JP2012518002A5

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Publication number: JP2012518002A5
Application number: JP2011550246A
Authority: JP
Filing date: 2010-02-12
Publication date: 2014-12-04
Anticipated expiration: 2030-02-12

Description

すべての製造機器を使用前に清浄化する。
Ｂ．即時放出顆粒（顆粒Ａ）の調製
１．原料を密封プラスチックバッグに計り取る。
２．装置の完全性を使用の前後で調べる。
３．必要ならば、ニタゾキサニド及びトウモロコシデンプンを、Ｆｒｅｗｉｔｔ装置を使用して１．２５ｍｍメッシュのふるいに通してふるい分けする。
４．これらの成分をＣｏｌｌｅｔｔｅ遊星式ブレンダーのボウルに移し、低速度で１５分間ブレンドする。
５．ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を水に溶解し、一晩放置する。
６．このＨＰＣ溶液を混合とともにゆっくり加え、内容物を低速度で５分間〜１０分間混合する。
７．必要ならば、さらに水を加える。
８．顆粒を、Ｆｒｅｗｉｔｔ装置を使用して４ｍｍメッシュのふるいに通してふるい分けし、トレーに置き、５０℃で１２時間〜１６時間乾燥する。
９．トレーをオーブンから取り出し、サンプルを、乾燥時の減少について試験するために採取する。
１０．乾燥した顆粒を、Ｆｒｅｗｉｔｔ装置を使用して１．２５ｍｍメッシュのふるいに通して再びふるい分けし、ブレンダーのドラムに移す。
１１．エアロゾル、ナトリウムクロスカルメロース及び微結晶セルロースを、Ｆｒｅｗｉｔｔ装置を使用して１．２５ｍｍメッシュのふるいに通してふるい分けし、上記に加え、低速度で１５分間混合する。
１２．ステアリン酸マグネシウムを、Ｆｒｅｗｉｔｔ装置を使用して１．２５ｍｍメッシュのふるいに通してふるい分けし、上記に加え、低速度で４分間混合する。
Ｃ．制御放出顆粒（顆粒Ｂ）の調製
１．原料を密封プラスチックバッグに計り取る。
２．装置の完全性を使用の前後で調べる。
３．ニタゾキサニドをＣｏｌｌｅｔｔｅ遊星式ブレンダーのボウルに移す。
４．ＨＰＣを水に溶解し、一晩放置する。
５．ＨＰＣ溶液を混合とともにゆっくり加え、内容物を低速度で５分間〜１０分間混合する。
６．必要ならば、さらに水を加える。
７．顆粒を、Ｆｒｅｗｉｔｔ装置を使用して４ｍｍメッシュのふるいに通してふるい分けし、トレーに置き、５０℃で１２時間〜１６時間乾燥する。
８．トレーをオーブンから取り出し、サンプルを、乾燥時の減少について試験するために採取する。
９．乾燥した顆粒を、Ｆｒｅｗｉｔｔ装置を使用して１．２５ｍｍメッシュのふるいに通して再びふるい分けし、ブレンダーのドラムに移す。
１０．ヒドロキシプロピルメチルセルロース、リン酸二カルシウム二水和物及びエアロゾルを、Ｆｒｅｗｉｔｔ装置を使用して１．２５ｍｍメッシュのふるいに通してふるい分けする。
１１．これらの成分をＣｏｌｌｅｔｔｅ遊星式ブレンダーのボウルに移し、低速度で１５分間ブレンドする。
１２．ステアリン酸マグネシウムを、Ｆｒｅｗｉｔｔ装置を使用して１．２５ｍｍメッシュのふるいに通してふるい分けし、上記に加え、低速度で４分間混合する。
Ｄ．錠剤化
１．錠剤化を、ＭａｎｅｓｔｙＢＢプレス打錠機（１９ｍｍの楕円形の両凸パンチ）を使用して行う。
２．顆粒Ｂの充填及び予備圧縮：目標重量＝７５０ｍｇ、
顆粒Ａによる２回目の充填：目標重量＝２５０ｍｇ、
及び最後の圧縮：最終重量＝１０００ｍｇ

２．研究ＲＭ０６−１００２（６７５ｍｇの制御放出錠剤を使用する、慢性Ｃ型肝炎の遺伝子型４を有する患者におけるウイルス速度論研究）
慢性Ｃ型肝炎の遺伝子型４を有する４０名のインターフェロン未処置患者を二重盲検様式でランダム化して（２：２：１）、ＮＴＺ（６７５ｍｇ）を４週間にわたって１日に２回、その後、１日に２回のＮＴＺ（６７５ｍｇ）＋ＰｅｇＩＦＮ＋ＲＢＶを４８週間にわたって、又は、ＮＴＺ（１３５０ｍｇ）を４週間にわたって１日に２回、その後、１日に２回のＮＴＺ（１３５０ｍｇ）＋ＰｅｇＩＦＮ＋ＲＢＶを４８週間にわたって、又は、プラセボを４週間にわたって１日に２回、その後、プラセボ＋ＰｅｇＩＦＮ＋ＲＢＶを４８週間にわたって服用させた。ＰｅｇＩＦＮ（ペグインターフェロンα−２ａ、Ｐｅｇａｓｙｓ（登録商標）、Ｒｏｃｈｅ、バーゼル、スイス（Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ））の服用は１８０μｇ／週であり、ＲＢＶ（Ｖｉｒａｃｕｒｅ（登録商標）；ＯｃｔｏｂｅｒＰｈａｒｍ、カイロ、エジプト（Ｃａｉｒｏ，Ｅｇｙｐｔ））の服用は１０００ｍｇ／日（７５ｋｇ未満の体重）又は１２００ｍｇ／日（７５ｋｇ以上の体重）であった。ＨＣＶのＲＮＡを、ベースラインにおいて、また、単独療法導入期の期間中の３日目、７日目、１４日目及び２８日目に、並びに、併用療法期の３日目、７日目、１４日目及び２８日目に定量した。プライマリーエンドポイントが、ベースラインから併用療法の第４週までの量的なＨＣＶＲＮＡにおける変化であった。セカンダリーエンドポイントには、ＲＶＲ（４週間の併用療法の後における１２ＩＵ／ｍＬ未満のＨＣＶＲＮＡ）、ｃＥＶＲ（１２週間の併用療法の後における１２ＩＵ／ｍＬ未満のＨＣＶＲＮＡ）及びＥＶＲ（１２週間の併用療法の後におけるｌｏｇ_１０［ＨＣＶＲＮＡにおける低下］が２以上（≧2 log₁₀ drop in HCV RNA））が含まれた。ＨＣＶＲＮＡを、ＡｂｂｏｔｔＲｅａｌｔｉｍｅＨＣＶＲＴ−ＰＣＲアッセイを使用して定量した（ＬＯＤ＝１２ＩＵ／ｍＬ）。

Claims

（ａ）第１の量のニタゾキサニド、チゾキサニド又はそれらの混合物を制御放出配合物において含む第１の部分；及び
（ｂ）第２の量のニタゾキサニド、チゾキサニド又はそれらの混合物を即時放出配合物において含む第２の部分
を含み、
前記第１の量のニタゾキサニド、チゾキサニド又はそれらの混合物の、前記第２の量のニタゾキサニド、チゾキサニド又はそれらの混合物に対する比率が、２．５：１〜４：１である、固体経口剤形の形態での医薬組成物。
前記固体経口剤形が錠剤である、請求項１に記載の組成物。
前記第１の部分（ａ）が前記錠剤の第１の層を形成し、かつ、前記第２の部分（ｂ）が、前記第１の層（ａ）の上に置かれる第２の層を形成する、請求項２に記載の組成物。
前記第１の部分（ａ）が前記錠剤の第１の層を形成し、前記第２の部分（ｂ）が、前記第１の層（ａ）の上に置かれる第２の層を形成して、前記第１の層及び前記第２の層を含むコア錠剤を形成し、かつ、（ｃ）外側被覆層が前記コア錠剤の上に置かれる、請求項２に記載の組成物。
前記固体経口剤形がカプセルである、請求項１に記載の組成物。
前記第１の部分（ａ）が、前記第１の量のニタゾキサニド、チゾキサニド又はそれらの混合物を含有する制御放出顆粒の形態であり、かつ、前記第２の部分（ｂ）が、前記第２の量のニタゾキサニド、チゾキサニド又はそれらの混合物を含有する即時放出顆粒の形態である、請求項５に記載の組成物。
前記第１の部分がさらに、１つ又はそれ以上の希釈剤、崩壊剤、結合剤、懸濁化剤、流動促進剤、滑剤、充填剤又はさらなる賦形剤を含む、請求項１に記載の組成物。
前記第１の部分がさらに、前記結合剤としてのヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、前記充填剤としてのリン酸二カルシウムデヒドラート（dehydrate）、前記流動促進剤としてのコロイド状無水シリカ、並びに、前記滑剤としてのステアリン酸マグネシウムを含む、請求項７に記載の組成物。
前記第２の部分がさらに、１つ又はそれ以上の希釈剤、崩壊剤、結合剤、懸濁化剤、流動促進剤、滑剤、充填剤又はさらなる賦形剤を含む、請求項１に記載の組成物。
前記第２の部分がさらに、前記結合剤としてのヒドロキシプロピルセルロース及び微結晶セルロース、前記希釈剤としてのトウモロコシデンプン、前記崩壊剤としてのナトリウムクロスカルメロース、前記流動促進剤としてのコロイド状無水シリカ、並びに、前記滑剤としてのステアリン酸マグネシウムを含む、請求項９に記載の組成物。
前記第１の部分がさらに、低粘度ポリマーを含む、請求項１に記載の組成物。
前記低粘度ポリマーが低粘度のヒドロキシプロピル−メチルセルロースである、請求項１１に記載の組成物。
（ａ）約５００ｍｇのニタゾキサニドを制御放出配合物において含む第１の層；及び
（ｂ）約１７５ｍｇのニタゾキサニドを即時放出配合物において含む第２の層であって、コア錠剤を形成するために、前記第１の層の上に置かれ、かつ、前記第１の層とともに圧縮成形される第２の層；及び
（ｃ）前記コア錠剤に加えられる外側被覆
を含み、
ここで、前記第１の層がさらに、低粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、経口投与のための二層錠剤。
前記第１の層が１５％〜２０重量％の低粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、前記第１の層の総重量が７５０ｍｇである、請求項１３に記載の二層錠剤。
Ｃ型肝炎罹患患者を治療するための医薬組成物であって、
（ａ）第１の量のニタゾキサニド、チゾキサニド又はそれらの混合物を制御放出配合物において含む第１の部分；及び
（ｂ）第２の量のニタゾキサニド、チゾキサニド又はそれらの混合物を即時放出配合物において含む第２の部分
を含み、
前記第１の量のニタゾキサニド、チゾキサニド又はそれらの混合物の、前記第２の量のニタゾキサニド、チゾキサニド又はそれらの混合物に対する比率が、２．５：１〜４：１である、固体剤形の形態での前記医薬組成物。
前記固体剤形が錠剤である、請求項１５に記載の組成物。
前記第１の部分（ａ）が前記錠剤の第１の層を形成し、かつ、前記第２の部分（ｂ）が、前記第１の層（ａ）の上に置かれる第２の層を形成する、請求項１６に記載の組成物。
前記第１の層がさらに、１つ又はそれ以上の希釈剤、崩壊剤、結合剤、懸濁化剤、流動促進剤、滑剤、充填剤又はさらなる賦形剤を含む、請求項１７に記載の組成物。
前記第１の層がさらに、前記結合剤としてのヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース、前記充填剤としてのリン酸二カルシウムデヒドラート（dehydrate）、前記流動促進剤としてのコロイド状無水シリカ、並びに、前記滑剤としてのステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１８に記載の組成物。
前記第２の層がさらに、１つ又はそれ以上の希釈剤、崩壊剤、結合剤、懸濁化剤、流動促進剤、滑剤、充填剤又はさらなる賦形剤を含む、請求項１７に記載の組成物。
前記第２の層がさらに、前記結合剤としてのヒドロキシプロピルセルロース及び微結晶セルロース、前記希釈剤としてのトウモロコシデンプン、前記崩壊剤としてのナトリウムクロスカルメロース、前記流動促進剤としてのコロイド状無水シリカ、並びに、前記滑剤としてのステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１７に記載の組成物。
前記第１の層がさらに、低粘度のヒドロキシプロピル−メチルセルロースを含む、請求項１７に記載の組成物。
Ｃ型肝炎罹患患者を治療するための二層錠剤であって、
（ａ）約５００ｍｇのニタゾキサニドを制御放出配合物において含む第１の層；及び
（ｂ）約１７５ｍｇのニタゾキサニドを即時放出配合物において含む第２の層であって、コア錠剤を形成するために、前記第１の層の上に置かれ、かつ、前記第１の層とともに圧縮成形される第２の層；及び
（ｃ）前記コア錠剤に加えられる外側被覆
を含む二層錠剤であり、
前記第１の層がさらに、低粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、前記二層錠剤。
Ｃ型肝炎罹患患者を治療するための、第１の組成物および第２の組成物を含む組成物であって、
前記第１の組成物は、（ａ）第１の量のニタゾキサニド、チゾキサニド又はそれらの混合物を制御放出配合物において含む第１の部分と、（ｂ）第２の量のニタゾキサニド、チゾキサニド又はそれらの混合物を即時放出配合物において含む第２の部分とを含み、前記第２の組成物は治療有効量の第２の活性な薬剤を含み、前記第１の量のニタゾキサニド、チゾキサニド又はそれらの混合物の、前記第２の量のニタゾキサニド、チゾキサニド又はそれらの混合物に対する比率が、２．５：１〜４：１であり、
（ｉ）ニタゾキサニド、チゾキサニド又はそれらの混合物を第１の活性な薬剤として含む固体経口剤形の形態での前記第１の組成物を所定の期間にわたって前記患者に投与することによって前記患者を前処置すること；及び
（ｉｉ）（ｉ）における期間の後で、治療有効量の第２の活性な薬剤を含む前記第２の組成物を前記患者に投与すること
を特徴とする、前記組成物。
前記第２の活性な薬剤がインターフェロン又はインターフェロンのポリエチレングリコール誘導体である、請求項２４に記載の組成物。
前記第２の組成物がさらに、１つ又はそれ以上の抗ウイルス剤を含む第３の活性な薬剤を含む、請求項２４に記載の組成物。
前記第２の組成物がさらに、リバビリンを前記抗ウイルス剤として含む、請求項２６に記載の組成物。
ニタゾキサニド又はチゾキサニドによる治療に関連する１つ又はそれ以上の副作用を患者において軽減するための医薬組成物であって、
（ａ）第１の量のニタゾキサニド、チゾキサニド又はそれらの混合物を制御放出配合物において含む第１の部分、及び
（ｂ）第２の量のニタゾキサニド、チゾキサニド又はそれらの混合物を即時放出配合物において含む第２の部分
を含み、
前記第１の量のニタゾキサニド、チゾキサニド又はそれらの混合物の、前記第２の量のニタゾキサニド、チゾキサニド又はそれらの混合物に対する比率が、２．５：１〜４：１である、固体剤形の形態での前記医薬組成物。
前記固体剤形が二層錠剤であり、
ここで、
第１の部分（ａ）が、約５００ｍｇのニタゾキサニド、チゾキサニド又はそれらの混合物を制御放出配合物において含み、かつ、低粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含む第１の層を形成する；
第２の部分（ｂ）が、約１７５ｍｇのニタゾキサニド、チゾキサニド又はそれらの混合物を即時放出配合物において含む第２の層を形成し、ここで、前記第２の層は、コア錠剤を形成するために前記第１の層の上に置かれ、かつ、前記第１の層とともに圧縮成形され；かつ、
前記錠剤がさらに、前記コア錠剤に加えられる外側被覆（ｃ）を含む、請求項２８に記載の組成物。
ニタゾキサニド、チゾキサニド又はそれらの混合物の生物学的利用能を患者において増大させるための医薬組成物であって、
（ａ）第１の量のニタゾキサニド、チゾキサニド又はそれらの混合物を制御放出配合物において含む第１の部分、及び
（ｂ）第２の量のニタゾキサニド、チゾキサニド又はそれらの混合物を即時放出配合物において含む第２の部分
を含み、
前記第１の量のニタゾキサニド、チゾキサニド又はそれらの混合物の、前記第２の量のニタゾキサニド、チゾキサニド又はそれらの混合物に対する比率が、２．５：１〜４：１である、二層固体剤形の形態での前記医薬組成物。
前記固体剤形が二層錠剤であり、
ここで、
第１の部分（ａ）が、約５００ｍｇのニタゾキサニド、チゾキサニド又はそれらの混合物を制御放出配合物において含み、かつ、低粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含む第１の層を形成し；
第２の部分（ｂ）が、約１７５ｍｇのニタゾキサニド、チゾキサニド又はそれらの混合物を即時放出配合物において含む第２の層を形成し、ここで、前記第２の層は、コア錠剤を形成するために前記第１の層の上に置かれ、かつ、前記第１の層とともに圧縮成形され；かつ、
前記錠剤がさらに、前記コア錠剤に加えられる外側被覆（ｃ）を含む、請求項３０に記載の組成物。
ニタゾキサニド、チゾキサニド又はそれらの混合物の吸収を患者において延ばすための医薬組成物であって、
（ａ）第１の量のニタゾキサニド、チゾキサニド又はそれらの混合物を制御放出配合物において含む第１の部分、及び
（ｂ）第２の量のニタゾキサニド、チゾキサニド又はそれらの混合物を即時放出配合物において含む第２の部分
を含み
前記第１の量のニタゾキサニド、チゾキサニド又はそれらの混合物の、前記第２の量のニタゾキサニド、チゾキサニド又はそれらの混合物に対する比率が、２．５：１〜４：１である、二層固体剤形の形態での前記医薬組成物。
前記固体剤形が二層錠剤であり、
ここで、
第１の部分（ａ）が、約５００ｍｇのニタゾキサニド、チゾキサニド又はそれらの混合物を制御放出配合物において含み、かつ、低粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含む第１の層を形成し；
第２の部分（ｂ）が、約１７５ｍｇのニタゾキサニド、チゾキサニド又はそれらの混合物を即時放出配合物において含む第２の層を形成し、ここで、前記第２の層は、コア錠剤を形成するために前記第１の層の上に置かれ、かつ、前記第１の層とともに圧縮成形され；かつ、
前記錠剤がさらに、前記コア錠剤に加えられる外側被覆（ｃ）を含む、請求項３２に記載の組成物。