CN107260695A - 硝唑尼特的控制释放药物剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明提供硝唑尼特或硝唑尼特类似物的固体剂型，所述固体剂型包含控制释放部分和立即释放部分。药物组合物典型地为双层固体口服剂型形式，所述双层固体口服剂型形式包括（a）第一层，所述第一层含有硝唑尼特或其类似物的控制释放剂型，所述硝唑尼特或其类似物的含量为第一数量，和（b）第二层，所述第二层含有硝唑尼特或其类似物的立即释放剂型，所述硝唑尼特或其类似物的含量为第二数量。本发明还提供在治疗丙型肝炎中使用所述剂型的方法。

Description

硝唑尼特的控制释放药物剂型
相关申请的交叉引用
本申请要求2009年2月13日提交的美国临时申请第61/202,285号的优先权。
背景技术
硝唑尼特(2-(乙酸基)-N-(5-硝基-2-噻唑基)苯甲酰胺)是具有下列结构的化合物：
该化合物的制备和用途在例如Rossignol的美国专利第3,950,351号中公开。
最初研制和销售用于治疗肠道寄生虫感染的含有硝唑尼特及其代谢物(替唑尼特)的药物组合物。
口服给药硝唑尼特或硝唑尼特与替唑尼特的混合物之后，在人体内，从肠道部分吸收这些化合物，并且硝唑尼特在血浆中迅速水解以生成替唑尼特。替唑尼特是共轭的葡萄糖醛酸，并且该药物在尿液和胆汁中以替唑尼特或替唑尼特葡糖苷酸的形式排出。血浆中替唑尼特的半衰期只有大约1.5小时。
含有硝唑尼特或硝唑尼特和替唑尼特的混合物和润湿剂以及任选地含有淀粉衍生物的药物组合物成功地用于治疗肠道感染。粒径为5微米至200微米的活性成分的使用表现出对于实现安全性和有效性是重要的。药学上可接受的酸的使用已表现出改善了这些药物组合物的稳定性。参见，例如Rossignol的美国专利第5,387,598号、第5,968,961号和第6,117,894号。不考虑相对生物利用度，片剂和悬浮液剂型已表现出对治疗肠道寄生虫感染同样有效。
硝唑尼特和硝唑尼特-替唑尼特混合物的肠道吸收随药物剂型的不同而发生很大变化。例如，口服悬浮液的相对生物利用度已意外地表现出只有片剂的相对生物利用度的70％。然而，这些化合物的全身生物利用度已不是最重要的，因为这些化合物已经几乎专门用于处理寄生在肠道的管腔或肠道粘膜中的寄生虫。
硝唑尼特和替唑尼特也已表现出在体外具有对抗某些体外DNA病毒的活性(参见，例如Rossignol的美国专利第5,578,621号和第5,886,013号)。近年来，在体外和临床试验中意外地发现它们具有对抗丙型肝炎病毒(HCV，一种RNA病毒)的活性(参见，正在审查的美国申请“病毒性肝炎的治疗”)。硝唑尼特和替唑尼特在抑制病毒复制方面的作用机理还不清楚，但由于该机理的广谱抗病毒活性以及不诱导耐药性而推定该机理是“细胞介导”的机理。
硝唑尼特和替唑尼特在治疗慢性丙型肝炎方面的早期临床试验使用为治疗肠道寄生虫感染而研制的片剂来进行。所述片剂含有500mg活性成分(99％硝唑尼特/1％替唑尼特)。在长期感染HCV 4型基因型的患者中，当将所述片剂以每天两次每次一片的剂量给药持续4周至12周，接着再以同样的给药方案加上标准剂量的聚乙二醇干扰素α-2a(含有或不含病毒唑)持续36周时，持续病毒学应答(SVR)速率达到61％至80％。相比之下，用聚乙二醇干扰素α-2a加上病毒唑的标准疗法治疗患者持续48周，SVR速率只有50％。
虽然在感染了慢性丙型肝炎4型基因型的患者中的早期试验表明使用500mg片剂改善了疗效，但相当数量的患者没有治愈。更高剂量的活性成分不可用于改善疗效，因为先前的研究已表明每天两次1000mg的剂量与副作用的显著增加有关，所述副作用主要与肠道有关(如腹痛、腹泻和恶心)。这些副作用降低了患者对治疗方案的依从性，尤其对于丙型肝炎患者的长期治疗而言是不可接受的。
为了治疗慢性HCV感染，替唑尼特必须递送到血流中和感染的肝细胞中。理想地，为了使患者对治疗方案的服从最大化，药物应当通过口服途径给药不超过每天两次，且没有重大副作用。
在研制用于治疗慢性丙型肝炎的新的优化剂型中必须克服的问题是：在不同剂型中硝唑尼特和替唑尼特的吸收可变、替唑尼特在血浆中的半衰期非常短以及在肠道中与高剂量硝唑尼特和替唑尼特有关的副作用。另外，由于硝唑尼特对抗HCV的作用机理还不清楚，不可能知道在感染部位最高浓度和最低浓度的波动对改善疗效是有益的还是有害的。
因此，在治疗慢性丙型肝炎方面需要比现有技术中描述的片剂具有更好疗效的硝唑尼特和/或替唑尼特的固体剂型，并且副作用没有任何增加。
发明内容
本发明描述了硝唑尼特和硝唑尼特类似物的控制释放剂型以及在丙型肝炎的治疗中使用所述剂型的方法。具体而言，本发明描述了硝唑尼特和硝唑尼特类似物的固体剂型，所述固体剂型含有控制释放部分和立即释放部分。
因此，在一些方面，本发明提供固体剂型形式的药物组合物，所述组合物包括(a)第一部分，所述第一部分含有硝唑尼特或其类似物的控制释放剂型，所述硝唑尼特或其类似物的含量为第一数量；和(b)第二部分，所述第二部分含有硝唑尼特或其类似物的立即释放剂型，所述硝唑尼特或其类似物的含量为第二数量。在一些实施方式中，所述组合物是片剂形式的固体口服剂型，或者，在其他实施方式中，所述组合物是胶囊形式的固体口服剂型。
在其它方面，本发明提供用于治疗患有丙型肝炎的患者的方法，所述方法包括将治疗有效量的固体剂型形式的药物组合物给药于患者，所述组合物包括(a)第一部分，所述第一部分含有硝唑尼特或其类似物的控制释放剂型，所述硝唑尼特或其类似物的含量为第一数量；和(b)第二部分，所述第二部分含有硝唑尼特或其类似物的立即释放剂型，所述硝唑尼特或其类似物的含量为第二数量。
在又一些其它方面，本发明提供用于治疗患有丙型肝炎的患者的方法，所述方法包括(i)通过将含有作为第一活性剂的硝唑尼特或其类似物的固体口服剂型形式的第一组合物给药于患者持续一段时间，对患者进行预治疗，其中，所述第一组合物包括(a)第一部分，所述第一部分含有硝唑尼特或其类似物的控制释放剂型，所述硝唑尼特或其类似物的含量为第一数量，和(b)第二部分，所述第二部分含有硝唑尼特或其类似物的立即释放剂型，所述硝唑尼特或其类似物的含量为第二数量；以及(ii)在(i)时间段之后，将含有治疗有效量的第二活性剂的第二组合物给药于患者。
在一些方面，本发明提供用于减少患者中与用硝唑尼特或替唑尼特治疗有关的一种或一种以上副作用的方法，所述方法包括将治疗有效量的固体剂型形式的药物组合物给药于患者，所述组合物包括(a)第一部分，所述第一部分含有硝唑尼特或其类似物的控制释放剂型，所述硝唑尼特或其类似物的含量为第一数量；和(b)第二部分，所述第二部分含有硝唑尼特或其类似物的立即释放剂型，所述硝唑尼特或其类似物的含量为第二数量。
在其它方面，本发明提供用于增加患者体内硝唑尼特或其类似物的生物利用度的方法，所述方法包括将治疗有效量的固体剂型形式的药物组合物给药于患者，所述组合物包括(a)第一部分，所述第一部分含有硝唑尼特或其类似物的控制释放剂型，所述硝唑尼特或其类似物的含量为第一数量；和(b)第二部分，所述第二部分含有硝唑尼特或其类似物的立即释放剂型，所述硝唑尼特或其类似物的含量为第二数量。
在其它方面，本发明提供用于延长患者体内硝唑尼特或其类似物的吸收的方法，所述方法包括将治疗有效量的固体剂型形式的药物组合物给药于患者，所述组合物包括(a)第一部分，所述第一部分含有硝唑尼特或其类似物的控制释放剂型，所述硝唑尼特或其类似物的含量为第一数量；和(b)第二部分，所述第二部分含有硝唑尼特或其类似物的立即释放剂型，所述硝唑尼特或其类似物的含量为第二数量。
在又一些其它方面，本发明提供用于口服给药的控制释放片剂，所述片剂含有硝唑尼特或其类似物和低粘度聚合物，其中所述低粘度聚合物控制硝唑尼特或其类似物的释放。
具体实施方式
本发明的组合物是硝唑尼特或硝唑尼特类似物的控制释放固体剂型，具体而言，本发明的组合物是控制释放固体口服剂型，所述控制释放固体口服剂型包括(a)第一部分，所述第一部分含有硝唑尼特或其类似物的控制释放剂型，所述硝唑尼特或其类似物的含量为第一数量；和(b)第二部分，所述第二部分含有硝唑尼特或其类似物的立即释放剂型，所述硝唑尼特或其类似物的含量为第二数量。所述控制释放固体口服剂型典型地是用于口服给药的双层片剂形式。所述组合物可用于有效治疗慢性丙型肝炎并且提供增加的生物利用度和对硝唑尼特的更好的吸收，并且伴随更少的标准硝唑尼特剂型中常见的副作用。
除非另有说明，本申请中的单数形式(“a”或“an”)指“一个(一种)或一个以上(一种以上)”。
如本文使用的术语“控制释放”是指药物组合物的性质，其中，组合物中活性剂的吸收和生物利用度得以保持使治疗有效量的活性剂在延长的时间段中是生物可利用的。
如本文使用的术语“立即释放”是指药物组合物的性质，其中，组合物中的活性剂是生物可利用的，不会有实质性延迟。
如本文使用的术语“治疗(treating和treatment)”是指减轻症状的严重性和/或出现频率，消除症状和/或潜在病因，预防症状的发生和/或症状发生的潜在病因(例如，预防性治疗)，改善或修复损伤，或减少感染强度。
术语本发明的化合物的“有效量”和“治疗有效量”是指无毒但足以提供期望的效果的化合物的量。
“药学上可接受的”是指不是生物学上的物质或其他不理想的物质，即可被掺入给药于患者的药物组合物中而不引起任何不理想的生物效应或不以有害的方式与组合物中所含的任何其他组分相互作用的物质。当使用术语“药学上可接受的”用于指代药物载体或药物赋形剂时，说明所述载体或赋形剂已满足了毒理学检测和生产检测所要求的标准或包括在美国食品药品管理局制定的惰性成分指南中。
“患者”是指需要治疗的任何动物。患者可以是哺乳动物，并且典型地，本文中使用的患者是人类个体。
本发明的固体组合物可包含两个部分，每个部分含有一定量的硝唑尼特或硝唑尼特类似物。因此，在一些实施方式中，所述组合物包括含有硝唑尼特或类似物的控制释放剂型的第一部分和含有硝唑尼特类似物的立即释放剂型的第二部分。在一些实施方式中，所述固体组合物是片剂形式，其中，立即释放部分以层的形式沉积在控制释放部分的顶部，并且被压缩以形成片剂。所述固体剂型也可以是含有控制释放颗粒和立即释放颗粒的胶囊形式。
本发明的剂型含有作为活性剂的硝唑尼特或其类似物。制备硝唑尼特的方法是本领域技术人员已知的。参见，例如，Rossignol的美国专利第3,950,351号。在美国专利第7,285,567号和第6,117,894号，以及公开的美国专利申请第2007/0167504号、第2007/0015803号、第2008/0097106号、第2008/0096941号和第2009/0036467号中公开了硝唑尼特类似物及其制备方法的例子。这些美国专利和公开文献中的每一个的全部内容通过引用并入本文。
如本文使用的术语“硝唑尼特”是指硝唑尼特(2-(乙酸基)-N-(5-硝基-2-噻唑基)苯甲酰胺)和硝唑尼特类似物，例如，术语“硝唑尼特”是指美国专利第7,285,567号或US2007/0167504中公开的化合物中的一种。
硝唑尼特或任何硝唑尼特类似物可以化合物本身的形式给药，和/或，在合适的情况下，以盐、多形体、酯、酰胺、前药、衍生物之类的形式给药，只要盐、多形体、酯、酰胺、前药或衍生物在药理学上是合适的。这些活性剂的盐、酯、酰胺、前药和其它衍生物可采用有机合成化学领域技术人员已知的标准步骤以及例如，Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure,4th Ed.(New York:Wiley-Interscience,1992)中J.March所描述的标准步骤来制备。对于任何可以对映体的形式存在的硝唑尼特类似物活性剂而言，所述活性剂可作为外消旋物或者以对映体富集的形式掺入本发明的组合物中。
典型地，本发明的组合物中硝唑尼特的总量占组合物重量百分比为约60％至75％。在那些具有控制释放部分和立即释放部分的实施方式中，控制释放部分中硝唑尼特的量通常大于立即释放部分中硝唑尼特的量，控制释放部分中硝唑尼特的量与立即释放部分中硝唑尼特的量的比率为约2.5：1至4.0：1。例如，在一些实施方式中，控制释放部分含有约500mg硝唑尼特，立即释放部分含有约175mg硝唑尼特。在其它实施方式中，控制释放部分含有约250mg硝唑尼特，立即释放部分含有约87.5mg硝唑尼特。
本发明的组合物可包含一种或一种以上额外的药学上可接受的添加剂或赋形剂。在那些具有控制释放部分和立即释放部分的实施方式中，控制释放部分和立即释放部分都可包含一种或一种以上额外的药学上可接受的添加剂或赋形剂。这些赋形剂是本领域众所周知和认可的治疗惰性成分。如本文使用的术语“惰性成分”是指那些药物科学领域众所周知的治疗惰性成分，所述治疗惰性成分可单独使用或在各种组合中使用，并且包括，例如，稀释剂、崩解剂、粘合剂、悬浮剂、助流剂、润滑剂、填充剂、包被剂、增溶剂、甜味剂、着色剂、调味剂和抗氧化剂。参见，例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy1995,edited by E.W.Martin,Mack Publishing Company,19th edition,Easton,Pa。
稀释剂或填充剂的例子包括，但不限于：淀粉、乳糖、木糖醇、山梨醇、糖粉、可压缩糖、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、果糖、乳糖醇、甘露醇、蔗糖、滑石粉、微晶纤维素、碳酸钙、磷酸氢钙或磷酸三钙、脱水磷酸氢钙、硫酸钙，等等。
典型地，稀释剂或填充剂占控制释放部分或立即释放部分的重量百分比为约10％至15％，或者占全部组合物的重量百分比为约2％至约15％。
崩解剂的例子包括，但不限于：藻酸、甲基丙烯酸DVB、交联的PVP、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚克立林钾、羧基乙酸淀粉钠、包括玉米(corn或maize)淀粉在内的淀粉、预凝胶化淀粉，等等。
典型地，崩解剂占控制释放部分或立即释放部分的重量百分比为约10％至15％，或者占全部组合物的重量百分比为约2％至约15％。
粘合剂的例子包括，但不限于：诸如马铃薯淀粉、小麦淀粉、玉米淀粉之类的淀粉；微晶纤维素；诸如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠之类的纤维素；诸如阿拉伯树胶、藻酸、瓜尔豆胶之类的天然胶；液体葡萄糖、糊精、聚维酮、糖浆、聚环氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮、聚-N-乙烯基酰胺、聚乙二醇、明胶、聚丙二醇、黄芪胶，等等。
典型地，粘合剂占控制释放部分或立即释放部分的重量百分比为约2％至15％，或者占全部组合物的重量百分比为约0.2％至约14％。
助流剂的例子包括，但不限于：二氧化硅、无水二氧化硅胶体、三硅酸镁、磷酸三钙、硅酸钙、硅酸镁、胶体二氧化硅、粉状纤维素、淀粉、滑石粉，等等。
典型地，助流剂占控制释放部分或立即释放部分的重量百分比为约0.1％至0.5％，或者占全部组合物的重量百分比为约0.01％至约0.3％。
润滑剂的例子包括，但不限于：硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、聚乙二醇、山嵛酸甘油酯、矿物油、硬脂富马酸钠、滑石粉、氢化植物油，等等。
典型地，润滑剂占控制释放部分或立即释放部分的重量百分比为约0.5％至1.5％，或者占全部组合物的重量百分比为约0.2％至约1.0％。
例如，在一些实施方式中，控制释放部分、立即释放部分或者这两者含有作为稀释剂的淀粉(例如，玉米(corn或maize)淀粉)；作为崩解剂的交联羧甲基纤维素钠；作为粘合剂的羟丙基纤维素、微晶纤维素、和/或羟丙基甲基纤维素；作为填充剂的脱水磷酸氢钙；作为助流剂的无水二氧化硅胶体；以及作为润滑剂的硬脂酸镁。
本发明的控制释放组分还含有低粘度聚合物的粘合剂。低粘度聚合物的例子包括，但不限于：低粘度羟丙基甲基纤维素聚合物和低粘度羟乙基纤维素聚合物，所述低粘度羟丙基甲基纤维素聚合物例如陶氏化学公司按照商标出售的那些低粘度羟丙基甲基纤维素聚合物(例如，MethocelMethoceland Methocel)。低粘度的聚合物控制剂型中硝唑尼特或其类似物的释放。
典型地，所述低粘度聚合物占全部组合物的总重量的约10％至约20％，或约10％至约15％，或优选为约12％，或者，在那些具有控制释放部分和立即释放部分的实施方式中，典型地，控制释放部分中的低粘度聚合物占控制释放部分的重量百分比为约15％至约20％，优选为约18％。
本发明的组合物还可包含包衣物质。典型地，所述包衣物质作为完全覆盖制剂的剂型的外层存在。例如，在一些实施方式中，所述剂型是口服片剂，在所述口服片剂中，控制释放部分形成片剂的第一层并且立即释放部分形成沉积在所述第一层顶部的第二层，从而形成片芯片剂(core tablet)。在这些实施方式中，例如，所述包衣物质可以是沉积在片芯片剂顶部的外层包衣的形式。
典型地，所述包衣物质占组合物的重量百分比为约1％至约5％。
所述包衣物质可含有羟丙基甲基纤维素和/或聚乙二醇，并且可含有一种或一种以上赋形剂，所述赋形剂选自：包被剂、遮光剂、掩味剂、填充剂、抛光剂、着色剂、抗粘着剂，等等。例如，所述包衣物质可含有作为遮光剂的二氧化钛。薄膜衣物质的实例和使用这种包衣物质的方法是本领域技术人员所熟知的。
例如，在本发明的组合物中使用的包衣物质可以是如下面实施例中的欧巴代AMB80W91416或欧巴代FX 63F97546。
固体药物剂型的制造方法是药物剂型领域技术人员已知的并且可用来制备本发明的组合物。参见，例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy(1995),edited by E.W.Martin,Mack Publishing Company,19th edition,Easton,Pa。
本发明的组合物可用于有效治疗慢性丙型肝炎并且提供增加的生物利用度和对硝唑尼特的更好的吸收，并伴随更少的在标准硝唑尼特剂型中常见的副作用。
所述组合物可给药持续适于有效治疗丙型肝炎的任何时间长度。任何适合的剂量和方案可用于所述组合物。典型地，可进行给药持续约3天至约104周，但是可进行给药持续大于104周的时间段并且甚至可无限期地进行给药。例如，典型地，使用本发明的剂型治疗丙型肝炎将包括给药所述剂型持续12周、24周或48周的时间段。合适的方案可由医生来确定。
一种或一种以上额外的活性剂可包含在本发明的药物组合物和治疗方法中。例如，在一些实施方式中，所述组合物可包含一种或一种以上在治疗丙型肝炎方面有用的额外的治疗剂，所述治疗剂例如，病毒唑和免疫刺激剂，所述免疫刺激剂包括，但不限于：诸如干扰素α-2b之类的干扰素、诸如干扰素α-2b的聚乙二醇共轭形式之类的干扰素α-2b的衍生物、干扰素α-2a或复合α干扰素。
所述组合物和额外的活性剂(例如，干扰素)可同时，或分别地，在相同的时间，或在不同的组合物中(包括在剂型、释放曲线等方面不同的单独的组合物中)进行给药。
例如，在一些实施方式中，患有丙型肝炎的患者首先用本文所述的硝唑尼特组合物中的一种来进行预治疗。预治疗期的持续时间段可以为约3天至约6个月，例如，约1周至约12周，在另一实施例中，为约1周至约4周。预治疗期随后可紧接治疗期，其中，已预治疗的患者用干扰素单独进行治疗或用干扰素加硝唑尼特以及，任选地，一种或一种以上诸如抗病毒剂(例如，病毒唑)之类的额外的药物进行治疗。可在治疗期间使用本文所述的任何干扰素。治疗期的持续时间可以是获得所期望的反应所需的任何时间段并且典型地，所述治疗期的持续时间将为约1天至约12个月或更长时间。例如，治疗期可以包括每周注射干扰素，并且可包括1周的治疗、2至4周的治疗、4至12周的治疗或更长时间(如6个月、1年、2年或无限期地)
需要理解的是，以上的描述以及下面的实施例意在举例说明而不是限定本发明的范围。本发明保护范围内的其他方面、优点以及变化对于本发明所属技术领域的技术人员而言是显而易见的。
实施例
实施例1
影响硝唑尼特生物利用度的因素
为了调查下列各个因素对硝唑尼特的生物利用度的影响，本发明进行了研究：(1)替唑尼特的吸收与硝唑尼特的吸收对比，(2)改变在胃肠道中的释放部位，(3)不同聚合物的效果，以及(4)酒精中颗粒化的效果与水中颗粒化的效果对比。
为了研究每个因素，将六种不同的硝唑尼特和/或替唑尼特剂型与食物一起口服给药于四个健康成年男性志愿者。每个志愿者在六个不同的治疗期接受六种剂型中的每一种，每个治疗期间隔至少一周。伴随食物口服给药所述剂型。在下列十一个时间点采集血样：临服药时采集以及服药后1、2、3、4、5、6、7、8、10和12小时采集。给药下列剂型：
(1)含有作为活性成分的500mg 99％的硝唑尼特/1％的替唑尼特的立即释放(“IR”)硝唑尼特/替唑尼特片剂；
(2)含有作为活性成分的500mg替唑尼特的立即释放替唑尼特片剂；
(3)用70包被的肠溶IR硝唑尼特/替唑尼特片剂(重量增加10％)；
(4)含有作为活性成分的500mg 99％的硝唑尼特，1％的替唑尼特的硝唑尼特/替唑尼特片剂，其中硝唑尼特和替唑尼特在含有作为粘合剂的羟丙基-甲基纤维素(Metolose90SH)100.000SR和作为填充剂的磷酸氢钙二水合物的酒精中被颗粒化；
(5)含有作为活性成分的500mg 99％的硝唑尼特，1％的替唑尼特的硝唑尼特/替唑尼特片剂，其中硝唑尼特和替唑尼特在含有作为粘合剂的羟丙基-甲基纤维素(Metolose90SH)100.000SR和作为填充剂的磷酸氢钙二水合物的水中被颗粒化；以及
(6)含有作为活性成分的450mg 99％的硝唑尼特，1％的替唑尼特的硝唑尼特/替唑尼特片剂，其中硝唑尼特和替唑尼特在含有作为粘合剂的羟丙基-甲基纤维素(MethocelK100LV)，100cP和作为填充剂的磷酸氢钙二水合物的水中被颗粒化(将两种片剂给药于患者)。
通过从志愿者采集的血样来计算血清药代动力学(PK)参数。AUCt中值(μg·hr/mL),Cmax(μg/mL),Cmin(μg/mL),和Tmax(hr)在表1中列出。
表1.
1含有大约500mg活性成分的标准立即释放片剂，所述活性成分是99％硝唑尼特/1％替唑尼特。
2除了活性成分是100％替唑尼特之外，与IR片剂相同的剂型。
3用70包被的IR片剂(重量增加10％)。
4500mg活性成分(99％硝唑尼特，1％替唑尼特)，所述活性成分在含有作为粘合剂的羟丙基-甲基纤维素(HPMC)，100,000厘泊(“cP”)(Metolose 90SH 100.000SR)和作为填充剂的磷酸氢钙二水合物的酒精中被颗粒化。
5500mg活性成分(99％硝唑尼特，1％替唑尼特)，所述活性成分在含有作为粘合剂的HPMC，100,000cP(Metolose 90SH 100.000SR)和作为填充剂的磷酸氢钙二水合物的水中被颗粒化。
6450mg活性成分(99％硝唑尼特，1％替唑尼特)，所述活性成分在含有HPMC，100cP(Methocel K100LV)的水中被颗粒化。将两种片剂给药于这些患者。
意外地，口服给药替唑尼特(剂型2)后的生物利用度与硝唑尼特(剂型1)相比低得多。
正如Tmax从3小时增加到8小时所证明的那样，在两位患者中，IR硝唑尼特/替唑尼特片剂(剂型3)的肠溶衣延迟了吸收，但是在其他两位患者中肠溶衣阻止了吸收。
剂型4和剂型5中的高粘度聚合物(HPMC 100,000cP)基本上阻止了吸收。
与在酒精中进行颗粒化(剂型4)相比，使用高粘度聚合物(剂型5)在水中颗粒化改善了吸收。
HPMC的粘度降低至100cP(剂型6)导致吸收(AUCt)显著改善，但是所述吸收仍然低于IR片剂的吸收。此外，尽管延迟吸收并且使用900mg的较高剂量，替唑尼特从血清中迅速排出，以使得服药后12小时所有四位患者的血清中替唑尼特的浓度低于2μg/mL(中间值1.28μg/mL)。
实施例2
双层片剂剂型
如前所述，使用标准剂型技术制造总共含有650mg硝唑尼特的双层片剂。双层片剂的组成在表2中列出。
表2：675mg硝唑尼特控制释放片剂的组成。
*参考目前的版本。
实施例3
双层片剂的批量制剂
如表3中所说明的，制备一批100,000个实施例2的硝唑尼特双层片剂(650mg)。
表3.675mg硝唑尼特控制释放片剂的批量生产配方
按照下面概述的生产方案生产片剂。
A.设备
Frewitt筛
Collette Planetary搅拌机
烘箱
压片机-Manesty BB压力
片剂除尘器
包被设备-Accelacota
在使用前清洁所有生产设备。
B.立即释放颗粒(颗粒A)的制备
1.对粗原料进行称重并装入密封的塑料袋。
2.使用前后检查机器的完整性。
3.如果需要的话，用Frewitt机器通过筛目尺寸为1.25mm的筛子筛分硝唑尼特和玉米淀粉。
4.将这些成分转移至Collette Planetary搅拌机的盆内并以低速搅拌15分钟。
5.将羟丙基纤维素(HPC)溶于水，使其静置过夜。
6.缓慢添加该HPC溶液并混合，以低速混合内含物5分钟至10分钟。
7.如果需要的话，添加额外的水。
8.使用Frewitt机器，通过筛目尺寸为4mm的筛子来筛分颗粒，将颗粒置于托盘上并在50℃干燥12小时至16小时。
9.从烘箱中取出托盘，取样检测干燥过程中的损失。
10.用Frewitt机器通过筛目尺寸为1.25mm的筛子来再次筛分干燥的颗粒并将其转移至搅拌器的桶中。
11.用Frewitt机器，通过筛目尺寸为1.25mm的筛子来筛分气相二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠和微晶纤维素，并将其加至上述物质中且以低速混合15分钟。
12.用Frewitt机器，通过筛目尺寸为1.25mm的筛子来筛分硬脂酸镁，并将其加至上述物质中且以低速混合4分钟。
C.控制释放颗粒(颗粒B)的制备
1.对粗原料进行称重并装入密封的塑料袋。
2.使用前后检查机器的完整性。
3.将硝唑尼特转移至Collette Planetary搅拌机的盆内。
4.将羟丙基纤维素(HPC)溶于水，使其静置过夜。
5.缓慢添加该HPC溶液并混合，以低速混合内含物5分钟至10分钟。
6.如果需要的话，添加额外的水。
7.使用Frewitt机器，通过筛目尺寸为4mm的筛子来筛分颗粒，将颗粒置于托盘上并在50℃干燥12小时至16小时。
8.从烘箱中取出托盘，取样检测干燥过程中的损失。
9.用Frewitt机器，通过筛目尺寸为1.25mm的筛子来再次筛分干燥的颗粒，并将其转移至搅拌器的桶中。
10.用Frewitt机器，通过筛目尺寸为1.25mm的筛子来筛分羟丙基甲基纤维素、磷酸氢钙二水合物和气相二氧化硅。
11.将这些成分加至Collette Planetary搅拌机的盆内并以低速搅拌15分钟。
12.用Frewitt机器，通过筛目尺寸为1.25mm的筛子来筛分硬脂酸镁，并将其加至上述物质中且以低速混合4分钟。
D.压片
1.使用Manesty BB压力压片机器(19mm椭圆形双凸冲床)进行压片。
2.颗粒B的填充和预压缩：目标重量＝750mg
用颗粒A第二次填充：目标重量＝250mg
以及最后压缩：最终重量＝1000mg
目测后调整压力。
1.对片剂进行除尘。
2.记录片剂的重量控制、易碎性、检测、厚度和硬度。
3.记录生产的片剂的毛重和净重。如果毛重和净重不在±5％的限量内，必须记录损失的原因。
E.包被
1.检验用于生产的物质的一致性与生产线清洁度。
2.将片剂转移至包被设备(Accelacota).
3.按照下列步骤制备包衣悬浮液：
将纯净水转移至合适的容器中。
通过快速搅拌的方法分散欧巴代AMB 80W91416,绿。
加入所有的欧巴代之后，继续搅拌45分钟。
4.将包衣悬浮液倒入包被设备(Accelacota)中。
5.在喷洒包衣悬浮液时轻轻混合。
6.用欧巴代FX 63F97546光泽剂重复步骤32至34。
7.然后，检验100个片剂的重量增加，重量增加必须为至少35mg/片。
8.制样并控制单位重量和崩解。
9.经过质量保证许可后，将片剂转移至干净的容器中，所述容器内衬两个聚乙烯袋子。
实施例4
检测最终的双层片剂
在下列两个临床研究中检测实施例2和实施例3中描述的675mg硝唑尼特片剂(“NTZ 675mg片剂”)。
1.RM06-1001研究(使用675mg控制释放片剂在健康的志愿者中进行的药代动力学和耐受性研究)。
12名成年志愿者以双盲的方式随机接受一片NTZ 675mg片剂和一片安慰剂片剂1天两次或者随机接受两片NTZ 675mg片剂1天两次持续7天。7天清除期之后，每个受治者反过来接受在第一个7天治疗期中没有接受过的剂量的治疗7天。在第一天的第一次给药后的12小时期间，在第5天和第6天早晨给药之前以及在第7天早晨给药(最后一次给药)之后24小时期间收集血浆样品以检测NTZ代谢物、替唑尼特(T)和替唑尼特葡糖苷酸(TG)。
下表显示与使用500mg硝唑尼特立即释放(“IR”)片剂(198.637研究)的类似研究得到的结果相比，控制释放片剂给药7天后得到重要的替唑尼特药代动力学参数。控制释放片剂的总暴露量(AUC)和最低血浆浓度(Cmin)显著高于IR片剂，但最大血浆浓度相似。
表4.
表4中列出的值是算术平均数。CR片剂的数据来自RM06-1001研究。IR片剂的数据来自198.637研究。在两个研究中，将片剂和食物一同每天两次给药于健康成年男性志愿者。所显示的药代动力学参数是每天两次给药第7天的药代动力学参数。
在RM06-1001研究中只观察到轻度到中度的不良事件，最常见的是色尿症、疲劳、腹泻、结膜脱色、腹痛和恶心。在高剂量治疗过程中更加频繁发生的不良事件为：腹泻(8个[73％]受治者相对于4个[33％]受治者)、恶心(7个[64％]受治者相对于3个[25％]受治者)、腹痛(6个[55％]受治者相对于2个[17％]受治者)和食欲下降(4个[36％]受治者相对于1个[8％]受治者)。两种治疗方案的所有其他不良事件的发生率是相似的。临床实验室数值、生命体征或ECG参数没有明显变化。
历史上，与口服给药硝唑尼特相关的最常见的不良事件与胃肠道有关。下表显示了使用500mg立即释放(IR)片剂的198.637研究报道的胃肠不良事件和RM06-1001研究所报道的最常见的胃肠不良事件。表5中的数据表明控制释放片剂的耐受性优于立即释放片剂。
表5.
1来自198.637研究。
2来自RM06-1001研究。
3所有其他不良事件是轻度的。
4由于不良事件而中止。
CR片剂的数据来自RM06-1001研究(制备中的最终报道)。IR片剂的数据和安慰剂片剂的数据来自198.637研究。在两项研究中，将片剂和食物一同每天两次给药于于健康成年男性志愿者持续7天。两项研究由SGS生物医药(CRO)在同一临床中心进行，且两项研究都是双盲的，这样患者或医生都不知道治疗组的分配。IR片剂的研究于1998年进行，CR片剂的研究于2008年进行。
2.RM06-1002研究(使用675mg控制释放片剂在具有慢性丙型肝炎4型基因型的患者中进行的病毒动力学研究)。
40位具有慢性丙型肝炎4型基因型的干扰素-不适用的患者以双盲的方式随机(2:2:1)接受NTZ 675mg每天两次持续4周，接着每天两次NTZ675mg+PegIFN+RBV持续48周，每天两次NTZ 1350mg持续4周，接着每天两次NTZ 1350mg+PegIFN+RBV持续48周，或者每天两次安慰剂持续4周，接着安慰剂+PegIFN+RBV持续48周。PegIFN(聚乙二醇干扰素α-2a，罗氏，巴塞尔，瑞士)的剂量为180μg/周，并且RBV(十月制药，开罗，埃及)的剂量为1000mg/天(重量<75kgs)，或1200mg/天(体重≥75kgs)。在基线处对HCV RNA进行定量，在单一疗法的引入阶段的第3天、第7天、第14天和第28天对HCV RNA进行定量，并且在联合治疗的第3天、第7天、第14天和第28天对HCV RNA进行定量。主要终点是从基线至联合治疗的第四周定量的HCV RNA的变化。次要终点包括RVR(联合治疗4周后HCV RNA<12IU/mL)，cEVR(联合治疗12周后HCV RNA<12IU/mL)以及EVR(联合治疗12周后HCV RNA降低≥2log10)。使用Abbott实时HCV RT-PCR检测(LOD＝12IU/mL)对HCV RNA进行定量。
下表描述了通过16周研究的病毒学反应。
表6：使用控制释放片剂治疗的病毒学反应
未报道严重的不良事件，并且没有患者因不良事件而中止治疗。
这项研究说明了在治疗的病毒学反应方面的与剂量相关的改善。在用IR片剂每天两次加上聚乙二醇干扰素α-2a和病毒唑治疗具有慢性丙型肝炎4型基因型的患者的在先研究中，联合治疗12周后HCV RNA达到检测不到的水平(cEVR)的患者比例为86％(24/28)。具有较少副作用的新的控制释放片剂剂型的使用允许我们将活性成分的剂量增加至每天两次1350mg，提高了替唑尼特在血浆中的浓度，并提高了达到cEVR的患者的比例。
尽管上述内容涉及具体的优选实施方式，可以理解，本发明并不局限于此，本领域的普通技术人员可对所公开的实施方式进行各种改变，并且这些改变落入本发明的范围之内。
本说明书中引用的所有出版物、专利申请和专利的全部内容通过引用并入本文。

Claims (64)

1.一种固体口服剂型形式的药物组合物，所述药物组合物包括：
（a）第一部分，所述第一部分含有硝唑尼特或其类似物的控制释放剂型，所述硝唑尼特或其类似物的含量为第一数量；和
（b）第二部分，所述第二部分含有硝唑尼特或其类似物的立即释放剂型，所述硝唑尼特或其类似物的含量为第二数量。
2.如权利要求1所述的组合物，其中，所述固体口服剂型是片剂。
3.如权利要求2所述的组合物，其中，所述第一部分（a）形成所述片剂的第一层，并且，所述第二部分（b）形成沉积在所述第一层（a）顶部的第二层。
4.如权利要求2所述的组合物，其中，所述第一部分（a）形成所述片剂的第一层；所述第二部分（b）形成沉积在所述第一层（a）顶部的第二层，从而形成片芯片剂，所述片芯片剂包括所述第一层和所述第二层；以及沉积在所述片芯片剂顶部的外层包衣（c）。
5.如权利要求1所述的组合物，其中，所述固体口服剂型是胶囊。
6.如权利要求5所述的组合物，其中，所述第一部分（a）是含有第一数量的硝唑尼特或其类似物的控制释放颗粒的形式，并且，所述第二部分（b）是含有第二数量的硝唑尼特或其类似物的立即释放颗粒的形式。
7.如权利要求1所述的组合物，其中，所述第一部分进一步包括一种或一种以上稀释剂、崩解剂、粘合剂、悬浮剂、助流剂、润滑剂、填充剂，或者其他赋形剂。
8.如权利要求7所述的组合物，其中，所述第一部分进一步包括作为粘合剂的羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素、作为填充剂的脱水磷酸氢钙、作为助流剂的无水二氧化硅胶体，以及作为润滑剂的硬脂酸镁。
9.如权利要求1所述的组合物，其中，所述第二部分进一步包括一种或一种以上稀释剂、崩解剂、粘合剂、悬浮剂、助流剂、润滑剂、填充剂，或者其他赋形剂。
10.如权利要求9所述的组合物，其中，所述第二部分包括作为粘合剂的羟丙基纤维素和微晶纤维素、作为稀释剂的玉米淀粉、作为崩解剂的交联羧甲基纤维素钠、作为助流剂的无水二氧化硅胶体，以及作为润滑剂的硬脂酸镁。
11.如权利要求1所述的组合物，其中，所述第一部分进一步包括低粘度聚合物。
12.如权利要求11所述的组合物，其中，所述低粘度聚合物是低粘度羟丙基-甲基纤维素。
13.如权利要求1所述的组合物，其中，所述硝唑尼特或其类似物的含量为第一数量与硝唑尼特或其类似物的含量为第二数量的比为约2.5：1至约4：1。
14.如权利要求1所述的组合物，其中，所述第一数量和第二数量的硝唑尼特或其类似物分别独立选自：硝唑尼特，替唑尼特，或硝唑尼特和替唑尼特的组合。
15.一种用于口服给药的双层片剂，所述片剂包括：
（a）第一层，所述第一层含有硝唑尼特的控制释放剂型，所述硝唑尼特的含量为约500mg；和
（b）第二层，所述第二层含有硝唑尼特的立即释放剂型，所述硝唑尼特的含量为约175mg，所述第二层沉积在所述第一层的顶部且与所述第一层一同被压缩以形成片芯片剂；以及
（c）外层包衣，所述外层包衣涂敷于所述片芯片剂；
其中，所述第一层进一步包括低粘度羟丙基甲基纤维素。
16.如权利要求13所述的双层片剂，其中，所述第一层包括约15%至20%重量百分比的所述低粘度羟丙基甲基纤维素并且所述第一层重量约为750 mg。
17.一种组合物在制备治疗丙型肝的固体剂型形式的药物组合物中的用途，所述组合物包括：
（a）第一部分，所述第一部分含有硝唑尼特或其类似物的控制释放剂型，所述硝唑尼特或其类似物的含量为第一数量；和
（b）第二部分，所述第二部分含有硝唑尼特或其类似物的立即释放剂型，所述硝唑尼特或其类似物的含量为第二数量。
18.如权利要求17所述的用途，其中，所述硝唑尼特或其类似物的含量为第一数量与硝唑尼特或其类似物的含量为第二数量的比为约2.5：1至约4：1。
19.如权利要求17所述的用途，其中，所述固体剂型是片剂。
20.如权利要求19所述的用途，其中，所述第一部分（a）形成所述片剂的第一层，并且，所述第二部分（b）形成沉积在所述第一层（a）顶部的第二层。
21.如权利要求20所述的用途，其中，所述第一层进一步包括一种或一种以上稀释剂、崩解剂、粘合剂、悬浮剂、助流剂、润滑剂、填充剂，或者其他赋形剂。
22.如权利要求21所述的用途，其中，所述第一层进一步包括作为粘合剂的羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素、作为填充剂的脱水磷酸氢钙、作为助流剂的无水二氧化硅胶体，以及作为润滑剂的硬脂酸镁。
23.如权利要求20所述的用途，其中，所述第二层进一步包括一种或一种以上稀释剂、崩解剂、粘合剂、悬浮剂、助流剂、润滑剂、填充剂，或者其他赋形剂。
24.如权利要求20所述的用途，其中，所述第二层进一步包括作为粘合剂的羟丙基纤维素和微晶纤维素、作为稀释剂的玉米淀粉、作为崩解剂的交联羧甲基纤维素钠、作为助流剂的无水二氧化硅胶体，以及作为润滑剂的硬脂酸镁。
25.如权利要求20所述的用途，其中，所述第一层进一步包含低粘度羟丙基-甲基纤维素。
26.一种双层片剂在制备治疗丙型肝炎的药物中的用途，所述双层片剂包括：
（a）第一层，所述第一层含有硝唑尼特的控制释放剂型，所述硝唑尼特的含量为约500mg；和
（b）第二层，所述第二层含有硝唑尼特的立即释放剂型，所述硝唑尼特的含量为约175mg，所述第二层沉积在所述第一层的顶部且与所述第一层一同被压缩以形成片芯片剂；以及
（c）外层包衣，所述外层包衣涂敷于所述片芯片剂；
其中，所述第一层进一步包括低粘度羟丙基甲基纤维素。
27.一种含有作为第一活性剂的硝唑尼特或其类似物的第一组合物在制备预治疗患有丙型肝炎的患者的固体口服剂型形式的药物中的用途，所述第一组合物包括（a）第一部分，所述第一部分含有硝唑尼特或其类似物的控制释放剂型，所述硝唑尼特或其类似物的含量为第一数量，和（b）第二部分，所述第二部分含有硝唑尼特或其类似物的立即释放剂型，所述硝唑尼特或其类似物的含量为第二数量；
所述预治疗在患者给药第二组合物之前，所述第二组合物包含治疗有效量的第二活性剂。
28.如权利要求27所述的用途，其中，所述硝唑尼特或其类似物的含量为第一数量与硝唑尼特或其类似物的含量为第二数量的比为约2.5：1至约4：1。
29.如权利要求27所述的用途，其中，所述第二活性剂是干扰素或干扰素的聚乙二醇衍生物。
30.如权利要求27所述的用途，其中，所述第二组合物进一步包含第三活性剂，其中，所述第三活性剂包括一种或一种以上抗病毒剂。
31.如权利要求30所述的用途，其中，所述第二组合物进一步包含作为抗病毒剂的病毒唑。
32.一种组合物在制备减少患者中与用硝唑尼特或替唑尼特治疗有关的一种或一种以上副作用的固体剂型形式的药物中的用途，所述组合物包括：
（a）第一部分，所述第一部分含有硝唑尼特或其类似物的控制释放剂型，所述硝唑尼特或其类似物的含量为第一数量；和
（b）第二部分，所述第二部分含有硝唑尼特或其类似物的立即释放剂型，所述硝唑尼特或其类似物的含量为第二数量。
33.如权利要求32所述的用途，其中，所述硝唑尼特或其类似物的含量为第一数量与硝唑尼特或其类似物的含量为第二数量的比为约2.5：1至约4：1。
34.如权利要求32所述的用途，其中，所述一种或一种以上副作用与肠道有关。
35.如权利要求32所述的用途，其中，所述一种或一种以上副作用选自：腹痛，腹泻，胀气和恶心。
36.如权利要求32所述的用途，其中，所述固体剂型形式是双层片剂，其中：
所述第一部分（a）形成第一层，所述第一层含有硝唑尼特或其类似物的控制释放剂型，所述硝唑尼特或其类似物的含量为约500 mg，并且所述第一层进一步包含低粘度羟丙基甲基纤维素；
所述第二部分（b）形成第二层，所述第二层含有硝唑尼特或其类似物的立即释放剂型，所述硝唑尼特或其类似物的含量为约175 mg，所述第二层沉积在所述第一层的顶部且与所述第一层一同被压缩以形成片芯片剂；并且
其中所述片剂进一步包含涂敷于所述片芯片剂的外层包衣（c）。
37.一种组合物在制备提高患者体内硝唑尼特或其类似物的生物利用度的双层固体剂型形式的药物中的用途，所述组合物包括：
（a）第一部分，所述第一部分含有硝唑尼特或其类似物的控制释放剂型，所述硝唑尼特或其类似物的含量为第一数量；和
（b）第二部分，所述第二部分含有硝唑尼特或其类似物的立即释放剂型，所述硝唑尼特或其类似物的含量为第二数量。
38.如权利要求37所述的用途，其中，所述硝唑尼特或其类似物的含量为第一数量与硝唑尼特或其类似物的含量为第二数量的比为约2.5：1至约4：1。
39.如权利要求38所述的用途，其中，所述固体剂型是双层片剂，其中：
所述第一部分（a）形成第一层，所述第一层含有硝唑尼特或其类似物的控制释放剂型，所述硝唑尼特或其类似物的含量为约500 mg，并且所述第一层进一步包含低粘度羟丙基甲基纤维素；
所述第二部分（b）形成第二层，所述第二层含有硝唑尼特或其类似物的立即释放剂型，所述硝唑尼特或其类似物的含量为约175 mg，所述第二层沉积在所述第一层的顶部且与所述第一层一同被压缩以形成片芯片剂；并且
其中所述片剂进一步包含涂敷于所述片芯片剂的外层包衣（c）。
40.一种组合物在制备延长患者体内硝唑尼特或其类似物的吸收的双层固体剂型形式的药物中的用途，所述组合物包括：
（a）第一部分，所述第一部分含有硝唑尼特或其类似物的控制释放剂型，所述硝唑尼特或其类似物的含量为第一数量；和
（b）第二部分，所述第二部分含有硝唑尼特或其类似物的立即释放剂型，所述硝唑尼特或其类似物的含量为第二数量。
41.如权利要求40所述的用途，其中，所述硝唑尼特或其类似物的含量为第一数量与硝唑尼特或其类似物的含量为第二数量的比为约2.5：1至约4：1。
42.如权利要求40所述的用途，其中，所述固体剂型是双层片剂，其中：
所述第一部分（a）形成第一层，所述第一层含有硝唑尼特或其类似物的控制释放剂型，所述硝唑尼特或其类似物的含量为约500 mg，并且所述第一层进一步包含低粘度羟丙基甲基纤维素；
所述第二部分（b）形成第二层，所述第二层含有硝唑尼特或其类似物的立即释放剂型，所述硝唑尼特或其类似物的含量为约175 mg，所述第二层沉积在所述第一层的顶部且与所述第一层一同被压缩以形成片芯片剂；并且，
其中所述片剂进一步包含涂敷于所述片芯片剂的外层包衣（c）。
43.一种固体口服剂型形式的药物组合物，所述药物组合物包括：
（a）控制释放颗粒，所述控制释放颗粒含有第一数量的硝唑尼特或其类似物；和
（b）立即释放颗粒，所述立即释放颗粒含有第二数量的硝唑尼特或其类似物。
44.如权利要求43所述的组合物，其中，所述固体剂型是胶囊。
45.如权利要求43所述的组合物，其中，所述硝唑尼特或其类似物的含量为第一数量与硝唑尼特或其类似物的含量为第二数量的比为约2.5：1至约4：1。
46.如权利要求43所述的组合物，还包括药学上可接受的添加剂或赋形剂。
47.如权利要求46所述的组合物，其中，所述添加剂或赋形剂选自：淀粉、乳糖、木糖醇、山梨醇、糖粉、可压缩糖、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、果糖、乳糖醇、甘露醇、蔗糖、滑石粉、微晶纤维素、碳酸钙、磷酸氢钙或磷酸三钙、脱水磷酸氢钙、硫酸钙。
48.一种组合物在制备减少患者中与用硝唑尼特或替唑尼特治疗有关的一种或一种以上副作用的固体剂型形式的药物中的用途，所述组合物包括：
（a）控制释放颗粒，所述控制释放颗粒含有第一数量的硝唑尼特或其类似物；和
（b）立即释放颗粒，所述立即释放颗粒含有第二数量的硝唑尼特或其类似物。
49.如权利要求48所述的用途，其中，所述一种或一种以上副作用与肠道有关。
50.如权利要求49所述的用途，其中，所述一种或一种以上副作用选自：腹痛，腹泻，胀气和恶心。
51.如权利要求48所述的用途，其中，所述固体剂型是胶囊。
52.如权利要求48所述的用途，其中，所述硝唑尼特或其类似物的含量为第一数量与硝唑尼特或其类似物的含量为第二数量的比为约2.5：1至约4：1。
53.如权利要求48所述的用途，还包括药学上可接受的添加剂或赋形剂。
54.如权利要求53所述的用途，其中，所述添加剂或赋形剂选自：淀粉、乳糖、木糖醇、山梨醇、糖粉、可压缩糖、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、果糖、乳糖醇、甘露醇、蔗糖、滑石粉、微晶纤维素、碳酸钙、磷酸氢钙或磷酸三钙、脱水磷酸氢钙、硫酸钙。
55.一种组合物在制备提高患者体内硝唑尼特或其类似物的生物利用度的固体剂型形式的药物中的用途，所述组合物包括：
（a）控制释放颗粒，所述控制释放颗粒含有第一数量的硝唑尼特或其类似物；和
（b）立即释放颗粒，所述立即释放颗粒含有第二数量的硝唑尼特或其类似物。
56.如权利要求55所述的用途，其中，所述固体剂型是胶囊。
57.如权利要求55所述的用途，其中，所述硝唑尼特或其类似物的含量为第一数量与硝唑尼特或其类似物的含量为第二数量的比为约2.5：1至约4：1。
58.如权利要求55所述的用途，还包括药学上可接受的添加剂或赋形剂。
59.如权利要求58所述的用途，其中，所述添加剂或赋形剂选自：淀粉、乳糖、木糖醇、山梨醇、糖粉、可压缩糖、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、果糖、乳糖醇、甘露醇、蔗糖、滑石粉、微晶纤维素、碳酸钙、磷酸氢钙或磷酸三钙、脱水磷酸氢钙、硫酸钙。
60.一种组合物在制备延长患者体内硝唑尼特或其类似物的吸收的固体剂型形式的药物中的用途，所述组合物包括：
（a）控制释放颗粒，所述控制释放颗粒含有第一数量的硝唑尼特或其类似物；和
（b）立即释放颗粒，所述立即释放颗粒含有第二数量的硝唑尼特或其类似物。
61.如权利要求60所述的用途，其中，所述固体剂型是胶囊。
62.如权利要求60所述的用途，其中，所述硝唑尼特或其类似物的含量为第一数量与硝唑尼特或其类似物的含量为第二数量的比为约2.5：1至约4：1。
63.如权利要求60所述的用途，还包括药学上可接受的添加剂或赋形剂。
64.如权利要求63所述的用途，其中，所述添加剂或赋形剂选自：淀粉、乳糖、木糖醇、山梨醇、糖粉、可压缩糖、葡萄糖结合剂、糊精、葡萄糖、果糖、乳糖醇、甘露醇、蔗糖、滑石粉、微晶纤维素、碳酸钙、磷酸氢钙或磷酸三钙、脱水磷酸氢钙、硫酸钙。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110025621A (zh) * 2019-03-13 2019-07-19 中国农业科学院上海兽医研究所(中国动物卫生与流行病学中心上海分中心) 替唑尼特和硝唑尼特在制备抗炎药物中的应用

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2636527C (en) * 2006-01-09 2016-05-17 Romark Laboratories, L.C. Viral hepatitis treatment
PL2395840T3 (pl) * 2009-02-13 2020-09-07 Romark Laboratories, L.C. Preparaty farmaceutyczne nitazoksanidu o kontrolowanym uwalnianiu
US9498441B2 (en) 2012-01-27 2016-11-22 Siegfried Rhein S.A. De C.V. Nitazoxadine composition and process to prepare same
EP2817001A1 (en) * 2012-02-20 2014-12-31 Lupin Limited Bilayer tablet of dronedarone
KR101639692B1 (ko) * 2013-12-13 2016-07-14 제일약품주식회사 2 이상의 유효성분을 포함하는 구강 내 속붕해 다중유닛 약제학적 조성물
AU2015346413B2 (en) 2014-11-11 2019-08-29 Romark Laboratories, L.C. Compositions and methods of treatment with prodrugs of tizoxanide, an analogue or salt thereof
WO2017173056A1 (en) 2016-03-31 2017-10-05 Romark Laboratories L.C. Thiazolide compounds for treating viral infections
WO2017178173A1 (en) * 2016-04-11 2017-10-19 Genfit Methods of treatment for cholestatic and fibrotic diseases
US10905680B2 (en) * 2016-04-11 2021-02-02 Genfit Methods of treatment for cholestatic and fibrotic diseases
US20200009076A1 (en) * 2017-03-08 2020-01-09 Cinrx Pharma, Llc Pharmaceutical formulations of phloroglucinol and trimethylphloroglucinol
BR112019018162A2 (pt) * 2017-03-13 2020-04-07 Genfit Composições farmacêuticas para terapia de combinação
US11173149B2 (en) 2017-04-18 2021-11-16 Romark Laboratories L.C. Inhibition of protein disulfide-isomerase A3
US20200121652A1 (en) * 2017-06-16 2020-04-23 The Doshisha Compounds having caspase inhibitory activity, pharmaceutical agent containing said compounds and for treating or preventing corneal endothelial symptoms, disorders, or diseases, and application of said pharmaceutical agent
KR102619458B1 (ko) 2017-06-16 2023-12-29 학교법인 도시샤 mTOR 인히비터를 포함하는, 눈의 증상, 장해 또는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 의약 및 그 응용
CN108524460B (zh) * 2018-05-14 2021-01-01 佛山市南海东方澳龙制药有限公司 烯啶虫胺双层片
CN111012788B (zh) * 2019-12-12 2021-01-15 武汉职业技术学院 硝唑尼特和替唑尼特在制备抗猪繁殖与呼吸综合征病毒药物中的应用
JP2023510140A (ja) * 2019-12-19 2023-03-13 セルトリオン， インク． シベンゾリンまたはその塩を含む薬学剤形
EP4182304A1 (en) 2020-07-20 2023-05-24 Romark Laboratories, L.C. Crystalline salts of tizoxanide and 2-hydroxy-n-(5-chloro-1,3-thiazol-2-yl)benzamide (rm-4848) with ethanolamine, morpholine, propanolamine, piperazine and n-methylpiperazine
BR112023003457A2 (pt) 2020-08-24 2023-05-02 Romark Laboratories Lc Uso de tiazolidas contra coronavírus
WO2022130406A1 (en) * 2020-12-15 2022-06-23 Cipla Limited Inhalation composition of nitazoxanide or its derivatives for use in coronavirus disease
WO2023058046A1 (en) 2021-10-05 2023-04-13 Council Of Scientific And Industrial Research An Indian Registered Body Incorporated Under The Regn. Of Soc. Act (Act Xxi Of 1860) An improved process for the preparation of nitazoxanide and intermediates thereof
CN114259492A (zh) * 2021-12-21 2022-04-01 中以海德人工智能药物研发股份有限公司 硝唑尼特在治疗乙肝中的应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1255060A (zh) * 1997-05-07 2000-05-31 罗马克实验室有限公司 脱乙酰基硝噻醋柳胺和硝噻醋柳胺的药用组合物
CN1426298A (zh) * 2000-04-19 2003-06-25 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 组合物
CN1438889A (zh) * 2000-06-26 2003-08-27 拜尔公司 喹诺酮类抗生素的缓释制剂及其制备方法
US20060141037A1 (en) * 2004-12-29 2006-06-29 J. B. Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Bilayer tablets of oxcarbazepine for controlled delivery and a process of preparation thereof
US20070167504A1 (en) * 2006-01-09 2007-07-19 Jean-Francois Rossignol Viral hepatitis treatment
US20080299188A1 (en) * 2007-05-14 2008-12-04 Pfizer Inc. Controlled release dosage forms combining immediate release and sustainted release of low-solubility drug

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1437800A (en) 1973-08-08 1976-06-03 Phavic Sprl Derivatives of 2-benzamido-5-nitro-thiazoles
JPH06316517A (ja) * 1993-02-22 1994-11-15 Grelan Pharmaceut Co Ltd 放出制御製剤
US5578621A (en) 1994-09-08 1996-11-26 Romark Lab Lc Benzamide derivatives
US5387598A (en) 1994-04-13 1995-02-07 Rossignol; Jean-Francois Composition and galenic formulation suitable for combatting affections of the lower abdomen
MX9604483A (es) 1994-09-08 1998-02-28 Jean-Francois Rossignol Derivados de benzamida, composiciones que contienen dicho derivado y uso de las mismas.
US5968961A (en) 1997-05-07 1999-10-19 Romark Laboratories, L.C. Pharmaceutical compositions of tizoxanide and nitazoxanide
US5948440A (en) 1997-12-17 1999-09-07 Ranbaxy Laboratories Limited Modified release matrix formulation of cefaclor and cephalexin
JP4613275B2 (ja) 1998-11-02 2011-01-12 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 多粒子改質放出組成物
JP4637338B2 (ja) 2000-09-22 2011-02-23 大塚製薬株式会社 シロスタゾール有核錠
MXPA03002769A (es) 2000-09-29 2003-07-28 Solvay Pharm Bv Formulacion farmaceutica de liberacion sostenida e independiente de la densidad ionica.
US7074417B2 (en) 2000-10-13 2006-07-11 Advancis Pharmaceutical Corporation Multiple-delayed release anti-viral product, use and formulation thereof
US20040062804A1 (en) 2001-09-28 2004-04-01 Der-Yang Lee Modified release dosage forms
WO2003026637A2 (en) 2001-09-28 2003-04-03 Sun Pharmaceutical Industries Limited Dosage form for treatment of diabetes mellitus
US7985422B2 (en) * 2002-08-05 2011-07-26 Torrent Pharmaceuticals Limited Dosage form
PE20050335A1 (es) 2003-08-07 2005-06-01 Sb Pharmco Inc Forma de dosificacion oral que comprende 5-[4-[2-(n-metil-n-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona y procedimiento para la preparacion
GB0319874D0 (en) * 2003-08-22 2003-09-24 Glaxo Group Ltd Novel formulation
UA90864C2 (en) 2004-09-09 2010-06-10 Ромарк Лебораториз, Л.К. Halogenated benzamide derivatives
WO2006110814A2 (en) 2005-04-12 2006-10-19 Romark Laboratories, L.C. Methods for treating diseases through inhibition the function of molecular chaperones such as protein disulfide isomerases, pharmaceutical compositions comprising them, and screening methods for identifying therapeutic agents
FR2889811B1 (fr) 2005-08-19 2009-10-09 Sanofi Aventis Sa Association d'un agent hypnotique a duree d'action longue et d'un agent hypnotique a duree d'action courte, composition pharmaceutique la contenant et son application en therapeutique.
JP2006335771A (ja) * 2006-09-22 2006-12-14 Takeda Chem Ind Ltd 徐放性製剤およびその製造方法
US20080286344A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Olivia Darmuzey Solid form
BRPI0815057B8 (pt) 2007-08-03 2021-05-25 Romark Laboratories Lc composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
PL2395840T3 (pl) * 2009-02-13 2020-09-07 Romark Laboratories, L.C. Preparaty farmaceutyczne nitazoksanidu o kontrolowanym uwalnianiu

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1255060A (zh) * 1997-05-07 2000-05-31 罗马克实验室有限公司 脱乙酰基硝噻醋柳胺和硝噻醋柳胺的药用组合物
CN1426298A (zh) * 2000-04-19 2003-06-25 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 组合物
CN1438889A (zh) * 2000-06-26 2003-08-27 拜尔公司 喹诺酮类抗生素的缓释制剂及其制备方法
US20060141037A1 (en) * 2004-12-29 2006-06-29 J. B. Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Bilayer tablets of oxcarbazepine for controlled delivery and a process of preparation thereof
US20070167504A1 (en) * 2006-01-09 2007-07-19 Jean-Francois Rossignol Viral hepatitis treatment
US20080299188A1 (en) * 2007-05-14 2008-12-04 Pfizer Inc. Controlled release dosage forms combining immediate release and sustainted release of low-solubility drug

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
张光杰等: "《药用辅料应用技术》", 31 December 1991, 中国医药科技出版社 *
李乃胜: "《当代科学技术发展前沿》", 3 June 2004, 中国海洋大学出版社 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110025621A (zh) * 2019-03-13 2019-07-19 中国农业科学院上海兽医研究所(中国动物卫生与流行病学中心上海分中心) 替唑尼特和硝唑尼特在制备抗炎药物中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
CO6501159A2 (es) 2012-08-15
BRPI1007945B8 (pt) 2020-08-18
BRPI1007945A2 (pt) 2015-09-01
EA201190127A1 (ru) 2012-03-30
CY1123162T1 (el) 2021-10-29
AU2016200971A1 (en) 2016-03-03
AU2016200971B2 (en) 2017-02-23
EP2395840A1 (en) 2011-12-21
AU2010213678B2 (en) 2015-11-26
MX2011008530A (es) 2011-10-14
US11426388B2 (en) 2022-08-30
US10383855B2 (en) 2019-08-20
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