JP2012518002A - ニタゾキサニドの制御放出医薬配合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、米国仮特許出願第61/202,285号(2009年2月13日出願)の優先権を主張する。
ニタゾキサニド及びニタゾキサニドアナログの制御放出配合物が記載され、同様にまた、この配合物をC型肝炎の治療において使用する方法が記載される。具体的には、制御放出部分及び即時放出部分を含む、ニタゾキサニド及びニタゾキサニドアナログの固体投薬配合物が記載される。
本発明の組成物はニタゾキサニド又はニタゾキサニドアナログの制御放出固体配合物であり、具体的には、(a)第1の量のニタゾキサニド又はそのアナログを制御放出配合物において含む第1の部分と、(b)第2の量のニタゾキサニド又はそのアナログを即時放出配合物において含む第2の部分とを含む制御放出固体経口剤形である。配合物は典型的には、経口投与のための二層錠剤の形態である。組成物は、標準的なニタゾキサニド配合物において一般に認められる副作用をほとんど伴うことなく、慢性C型肝炎を効果的に治療するために、また、ニタゾキサニドの増大した生物学的利用能及びより良好な吸収を提供するために使用することができる。
ニタゾキサニドの生物学的利用能に影響を及ぼす要因
研究を、ニタゾキサニドの生物学的利用能に対する下記要因のそれぞれの影響を調べるために行った:(1)チゾキサニド対ニタゾキサニドの吸収、(2)GI管における放出部位を変更すること、(3)種々のポリマーの影響、及び、(4)アルコール対水における造粒の影響。
(1)500mgの99%ニタゾキサニド/1%チゾキサニドを活性成分として含有する即時放出(「IR」)ニタゾキサニド/チゾキサニド錠剤;
(2)500mgのチゾキサニドを活性成分として含有する即時放出チゾキサニド錠剤;
(3)ACRYL−EZE(登録商標)の70mg(10%の重量増大)により被覆される腸溶性被覆IRニタゾキサニド/チゾキサニド錠剤;
(4)500mgの99%ニタゾキサニド、1%チゾキサニドを活性成分として含有し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Metolose 90SH)100.000SRを結合剤として、リン酸二カルシウム二水和物を充填剤としてアルコールにおいて造粒されるニタゾキサニド/チゾキサニド錠剤;
(5)500mgの99%ニタゾキサニド、1%チゾキサニドを活性成分として含有し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Metolose 90SH)100.000SRを結合剤として、リン酸二カルシウム二水和物を充填剤として水において造粒されるニタゾキサニド/チゾキサニド錠剤;及び
(6)450mgの99%ニタゾキサニド、1%チゾキサニドを活性成分として含有し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(Methocel K100LV)(100cP)を結合剤として、リン酸二カルシウム二水和物を充填剤として水において造粒されるニタゾキサニド/チゾキサニド錠剤(2錠が患者に投与された)。
A.機器
Frewittふるい
Collette遊星式(Planetary)ブレンダー
乾燥オーブン
打錠機−Manesty BBプレス
錠剤デダスター
被覆装置−Accelacota
B.即時放出顆粒(顆粒A)の調製
1.原料を密封プラスチックバッグに計り取る。
2.装置の完全性を使用の前後で調べる。
3.必要ならば、ニタゾキサニド及びトウモロコシデンプンを、Frewitt装置を使用して1.25mmメッシュのふるいに通してふるい分けする。
4.これらの成分をCollette遊星式ブレンダーのボウルに移し、低速度で15分間ブレンドする。
5.ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)を水に溶解し、一晩放置する。
6.このHPC溶液を混合とともにゆっくり加え、内容物を低速度で5分間〜10分間混合する。
7.必要ならば、さらに水を加える。
8.顆粒を、Frewitt装置を使用して4mmメッシュのふるいに通してふるい分けし、トレーに置き、50℃で12時間〜16時間乾燥する。
9.トレーをオーブンから取り出し、サンプルを、乾燥時の減少について試験するために採取する。
10.乾燥した顆粒を、Frewitt装置を使用して1.25mmメッシュのふるいに通して再びふるい分けし、ブレンダーのドラムに移す。
11.エアロゾル、ナトリウムクロスカルメロース及び微結晶セルロースを、Frewitt装置を使用して1.25mmメッシュのふるいに通してふるい分けし、上記に加え、低速度で15分間混合する。
12.ステアリン酸マグネシウムを、Frewitt装置を使用して1.25mmメッシュのふるいに通してふるい分けし、上記に加え、低速度で4分間混合する。
C.即時放出顆粒(顆粒B)の調製
1.原料を密封プラスチックバッグに計り取る。
2.装置の完全性を使用の前後で調べる。
3.ニタゾキサニドをCollette遊星式ブレンダーのボウルに移す。
4.HPCを水に溶解し、一晩放置する。
5.HPC溶液を混合とともにゆっくり加え、内容物を低速度で5分間〜10分間混合する。
6.必要ならば、さらに水を加える。
7.顆粒を、Frewitt装置を使用して4mmメッシュのふるいに通してふるい分けし、トレーに置き、50℃で12時間〜16時間乾燥する。
8.トレーをオーブンから取り出し、サンプルを、乾燥時の減少について試験するために採取する。
9.乾燥した顆粒を、Frewitt装置を使用して1.25mmメッシュのふるいに通して再びふるい分けし、ブレンダーのドラムに移す。
10.ヒドロキシプロピルメチルセルロース、リン酸二カルシウム二水和物及びエアロゾルを、Frewitt装置を使用して1.25mmメッシュのふるいに通してふるい分けする。
11.これらの成分をCollette遊星式ブレンダーのボウルに移し、低速度で15分間ブレンドする。
12.ステアリン酸マグネシウムを、Frewitt装置を使用して1.25mmメッシュのふるいに通してふるい分けし、上記に加え、低速度で4分間混合する。
D.錠剤化
1.錠剤化を、Manesty BBプレス打錠機(19mmの楕円形の両凸パンチ)を使用して行う。
2.顆粒Bの充填及び予備圧縮:目標重量=750mg、
顆粒Aによる2回目の充填:目標重量=250mg、
及び最後の圧縮:最終重量=1000mg
1.錠剤から粉塵を除く。
2.錠剤を、重量管理、破砕性、アッセイ、厚さ及び硬さのために採取する。
3.製造された錠剤の総重量及び正味重量を記録する。これらが限界の±5%以内でないならば、損失理由を記録しなければならない。
E.被覆
1.製造のために使用される材料の正体、及び、ラインクリアランスを確認する。
2.錠剤を被覆装置(Accelacota)に移す。
3.被覆用懸濁物を下記のように調製する:
精製水を好適な容器に移す。
OPADRY AMB 80W91416,GREENを、急速撹拌によって分散させる。
OPADRYのすべてを加えた後、撹拌をさらに45分間続ける。
4.被覆用懸濁物を被覆装置(Accelacota)に注入する。
5.被覆用懸濁物を噴霧し続けている間、穏やかに混合する。
6.工程32〜34を、OPADRY FX 63F97546,Glossを用いて繰り返す。
7.その後、100個の錠剤の重量増大を確認する。増大は少なくとも35mg/錠剤でなければならない。
8.サンプリング、並びに、単位重量及び崩壊の管理。
9.品質保証による承認の後、錠剤を、2つのポリエチレンバッグにより覆われる清浄な容器に移す。
最終二層錠剤の試験
実施例2及び実施例3に記載される675mgのニタゾキサニド二層錠剤(「NTZの675mg錠剤」)を下記の2つの臨床研究において試験した。
12名の健康な成人志願者を二重盲検様式でランダム化して、1錠のNTZの675mg錠剤及び1錠のプラセボ錠剤を1日に2回(b.i.d.)、又は、2錠のNTZの675mg錠剤を1日に2回、7日間にわたって服用させた。7日のウォッシュアウト期間の後、それぞれの被験者が他方の治療に振り向けられて、最初の7日間の治療期間の期間中に受けなかった用量による7日間の治療を受けた。血漿サンプルが、1日目の最初の服用の後12時間にわたって、5日目及び6日目での午前の服用の前に、並びに、7日目での午前の服用(最後の服用)の後24時間にわたって、NTZ代謝産物のチゾキサニド(T)及びチゾキサニドグルクロニド(TG)のアッセイのために採取された。
慢性C型肝炎の遺伝子型4を有する40名のインターフェロン未処置患者を二重盲検様式でランダム化して(2:2:1)、NTZ(675mg)を4週間にわたって1日に2回、その後、1日に2回のNTZ(675mg)+PegIFN+RBVを48週間にわたって、又は、NTZ(1350mg)を4週間にわたって1日に2回、その後、1日に2回のNTZ(1350mg)+PegIFN+RBVを48週間にわたって、又は、プラセボを4週間にわたって1日に2回、その後、プラセボ+PegIFN+RBVを48週間にわたって服用させた。PegIFN(ペグインターフェロンα−2a、Pegasys(登録商標)、Roche、バーゼル、スイス(Basel,Switzerland))の服用は180μg/週であり、RBV(Viracure(登録商標);October Pharm、カイロ、エジプト(Cairo,Egypt))の服用は1000mg/日(75kg未満の体重)又は1200mg/日(75kg以上の体重)であった。HCVのRNAを、ベースラインにおいて、また、単独療法導入期の期間中の3日目、7日目、14日目及び28日目に、並びに、併用療法期の3日目、7日目、14日目及び28日目に定量した。プライマリーエンドポイントが、ベースラインから併用療法の第4週までの量的なHCV RNAにおける変化であった。セカンダリーエンドポイントには、RVR(4週間の併用療法の後における12IU/mL未満のHCV RNA)、cEVR(12週間の併用療法の後における12IU/mL未満のHCV RNA)及びEVR(12週間の併用療法の後におけるlog10[HCV RNAにおける低下]が2以下(≧2log10 drop in HCV RNA))が含まれた。HCV RNAを、Abbott Realtime HCV RT−PCRアッセイを使用して定量した(LOD=12IU/mL)。
Claims (34)
- (a)第1の量のニタゾキサニド又はそのアナログを制御放出配合物において含む第1の部分;及び
(b)第2の量のニタゾキサニド又はそのアナログを即時放出配合物において含む第2の部分
を含む、固体経口剤形の形態での医薬組成物。 - 前記固体経口剤形が錠剤である、請求項1に記載の組成物。
- 前記第1の部分(a)が前記錠剤の第1の層を形成し、かつ、前記第2の部分(b)が、前記第1の層(a)の上に置かれる第2の層を形成する、請求項2に記載の組成物。
- 前記第1の部分(a)が前記錠剤の第1の層を形成し、前記第2の部分(b)が、前記第1の層(a)の上に置かれる第2の層を形成して、前記第1の層及び前記第2の層を含むコア錠剤を形成し、かつ、(c)外側被覆層が前記コア錠剤の上に置かれる、請求項2に記載の組成物。
- 前記固体経口剤形がカプセルである、請求項1に記載の組成物。
- 前記第1の部分(a)が、前記第1の量のニタゾキサニド又はそのアナログを含有する制御放出顆粒の形態であり、かつ、前記第2の部分(b)が、前記第2の量のニタゾキサニド又はそのアナログを含有する即時放出顆粒の形態である、請求項5に記載の組成物。
- 前記第1の部分がさらに、1つ又はそれ以上の希釈剤、崩壊剤、結合剤、懸濁化剤、流動促進剤、滑剤、充填剤又はさらなる賦形剤を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記第1の部分がさらに、前記結合剤としてのヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、前記充填剤としてのリン酸二カルシウムデヒドラート(dehydrate)、前記流動促進剤としてのコロイド状無水シリカ、並びに、前記滑剤としてのステアリン酸マグネシウムを含む、請求項7に記載の組成物。
- 前記第2の部分がさらに、1つ又はそれ以上の希釈剤、崩壊剤、結合剤、懸濁化剤、流動促進剤、滑剤、充填剤又はさらなる賦形剤を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記第2の部分がさらに、前記結合剤としてのヒドロキシプロピルセルロース及び微結晶セルロース、前記希釈剤としてのトウモロコシデンプン、前記崩壊剤としてのナトリウムクロスカルメロース、前記流動促進剤としてのコロイド状無水シリカ、並びに、前記滑剤としてのステアリン酸マグネシウムを含む、請求項9に記載の組成物。
- 前記第1の部分がさらに、低粘度ポリマーを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記低粘度ポリマーが低粘度のヒドロキシプロピル−メチルセルロースである、請求項11に記載の組成物。
- (a)約500mgのニタゾキサニドを制御放出配合物において含む第1の層;及び
(b)約175mgのニタゾキサニドを即時放出配合物において含む第2の層であって、コア錠剤を形成するために、前記第1の層の上に置かれ、かつ、前記第1の層とともに圧縮成形される第2の層;及び
(c)前記コア錠剤に加えられる外側被覆
を含み、
ここで、前記第1の層がさらに、低粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、経口投与のための二層錠剤。 - C型肝炎罹患患者を治療する方法であって、
(a)第1の量のニタゾキサニド又はそのアナログを制御放出配合物において含む第1の部分;及び
(b)第2の量のニタゾキサニド又はそのアナログを即時放出配合物において含む第2の部分
を含む、固体剤形の形態での医薬組成物の治療有効量を前記患者に投与することを含む、前記方法。 - 前記固体剤形が錠剤である、請求項14に記載の方法。
- 前記第1の部分(a)が前記錠剤の第1の層を形成し、かつ、前記第2の部分(b)が、前記第1の層(a)の上に置かれる第2の層を形成する、請求項15に記載の方法。
- 前記第1の層がさらに、1つ又はそれ以上の希釈剤、崩壊剤、結合剤、懸濁化剤、流動促進剤、滑剤、充填剤又はさらなる賦形剤を含む、請求項16に記載の方法。
- 前記第1の層がさらに、前記結合剤としてのヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、前記充填剤としてのリン酸二カルシウムデヒドラート(dehydrate)、前記流動促進剤としてのコロイド状無水シリカ、並びに、前記滑剤としてのステアリン酸マグネシウムを含む、請求項17に記載の方法。
- 前記第2の層がさらに、1つ又はそれ以上の希釈剤、崩壊剤、結合剤、懸濁化剤、流動促進剤、滑剤、充填剤又はさらなる賦形剤を含む、請求項16に記載の方法。
- 前記第2の層がさらに、前記結合剤としてのヒドロキシプロピルセルロース及び微結晶セルロース、前記希釈剤としてのトウモロコシデンプン、前記崩壊剤としてのナトリウムクロスカルメロース、前記流動促進剤としてのコロイド状無水シリカ、並びに、前記滑剤としてのステアリン酸マグネシウムを含む、請求項16に記載の方法。
- 前記第1の層がさらに、低粘度のヒドロキシプロピル−メチルセルロースを含む、請求項16に記載の方法。
- C型肝炎罹患患者を治療する方法であって、
(a)約500mgのニタゾキサニドを制御放出配合物において含む第1の層;及び
(b)約175mgのニタゾキサニドを即時放出配合物において含む第2の層であって、コア錠剤を形成するために、前記第1の層の上に置かれ、かつ、前記第1の層とともに圧縮成形される第2の層;及び
(c)前記コア錠剤に加えられる外側被覆
を含む二層錠剤であり、
前記第1の層がさらに、低粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む前記二層錠剤の治療有効量を前記患者に経口投与することを含む、前記方法。 - C型肝炎罹患患者を治療する方法であって、
(i)ニタゾキサニド又はそのアナログを第1の活性な薬剤として含む固体経口剤形の形態での第1の組成物を所定の期間にわたって前記患者に投与することによって前記患者を前処置すること、ここで、前記第1の組成物は、(a)第1の量のニタゾキサニド又はそのアナログを制御放出配合物において含む第1の部分と、(b)第2の量のニタゾキサニド又はそのアナログを即時放出配合物において含む第2の部分とを含む;及び
(ii)(i)における期間の後で、治療有効量の第2の活性な薬剤を含む第2の組成物を前記患者に投与すること
を含む、前記方法。 - 前記第2の活性な薬剤がインターフェロン又はインターフェロンのポリエチレングリコール誘導体である、請求項23に記載の方法。
- 前記第2の組成物がさらに、1つ又はそれ以上の抗ウイルス剤を含む第3の活性な薬剤を含む、請求項23に記載の方法。
- 前記第2の組成物がさらに、リバビリンを前記抗ウイルス剤として含む、請求項25に記載の方法。
- ニタゾキサニド又はチゾキサニドによる治療に関連する1つ又はそれ以上の副作用を患者において軽減する方法であって、
(a)第1の量のニタゾキサニド又はそのアナログを制御放出配合物において含む第1の部分、及び
(b)第2の量のニタゾキサニド又はそのアナログを即時放出配合物において含む第2の部分
を含む、固体剤形の形態での医薬組成物の治療有効量を前記患者に投与することを含む、前記方法。 - 前記固体剤形が二層錠剤であり、
ここで、
第1の部分(a)が、約500mgのニタゾキサニド又はそのアナログを制御放出配合物において含み、かつ、低粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含む第1の層を形成する;
第2の部分(b)が、約175mgのニタゾキサニド又はそのアナログを即時放出配合物において含む第2の層を形成し、ここで、前記第2の層は、コア錠剤を形成するために前記第1の層の上に置かれ、かつ、前記第1の層とともに圧縮成形され;かつ、
前記錠剤がさらに、前記コア錠剤に加えられる外側被覆(c)を含む、請求項27に記載の方法。 - ニタゾキサニド又はそのアナログの生物学的利用能を患者において増大させる方法であって、
(a)第1の量のニタゾキサニド又はそのアナログを制御放出配合物において含む第1の部分、及び
(b)第2の量のニタゾキサニド又はそのアナログを即時放出配合物において含む第2の部分
を含む、二層固体剤形の形態での医薬組成物の治療有効量を前記患者に投与することを含む、前記方法。 - 前記固体剤形が二層錠剤であり、
ここで、
第1の部分(a)が、約500mgのニタゾキサニド又はそのアナログを制御放出配合物において含み、かつ、低粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含む第1の層を形成し;
第2の部分(b)が、約175mgのニタゾキサニド又はそのアナログを即時放出配合物において含む第2の層を形成し、ここで、前記第2の層は、コア錠剤を形成するために前記第1の層の上に置かれ、かつ、前記第1の層とともに圧縮成形され;かつ、
前記錠剤がさらに、前記コア錠剤に加えられる外側被覆(c)を含む、請求項29に記載の方法。 - ニタゾキサニド又はそのアナログの吸収を患者において延ばす方法であって、
(a)第1の量のニタゾキサニド又はそのアナログを制御放出配合物において含む第1の部分、及び
(b)第2の量のニタゾキサニド又はそのアナログを即時放出配合物において含む第2の部分
を含む、二層固体剤形の形態での医薬組成物の治療有効量を前記患者に投与することを含む、前記方法。 - 前記固体剤形が二層錠剤であり、
ここで、
第1の部分(a)が、約500mgのニタゾキサニド又はそのアナログを制御放出配合物において含み、かつ、低粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含む第1の層を形成し;
第2の部分(b)が、約175mgのニタゾキサニド又はそのアナログを即時放出配合物において含む第2の層を形成し、ここで、前記第2の層は、コア錠剤を形成するために前記第1の層の上に置かれ、かつ、前記第1の層とともに圧縮成形され;かつ、
前記錠剤がさらに、前記コア錠剤に加えられる外側被覆(c)を含む、請求項31に記載の方法。 - ニタゾキサニド又はそのアナログと、低粘度ポリマーとを含み、前記低粘度ポリマーが、前記ニタゾキサニド又はそのアナログの放出を制御する、経口投与のための制御放出錠剤。
- 前記低粘度ポリマーが低粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項33に記載の制御放出錠剤。
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