mil MedUniv)2000；21(4)499-501公开方法合成。

CIC微丸采用实施例5所制微丸，

TNBS是三硝基苯磺酸(工业级)

其他试剂均为分析纯。

SD大鼠，雌雄各半，体重200±20g，每组六只，雌雄各半，每个实验中均分为正常组、模型组、和不同剂量和给药剂型的实验组。

大鼠溃疡性结肠炎模型的复制：

TNBS用45％乙醇配成50mg/ml的溶液。SD大鼠实验前禁食24h，乙醚麻醉，将一直径2mm的橡胶管由大鼠肛门缓慢插入深约8cm处，按125mg·kg的剂量注入TNBS溶液。2h后处死动物，取结肠组织制作病理切片，镜下可见粘膜表面上皮细胞开始坏死，同时伴有腺管上皮部分脱落。

标本的采集及处理

大鼠称重，检测外周血淋巴细胞数后处死。取胸腺和脾脏称重；取肛门以上大肠8cm，沿纵轴剪开，用4℃生理盐水将内容物冲洗干净，粘膜向上平铺于冰块上，将透明塑料膜置于其上，绘出溃疡面，计算溃疡面积百分比(即：溃疡面积/8cm肠段总面积×100％)，用滤纸吸干肠组织上的水分后称重；取部分结肠组织测定MPO酶活性，部分结肠置于10％福尔马林液中固定，常规石蜡包埋，切片，HE染色并进行光镜观察。MPO(髓过氧化物酶)酶活力的测定参考中国文献中国药理学通报，1990；6：264-266中报道的方法，实验结果均以均数±标准差(X±s)表示，进行单因素方差分析，P＜0.05表示差异有统计学意义。

试验实施例1

本实施例为在大鼠溃疡性结肠炎模型上给予直接口服环索奈德剂量4μg·kg^-1·d^-1(相当于治疗呼吸道疾病的治疗剂量160μg·d^-1)和给予环索奈德剂量为4μg·kg^-1·d^-1的按实施例5中的方法制备的CIC微丸与给予0.5mg kg^-1·d^-1DEX-50的对比药效学试验。

药物配制

将DEX-50成折合原料药浓度为0.01mg/ml的混悬液<1>。另取CIC原料药和本发明实施例5所制得的CIC微丸分别用0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)溶液配制成0.08mg/L的混悬液<2>(CIC原料药)和<3>(CIC微丸)(以CIC原料药计)。

动物给药

正常对照组，按2.5ml/kg剂量灌肠给予双蒸水，6h后按10ml剂量灌胃给予0.5％CMC-Na溶液；模型对照组，造模6h后按10ml剂量灌胃给予0.5％CMC-Na溶液；其它各组于造模6h后分别灌胃给予剂量为4μg·kg^-1·d^-1的混悬液<2>、<3>和剂量为0.5mg·kg^-1·d^-1的混悬液<1>(以DEX和CIC原料药含量计)；各组均每天灌胃1次，连续7日。

对比实验结果见表1

从表1可以看出，0.004mg·kg^-1·d^-1剂量的CIC原药与微丸和0.5mg kg^-1·d^-1的DEX-50相比，基本没有疗效。

试验实施例2

本实施例为在大鼠溃疡性结肠炎模型上分别给予给予环索奈德剂量为0.01mg·kg^-1·d^-1、0.02mg·kg^-1·d^-1、0.05mg·kg^-1·d^-1、0.1mg·kg^-1·d^-1、0.2mg·kg^-1·d^-1、0.5mg·kg^-1·d^-1、1mg·kg^-1·d^-1、2mg·kg^-1·d^-1、5mg·kg^-1·d^-1、10mg·kg^-1·d^-1、20mg·kg^-1·d^-1的按实施例5中的方法制备的CIC微丸与给予0.5mg kg^-1·d^-1DEX-50的对比药效学试验。

药物配制

按试验实施例1所述方法配制不同浓度的混悬液，使不同给药剂量的实验组每只大鼠每天的给药量为10ml(大鼠重量以200g计)。

动物给药

按照按试验实施例1所述方法进行模型对照、正常对照组与不同剂量实验组的给药。

对比实验结果见表2

Claims (10)

1.环索奈德及其药学上可接受的溶剂化物在制备治疗哺乳类动物炎症性肠病的药物中的应用

2.一种用于治疗哺乳类动物炎症性肠病的药物组合物，由活性组分，和药学上可接受的用于口服的辅料组成，包括其特征是所述的活性组分包括环索奈德。

3.如权利要求1或2所述，所述的环索奈德使用剂量为0.01mg·kg^-1·d^-1到20mg·kg^-1·d^-1。

4.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于具有不含活性成分的空白核芯和含有活性成分环索奈德的涂药层以及肠溶包衣层。

5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于所述的涂药层是由(重量百分比)：环索奈德0.1％～20％，β-环糊精1％～40％，增溶剂5％～70％，抗粘剂1％～30％，丙烯酸甲酯共聚物10％～80％组成；所述的肠溶包衣层是由(重量百分比)：丙烯酸甲酯共聚物60％～99％、抗粘剂0.5％～30％、增塑剂0.1％～25％组成；所述丙烯酸甲酯共聚物是以甲基丙烯酸、丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯制备的共聚物。

6.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于所述的涂药层是空白核芯的(重量百分比)1％～130％；所述肠溶包衣层是空白核芯的(重量比)2％～90％。

7.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于所述的涂药层是由环索奈德分散于适量的有机溶剂中经常规方法包衣而成，所述的环索奈德是空白核心的0.2％～7％(重量百分比)，所述的肠溶包衣层是由丙烯酸甲酯共聚物分散于适量的水中经常规方法包衣而成。，所述的丙烯酸甲酯共聚物是空白核心的5％～50％(重量百分比)。

8.按照权利要求4～6中任一权利要求所述的药物组合物的制备方法，它包括下列步骤：

1)、室温下，按所述重量百分比称取涂药层的各物料：环索奈德、β-环糊精、增溶剂，抗粘剂和丙烯酸甲酯共聚物；

2)、取涂药层各物料总重量0.5倍至10倍的水，将环索奈德、β-环糊精、增溶剂、抗粘剂加入到水中制备成水分散混悬液；

3)、将步骤2)制得的混悬液在搅拌下缓缓加入到步骤1)中称取的丙烯酸甲酯共聚物中，混合，将该混合液过120目筛，制备成涂药用水分散混悬液；

4)、按所述重量百分比称取肠溶包衣层的各物料：丙烯酸甲酯共聚物、抗粘剂和增塑剂；

5)、取肠溶包衣层各物料总重量0.1倍至2倍的水，将步骤4)中称取的抗粘剂和增塑剂分散于水中成混合液；

6)将步骤5)制得的混合液在搅拌下缓缓加入到在步骤4)中称取的丙烯酸甲酯共聚物中，混合，将该混合液过120目筛，制备成包衣用水分散混悬液；

7)、使用流化床底喷方式，将步骤3)制备的水分散混悬液喷涂在用糖制成的空白核芯上，制备成含药微丸；流化床条件：进风量80m³/h，空气压4.0.帕，进风温度35～40℃，排风温度29～32℃，品温(样品温度)29～31℃，喷嘴直径1mm，喷雾速度5～10ml/min，干燥时间5分钟；

8)、采用与步骤7)相同的条件，将在步骤6)制备的包衣用水分散混悬液喷涂在步骤7)制备的含药微丸上，制备成结肠靶向微丸；

9)、制备好的微丸置40～50℃干燥条件下干燥2～4小时。

9.按照权利要求4或7中任一权利要求所述的药物组合物的制备方法，它包括下列步骤：

1)、室温下，按所述重量百分比称取涂药层的物料：环索奈德、乙醇，将环索奈德溶于乙醇中制成涂药液

2)、按所述重量百分比称取肠溶包衣层的物料：丙烯酸甲酯共聚物和适量的水，将丙烯酸甲酯共聚物分散于水中形成肠溶包衣液。

3)、使用锅包衣方式，，在滚动情况下喷入涂药液，同时吹热风进行干燥。优选的空气压缩机压力为4-9MPa，包衣锅转速为55r/min。喷毕，将含药微丸放人50℃烘箱干燥6h。

4)、采用与步骤3)相同的条件，将在步骤2)制备的肠溶包衣液喷涂在步骤3)制备的含药微丸上，60℃烘箱老化10h。

10.如权利要求4至7中任一所述的药物组合物，其特征是所述的空白核芯的粒度为0.1mm～1mm。

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