CN109195607A

CN109195607A - 具有活性成分的高化学稳定性的薄膜包衣片剂

Info

Publication number: CN109195607A
Application number: CN201780029634.1A
Authority: CN
Inventors: 的野光洋; 叶山哲也
Original assignee: Ntercept Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Ntercept Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2016-03-31
Filing date: 2017-03-30
Publication date: 2019-01-11
Also published as: EP3437645A1; CA3019499A1; US20200268671A1; WO2017170854A1; US11331273B2; JPWO2017170854A1; AU2017244982A1; EP3437645A4; JP6880000B2; IL262059A; KR20180125573A; EP3437645B1; ES2901598T3; TW201735927A

Abstract

本发明涉及具有活性成分的高度化学稳定性的薄膜包衣片剂，所述薄膜包衣片剂包含：(a)包含奥贝胆酸或其药学上可接受的盐的片剂芯；以及(b)包衣层，该包衣层提供在片剂芯的表面上，包含薄膜基材，并且基本上不含有任何增塑剂，或包含至少一个种类的特定增塑剂。

Description

具有活性成分的高化学稳定性的薄膜包衣片剂

技术领域

本发明涉及具有高活性成分化学稳定性的薄膜包衣片剂，该薄膜包衣片剂包含作为活性成分的FXR激动剂奥贝胆酸或其药学上可接受的盐，其中抑制了作为容易产生的杂质的奥贝胆酸二聚体的扩散。

背景技术

奥贝胆酸(也称为INT-747或DSP-1747)，由以下显示的化学式表示，是激活法尼醇X受体(FXR)的配体-即药学上充当FXR激动剂的化合物-该配体已经显示了用于治疗NASH、PBC等的希望(专利文献1和2)。

[化学式1]

专利文献1披露了口服给予奥贝胆酸化合物对于预防和治疗FXR介导的疾病和症状是优选的，其中给予的口服配制品的实例包括：片剂、胶囊、扁囊剂和锭剂，但是它并未提供关于包含奥贝胆酸的薄膜包衣片剂的任何披露内容。

专利文献2披露了包含1至25mg的奥贝胆酸的片剂配制品，其中每个片剂包含1至25mg奥贝胆酸、157至185mg微晶纤维素、12mg淀粉乙醇酸钠、2mg硬脂酸镁、4mg胶态二氧化硅和8mg包衣材料(Opadry)；即所述文件披露了特定的薄膜包衣片剂。另外，文件披露了粗奥贝胆酸包含奥贝胆酸二聚体(在专利文献2中，称为“杂质6”、“3α(3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-酰基氧基)-7α-羟基-6α-乙基-5β-3-胆烷-24-酸”、和“6ECDCA二聚体”)，为在制造过程期间产生的若干杂质之一。

近年来，医疗机构，例如医院和配药药房已经开始主动采用药物依从性改善方案，由此由单个患者采用的持续给定时段的不同药物被放置在单个包装中，以便防止重复或错误的给予，有时称为“单个包装分配”，并且所述方案在日本的医学领域，目前被认为是特别重要的。其结果是，对于延伸自处方药从其原始包装或PTP片材中移除直至患者服用该药物的某一时段，药物可能暴露于对于储存而言不是最优的潮湿条件。给定以上背景和医学需求，目前医学领域内存在对于显示出色活性成分化学稳定性的口服制剂的强烈需求，其中该口服制剂不会由于分解等，即使当储存在过分潮湿的条件下(例如，在严重的测试条件下，例如开放条件：40℃，75％RH(相对湿度))时降解或变质。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：JP 4021327 B2

专利文献2：WO 2013/192097(JP 2015-52162 A)

发明内容

本发明寻求解决的问题

本发明的目标是提供具有高活性成分化学稳定性的薄膜包衣片剂，其包含作为活性成分的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐。更确切地，目标是提供包含奥贝胆酸的薄膜包衣片剂，该薄膜包衣片剂抑制奥贝胆酸二聚体的容易产生和显著扩散，这些奥贝胆酸二聚体构成奥贝胆酸的容易产生的杂质。

解决该问题的手段

在旨在解决上述问题的勤奋研究中，诸位发明人发现，可以通过以下手段解决该问题。

确切地，本发明如下。

[1]一种包含奥贝胆酸或其药学上可接受的盐的薄膜包衣片剂，该薄膜包衣片剂包含：

(a)包含奥贝胆酸或其药学上可接受的盐的未包衣片剂，以及

(b)在所述未包衣片剂的表面上的薄膜基材，并且该薄膜包衣片剂具有包衣层，该包衣层基本上不包含增塑剂，或包含选自由以下组成的组的至少一种类型的特定增塑剂：

柠檬酸三乙酯、卵磷脂、脂肪酸甘油酯、丙二醇、三乙酸甘油酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、浓甘油、失水山梨糖醇脂肪酸酯、山梨醇、甘油、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二乙酯、乙酰化的甘油单酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、单硬脂酸甘油酯、邻苯二甲酸二辛酯、丁基邻苯二甲酰乙醇酸丁酯和中链脂肪酸甘油三酯。

[2]如[1]所述的薄膜包衣片剂，其具有基本上不包含增塑剂的包衣层。

[3]如[1]所述的薄膜包衣片剂，其具有包含选自由以下组成的组的至少一种类型的特定增塑剂的包衣层：柠檬酸三乙酯、卵磷脂、脂肪酸甘油酯、丙二醇、三乙酸甘油酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、浓甘油、失水山梨糖醇脂肪酸酯、山梨醇、甘油、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二乙酯、乙酰化的甘油单酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、单硬脂酸甘油酯、邻苯二甲酸二辛酯、丁基邻苯二甲酰乙醇酸丁酯和中链脂肪酸甘油三酯。

[4]如[1]或[3]所述的薄膜包衣片剂，其中该特定增塑剂选自由以下组成的组：柠檬酸三乙酯、卵磷脂、脂肪酸甘油酯、丙二醇、三乙酸甘油酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、浓甘油和失水山梨糖醇脂肪酸酯。

[5]如[1]、[3]和[4]中任一项所述的薄膜包衣片剂，其中该失水山梨糖醇脂肪酸酯是失水山梨糖醇倍半油酸酯或失水山梨糖醇单月桂酸酯。

[6]如[1]和[3]至[5]中任一项所述的薄膜包衣片剂，其中该失水山梨糖醇脂肪酸酯是失水山梨糖醇倍半油酸酯。

[7]如[1]和[3]至[6]中任一项所述的薄膜包衣片剂，其中该特定增塑剂选自由以下组成的组：柠檬酸三乙酯、卵磷脂、脂肪酸甘油酯、丙二醇、三乙酸甘油酯和聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯。

[8]如[1]和[3]至[7]中任一项所述的薄膜包衣片剂，其中该脂肪酸甘油酯是单硬脂酸甘油酯。

[9]如[1]和[3]至[8]中任一项所述的薄膜包衣片剂，其中该特定增塑剂选自由以下组成的组：柠檬酸三乙酯、丙二醇、三乙酸甘油酯和聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯。

[10]如[1]和[3]至[9]中任一项所述的薄膜包衣片剂，其中该聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯是聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。

[11]如[1]和[3]至[10]中任一项所述的薄膜包衣片剂，其中该特定增塑剂选自由以下组成的组：柠檬酸三乙酯、丙二醇和三乙酸甘油酯。

[12]如[1]和[3]至[11]中任一项所述的薄膜包衣片剂，其中该特定增塑剂是柠檬酸三乙酯。

[13]如[1]和[3]至[12]中任一项所述的薄膜包衣片剂，其中包括的特定增塑剂的量是按重量计0.1％至30％。

[14]如[1]或[2]所述的薄膜包衣片剂，其中基本上不包括增塑剂的包衣层包括选自由以下组成的组的至少一种类型的薄膜基材：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇基树脂、聚乙烯吡咯烷酮和甲基丙烯酸共聚物。

[15]如[1]、[2]和[14]中任一项所述的薄膜包衣片剂，其中基本上不包括增塑剂的包衣层包括选自由以下组成的组的至少一种类型的薄膜基材：羟丙基甲基纤维素和聚乙烯醇基树脂。

[16]如[14]或[15]所述的薄膜包衣片剂，其中该聚乙烯醇基树脂是以下中的任一项：聚乙烯醇、聚乙烯醇衍生物、聚乙烯醇共聚物或其混合物。

[17]如[14]至[16]中任一项所述的薄膜包衣片剂，其中该聚乙烯醇基树脂是聚乙烯醇。

[18]如[1]、[2]、[14]和[15]中任一项所述的薄膜包衣片剂，其中基本上不包括增塑剂的包衣层包括羟丙基甲基纤维素薄膜基材。

[19]如[1]、[2]和[14]至[18]中任一项所述的薄膜包衣片剂，其中包括的薄膜基材的量是按重量计包衣层的30％至100％。

[20]如[1]和[3]至[13]中任一项所述的薄膜包衣片剂，其中包括至少一种类型的上述特定增塑剂的包衣层包括选自由以下组成的组的至少一种类型的薄膜基材：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇基树脂、聚乙烯吡咯烷酮和甲基丙烯酸共聚物。

[21]如[1]、[3]至[13]和[20]中任一项所述的薄膜包衣片剂，其中包括至少一种类型的上述特定增塑剂的包衣层包括选自由以下组成的组的至少一种类型的薄膜基材：羟丙基甲基纤维素和聚乙烯醇基树脂。

[22]如[20]或[21]所述的薄膜包衣片剂，其中该聚乙烯醇基树脂是以下中的任一项：聚乙烯醇、聚乙烯醇衍生物、聚乙烯醇共聚物或其混合物。

[23]如[20]至[22]中任一项所述的薄膜包衣片剂，其中该聚乙烯醇基树脂是聚乙烯醇。

[24]如[1]、[3]至[13]、[20]和[21]中任一项所述的薄膜包衣片剂，其中包括至少一种类型的上述特定增塑剂的包衣层包括羟丙基甲基纤维素薄膜基材。

[25]如[20]至[24]中任一项所述的薄膜包衣片剂，其中包括的薄膜基材的量是按重量计包衣层的30％至98％。

本发明的有利效果

确切地，对于需要改善药物依从性的单个包装分配的应用(这是医学领域强烈希望的)，需要即使当储存在潮湿条件下(例如，在严重的测试条件下，例如开放条件：40℃，75％RH(相对湿度))时，仍展示优越的活性成分化学稳定性的口服制剂的设计。

由本发明的诸位发明人进行的研究的结果显示，如专利文献2中披露的包含奥贝胆酸的片剂特别易于产生奥贝胆酸二聚体，并且显示奥贝胆酸二聚体的显著增加，这些奥贝胆酸二聚体已经被披露为当所述片剂储存在40℃和75％RH的开放条件下时，源自粗药物材料的一种类型的杂质。应该注意的是，已知奥贝胆酸二聚体是一种非常容易产生的杂质，如果即使当奥贝胆酸完全作为原料药物在类似条件下储存时，杂质也会以相对微小的量产生并增殖。为了可靠地回应单个包装分配需要，必需抑制会在药物制备中发生的容易产生的奥贝胆酸二聚体杂质的显著增加。即，口服制剂的发现构成了本发明所解决的重要问题，该口服制剂显示出对于奥贝胆酸的优异的化学稳定性，这使得可以进一步抑制奥贝胆酸二聚体增殖超过专利文献2中披露的制剂。

另外，根据ICH指导原则和Q3B“Guidelines on Impurities in PharmaceuticalsContaining Novel Active Ingredients[关于包含新颖活性成分的药物中的杂质的指导原则]”，确认新配制品的降解产物的安全性所需的阈值取决于新颖活性成分的最大每日剂量，并且例如当新颖活性成分的最大每日剂量是10mg至100mg时，“总每日摄取量0.5％或200μg(以较低者为准)”被认为是适合的阈值。为了遵守这些指导原则，理所当然优选的是，尽可能最大程度地减少分解产物的产生，并且考虑临床实践中提供的药物制剂的实际失效期，更确切地，即使当储存在潮湿条件下(例如，在严重的测试条件下，例如开放条件：40℃，75％RH(相对湿度))持续例如1个月(1M)或3个月(3M)时，不超过0.5％的分解产物浓度被用作现实并且实用的经验法则。换言之，在本发明的上下文中，一个具体问题是在以上条件下，将上述奥贝胆酸制剂中的主要分解产物奥贝胆酸二聚体的产生限制为小于0.5％。

本发明的诸位发明人进行了大量研究以解决以上问题，并且在这样做时发现，通常用作使活性成分稳定的薄膜基材的某些通用增塑剂(聚乙二醇)在专利文献2中披露的药物制剂中，负责促进奥贝胆酸二聚体的扩散。还对薄膜包衣组分进行了进一步研究，并且确定的是，根据本发明所述的药物制剂(其特征在于它包含不同于专利文献2中披露的药物制剂的薄膜包衣组分，并且特征在于它基本上不使用增塑剂或使用特定种类的增塑剂)能够限制奥贝胆酸二聚体的产生和扩散。本发明使得可以提供口服制剂，并且具体地，一种膜包衣片剂，其包括作为活性成分的奥贝胆酸，并且对于所述活性成分，展示了优越的化学稳定性。在本发明的优选实施例中，即使当储存在潮湿条件下(例如40℃和75％RH，开放持续1M或3M)时，容易产生的杂质(主要分解产物)可以被限制为小于0.5％，这些杂志在奥贝胆酸的制剂中是奥贝胆酸二聚体。

根据本发明所述的薄膜包衣片剂展示了明显优于含有典型增塑剂的薄膜包衣片剂的稳定性水平。因此，根据本发明所述的薄膜包衣片剂可以在不单独包装(例如PTP包装等)的状态下储存，使得所谓的散货包装也成为可能。因此，可以将根据本发明所述的薄膜包衣片剂按以下形式开处方给患者：简单包装(例如，用玻璃纸、药物包装纸包装的)，或每个给药时间点的一剂量包装。

具体实施方式

以下将进一步详细地描述本发明。

本发明的第一个实施例是一种薄膜包衣片剂，该薄膜包衣片剂具有包衣层(下文称为薄膜包衣、薄膜包衣膜、薄膜包衣层，或简称为包衣层)，该包衣层基本上不包括增塑剂并且包括在未包衣片剂的表面上的薄膜基材，该未包衣片剂包含奥贝胆酸或其药学上可接受的盐。上述薄膜包衣片剂展示了以下优点：活性成分奥贝胆酸的降解是有限的，和/或容易产生的杂质奥贝胆酸二聚体的产生是有限的，即使当它长时间储存，而没有保护包装，例如铝包装。

对于已经施加薄膜包衣的薄膜包衣片剂，通用增塑剂包括在典型薄膜包衣中，并且所述通用增塑剂通常被认为不易与活性成分反应，或更通常认为膜包衣能够使活性成分稳定膜包衣本身被认为更通常能够使活性成分稳定。这是因为对于薄膜包衣片剂，包含在未包衣片剂中的活性成分仅以非常有限的部分(即两种要素的界面)在二维上与包含在薄膜包衣中的通用增塑剂接触，并且在未包衣片剂内，两种要素并未处于由此它们在三维构型中混合接触的状态下，并且薄膜包衣层作为覆盖外部的保护薄膜发挥作用，防止湿气或光进入未包衣片剂部分。然而，根据本发明的诸位发明人进行的研究，出人意料地，一般用途增塑剂-更确切地，聚乙二醇-包含在通常应有助于活性成分的稳定性的薄膜包衣层中，其促进了如上所述的奥贝胆酸二聚体的扩散。确定的是，如上所述，包括在所述药物制剂的薄膜包衣中的通用增塑剂(聚乙二醇)和包含在未包衣片剂中的奥贝胆酸之间的在所述两种要素之间极有限的界面上的接触，出人意料地显著促进了奥贝胆酸二聚体的产生。确切地，确定的是，例如，如在以下实例(对比实例1和2)中所示，在潮湿条件下(例如，40℃和75％RH，开放持续1M或3M)，包含未包衣片剂中的奥贝胆酸连同薄膜包衣层中的上述通用增塑剂(聚乙二醇)的药物制剂显示了，处于大大超过参考值(例如，0.5％)的水平的奥贝胆酸二聚体的产生。

基于以上发现，本发明的诸位发明人展示了当使用基本上不包括增塑剂(通常包括在覆盖层(薄膜包衣)中)的包衣层进行包衣时，奥贝胆酸二聚体的产生被抑制，即使在长期储存期间(第一个实施例)。更确切地，例如，如在以下实例中所示，通过用不包括增塑剂的包衣层覆盖包含奥贝胆酸的未包衣片剂产生的薄膜包衣片剂显示了奥贝胆酸二聚体的抑制，使其小于参考值(例如0.5％)，即使在苛刻的高湿度条件(例如40℃和75％RH，开放持续1M或3M)下。

另外，经由进一步研究，本发明的诸位发明人还确定，存在抑制奥贝胆酸二聚体的产生的特定优选增塑剂。

本发明的第二个实施例是一种薄膜包衣片剂，其具有包衣层，该包衣层包括至少一种类型的特定增塑剂并且包括在未包衣片剂的表面上的薄膜基材，该未包衣片剂包含奥贝胆酸或其药学上可接受的盐。对于上述薄膜包衣片剂，将本发明的诸位发明人发现的特定优选增塑剂(在此说明书中称为“特定增塑剂”)添加至包衣层，由此确保可以平稳地进行包衣过程，并且将可塑性赋予薄膜包衣膜，这样使得减少薄膜包衣片剂上薄膜的剥离，并且限制活性成分奥贝胆酸的降解，和/或限制容易产生的杂质奥贝胆酸二聚体的产生，即使当它长时间储存，而没有保护包装，例如铝包装时。就涉及活性成分的化学稳定性而言，更确切地，例如，如在以下实例中所示，通过用包括特定增塑剂的包衣层覆盖包含奥贝胆酸的未包衣片剂产生的薄膜包衣片剂显示了奥贝胆酸二聚体的抑制，使其小于参考值(例如0.5％)，即使在苛刻的高湿度条件(例如40℃和75％RH，开放持续1M或3M)下。

另外，与上述第一个实施例相比，本发明的第二个实施例(其确保可以平稳地进行上述包衣过程，同时限制薄膜剥离等，并且其不阻碍产生)是更优选的实施例。

活性成分

(a)奥贝胆酸或其药学上可接受的盐

如在本说明书中使用的，“奥贝胆酸”是指具有以下化学结构的化合物。

[化学式2]

奥贝胆酸的其他化学名、名称、和缩写包括：6α-乙基-3α,7α-二羟基-5β-胆烷-24-酸、3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-酸、6α-乙基鹅去氧胆酸、6-乙基-CDCA、6ECDCA、胆烷-24-酸、6-乙基-3,7-二羟基-(3α,5β,6α,7α)-、OCA、DSP-1747、和INT-747。奥贝胆酸的CAS注册号是459789-99-2。此术语涵盖了奥贝胆酸的所有形式(例如无定形的、结晶的、和不同晶体多态性)。

在本发明的上下文中，将奥贝胆酸处理为酸性化合物，并且“奥贝胆酸的药学上可接受的盐”的实例包括无机盐(例如钠、钾、锂、钡、钙、和镁盐)，以及有机盐(吡啶鎓、皮考啉鎓、和三乙基铵盐)。

另外，在本发明的上下文中，奥贝胆酸或药学上可接受的盐包括其溶剂化物。可以用于形成溶剂化物的溶剂的实例包括但不限于水连同药学上可接受的有机溶剂，例如乙醇、丙酮、乙酸乙酯、和己烷。

在本发明的上下文中，作为奥贝胆酸或其药学上可接受的盐，奥贝胆酸(游离形式)是特别优选的。在本发明的上下文中，无定形奥贝胆酸(也称为无定形形式或非晶体形式)是特别优选的。

在本发明的上下文中，必要时，在产生颗粒之前，可以将奥贝胆酸或其药学上可接受的盐研磨至希望的粒度。经由常用方法进行研磨，例如使用粉磨机进行研磨，并且还可以使用极细颗粒。例如，表示按体积计≥90％的颗粒的颗粒的直径(D90)可以≤100μm，并且例如，按体积计平均粒径(50％粒度；D50)可以在从0.1μm至20μm，或优选地，从1μm至10μm的范围内。当制剂处于片剂的形式时，基于总片剂重量，添加的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐的量可以选自以下，例如：按重量计在0.1％至50％的范围内，或优选地，按重量计在1％至30％的范围内，并且按重量计3％至20％的范围是特别优选的。另外，例如，当制剂处于片剂的形式时，包括的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐的量/片剂的范围可以是从0.1mg至160mg、1mg至80mg，或优选地，2.5mg至40mg或2.5mg至50mg，其中2.5mg至20mg、5mg至20mg、2.5mg至25mg和5m至25mg的范围是特别优选的。可替代地，片剂可以处于以下形式，例如1mg片剂、1.25mg片剂、2mg片剂、2.5mg片剂、5mg片剂、10mg片剂、12.5mg片剂、20mg片剂、25mg片剂、40mg片剂、50mg片剂、80mg片剂、或100mg片剂，其中2.5mg片剂、5mg片剂、10mg片剂、20mg片剂、25mg片剂、40mg片剂和50mg片剂是优选的。具体地，25mg片剂是优选的。

容易产生的杂质

“奥贝胆酸二聚体”是指具有以下化学结构的任何化合物。

[化学式3]

另外，以上给出的专利文献2(JP 2015-52162 A)披露了用于产生奥贝胆酸的方法，并且还披露了经由所述方法产生的粗奥贝胆酸包含奥贝胆酸二聚体(在专利文献2中，称为“杂质6”、“3α(3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-酰基氧基)-7α-羟基-6α-乙基-5β-胆烷-24-酸”、和“6 ECDCA二聚体”)，作为在制造过程期间产生的六种杂质之一。以下事实，在原料药的储存连同制备期间，所述杂质是容易产生的(即容易产生的杂质)，以及药物制剂先前并未披露并且由本发明的诸位发明人首先发现，为要由本发明解决的问题。

覆盖层(薄膜包衣)

膜包衣剂

根据本发明所述的片剂，其特征在于经受特定薄膜包衣-即形成特定包衣层。经受所述薄膜包衣的片剂(对其形成包衣层)被称为薄膜包衣片剂(在本申请的描述中，也称为FC片剂)。用于薄膜包衣的薄膜包衣剂通常包括合并薄膜基材的那些，例如羟丙甲纤维素，羟丙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇基树脂(包括聚乙烯醇、聚乙烯醇衍生物和聚乙烯醇共聚物)，甲基丙烯酸共聚物L，甲基丙烯酸共聚物LD，甲基丙烯酸共聚物S，甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物RS，或丙烯酸乙脂-甲基丙烯酸甲酯共聚物，以及增塑剂，例如聚乙二醇，丙二醇，三乙酸甘油酯，柠檬酸三乙酯，甘油或脂肪酸甘油酯。

在本发明的上下文中，“增塑剂”是指通过将可塑性赋予材料，从而赋予灵活性的添加剂，并且通常是指常用的所有增塑剂。例如，增塑剂是指在2007 PharmaceuticalAdditives Dictionary[2007药物添加剂词典]中“应用”下具有“增塑剂”名称的添加剂，其中具体实例包括己二酸二辛酯，己二酸聚酯，环氧大豆油，环氧六氢邻苯二甲酸二酯，Karion 83，柠檬酸三乙酯，甘油，脂肪酸甘油酯，芝麻油，乙酸乙烯酯树脂，二甲基聚硅氧烷/二氧化硅混合物，D-山梨醇，中链脂肪酸甘油三酯，从玉米淀粉衍生的糖醇溶液，三乙酸甘油酯，浓甘油，蓖麻油，植物甾醇，邻苯二甲酸二乙酯，邻苯二甲酸二辛酯，邻苯二甲酸二丁酯，丁基邻苯二甲酰乙醇酸丁酯，丙二醇，聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇，聚山梨酯80，聚乙二醇(聚乙二醇的实例包括聚乙二醇(Macrogol)400、聚乙二醇(Macrogol)600、聚乙二醇(Macrogol)1500、聚乙二醇(Macrogol)4000、聚乙二醇(Macrogol)6000等)，肉豆蔻酸异丙酯，棉籽油/大豆油混合物，单硬脂酸甘油酯，亚油酸异丙酯，液体石蜡等。

“不包含增塑剂”表明上述增塑剂或以下特定增塑剂没有包括在包衣层中。

“基本上不包含增塑剂”表明没有增塑剂包括在包衣层中，或者包括的量一般并不足以作为增塑剂发挥功能，或者并不赋予可塑性至包衣层。更确切地，对应于“基本上不包含增塑剂”的包括在包衣层中的增塑剂的量(上限)是例如按重量计小于1％，优选地按重量计小于0.1％。

本发明特征在于如下所述的特定增塑剂的用途是优选的，并且如下所述的薄膜基材是优选的。

(b)特定增塑剂

“特定增塑剂”的实例包括柠檬酸三乙酯、卵磷脂、脂肪酸甘油酯、丙二醇、三乙酸甘油酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、浓甘油、失水山梨糖醇脂肪酸酯、山梨醇、甘油、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二乙酯、乙酰化的甘油单酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、单硬脂酸甘油酯、邻苯二甲酸二辛酯、丁基邻苯二甲酰乙醇酸丁酯和中链脂肪酸甘油三酯。这些化合物通常作为增塑剂包括在药物制剂中。另外，这些化合物中的一些作为乳化剂、分散剂、增亮剂、稳定剂、表面活性剂等包括在制剂中。

因此，选自由以下组成的组的至少一种类型的特定增塑剂，更确切地至少一种组分应优选地包括在包衣层中：柠檬酸三乙酯、卵磷脂、脂肪酸甘油酯(包括单硬脂酸甘油酯)、丙二醇、三乙酸甘油酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯(包括聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯)、浓甘油、失水山梨糖醇脂肪酸酯(包括失水山梨糖醇倍半油酸酯和失水山梨糖醇单月桂酸酯)、山梨醇、甘油、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二乙酯、乙酰化的甘油单酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、单硬脂酸甘油酯、邻苯二甲酸二辛酯、邻苯二甲酰丁基乙醇酸丁酯和中链脂肪酸甘油三酯。通过这样做，进一步抑制了奥贝胆酸二聚体的产生，并且与不使用增塑剂时相比，在产生时，平稳地进行包衣，并且将可塑性赋予到包衣层上，由此限制了薄膜包衣片剂上薄膜的剥离。优选的实例包括柠檬酸三乙酯、卵磷脂、脂肪酸甘油酯(包括单硬脂酸甘油酯)、丙二醇、三乙酸甘油酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯(包括聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯)、浓甘油、失水山梨糖醇脂肪酸酯(包括失水山梨糖醇倍半油酸酯和失水山梨糖醇单月桂酸酯)，同时柠檬酸三乙酯、卵磷脂、脂肪酸甘油酯(包括单硬脂酸甘油酯)、丙二醇、三乙酸甘油酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯(包括聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯)是更优选的，柠檬酸三乙酯、丙二醇、三乙酸甘油酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯(包括聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯)是仍更优选的，并且柠檬酸三乙酯、丙二醇和三乙酸甘油酯是特别优选的。

以上指定的脂肪酸甘油酯不受任何特定方式的限制，条件是它是甘油的脂肪酸酯，其中实例包括单月桂酸甘油酯、单肉豆蔻酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯等，并且单硬脂酸甘油酯是特别优选的。以上指定的聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯不受任何特定方式的限制，条件是它是聚氧乙烯失水山梨糖醇的脂肪酸酯，其中实例包括聚氧乙烯失水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单肉豆蔻酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯等，并且聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯(也称为聚山梨酯80)是特别优选的。以上指定的失水山梨糖醇脂肪酸酯不受任何特定方式的限制，只要它是失水山梨糖醇的脂肪酸酯，并且其实例包括失水山梨糖醇倍半油酸酯、失水山梨糖醇单月桂酸酯、失水山梨糖醇单肉豆蔻酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇单油酸酯，并且失水山梨糖醇倍半油酸酯和失水山梨糖醇单月桂酸酯是优选的，并且失水山梨糖醇倍半油酸是特别优选的。

包衣层中包括的以上一种或多种增塑剂的量范围是例如按重量计从0.1％至30％，其中按重量计1％至25％的范围是优选的，并且按重量计1％至15％的范围是特别优选的。

以下部分提供了可以包含在包衣层(该包衣层(基本上)不包含上述一种或多种增塑剂)中的组分的，连同包含在包衣层中的组分(除了指定的一种或多种增塑剂)的实例。

(c)薄膜基材

薄膜基材的实例包括纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)等，乙烯基聚合物，例如聚乙烯醇(PVA)基树脂、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等，以及丙烯酸聚合物例如甲基丙烯酸共聚物等。优选的实例包括羟丙基甲基纤维素和聚乙烯醇基树脂(包括聚乙烯醇、聚乙烯醇衍生物和聚乙烯醇共聚物)，甚至更优选的实例包括羟丙基甲基纤维素和聚乙烯醇，并且仍更优选的实例包括羟丙基甲基纤维素。对于不包括增塑剂的包衣层或基本上不包括增塑剂的包衣层，包衣层中薄膜基材的浓度范围是按重量计从大约5％至大约100％，其中按重量计大约30％至大约100％是优选的，并且按重量计大约30％至大约98％是特别优选的。此外，对于包括特定增塑剂的包衣层，浓度范围是按重量计从大约5％至大约99.9％，其中按重量计大约30％至大约98％是优选的，并且按重量计大约30％至大约93％是特别优选的。

聚乙烯醇基树脂是指聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯醇衍生物、和聚乙烯醇共聚物，并且通常可以使用可商购的类型。特定的市售聚乙烯醇制剂的实例包括EG-03P、EG-05P、EG-18P、EG-22P、EG-30P、EG-40P、EG-48P、EG-05PW、EG-30PW和EG-40PW。特定的市售聚乙烯醇共聚物制剂的实例包括IR，由巴斯夫公司(BASF)产生的一种聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物。特定的市售聚乙烯醇衍生物制剂的实例包括由大同化成工业株式会社(Daido Chemical Corporation)产生的聚乙烯醇共聚物F型、R型和L型。

通常，通过使乙酸乙烯酯聚合，然后将其完全或部分皂化，来产生聚乙烯醇。如Japan Pharmaceutical Excipient Standards[日本药物赋形剂标准]所述的聚乙烯醇可以用于本发明；将完全皂化的产物定义为具有至少97mol％的聚合度，而将部分皂化的产物定义为具有79mol％至96mol％的聚合度。用于本发明的聚乙烯醇的皂化度并不受任何具体限制，但是使用部分皂化的产物是优选的。用于本发明的聚乙烯醇的粘度也不受具体限制，但是在20℃下，在按重量计4％水溶液中，粘度优选地范围是从2mPa·s至40mPa·s，其中3mPa·s至30mPa·s的范围是更优选的，4mPa·s至20mPa·s的范围是仍更优选的，并且4.5mPa·s至6mPa·s的范围是最优选的。粘度是通过Japanese Pharmacopoeia，SixteenthEdition，General Tests，Processes and Apparatus，2.53Viscosity Determination，Method 1:Viscosity measurement by capillary tube viscometer[日本药典，第十六版，一般测试，过程和仪器，2.53粘度确定，方法1：通过毛细管粘度计进行的粘度测量]中描述的方法确定的值。

除了薄膜基材和特定增塑剂，可以添加至包衣层的组分的实例包括例如着色剂(例如氧化钛和三氧化二铁)(包衣层中的浓度：按重量计大约0.1％至大约50％)，抗粘剂(例如滑石)(包衣层中的浓度：按重量计大约0.1％至大约50％)，增亮剂(例如无水硅酸和巴西棕榈蜡)(包衣层中的浓度：按重量计大约0.01％至大约10％)等。另外，必要时，可以视情况添加增塑剂。

包衣层可以通过将液体组合物(包衣液)喷雾到未包衣片剂上形成，该液体组合物是通过选择一个或两个或更多个类型的如上指定的薄膜基材(或薄膜基材连同特定增塑剂)，并且将其溶解或悬浮在水或有机溶剂(例如乙醇)(优选地，水)中的制备的。另外，根据需要，可以将上述着色剂、抗粘剂、增亮剂等共混进包衣液中。

装备的实例包括分类为包衣锅的装置。优选的实例包括分类为有孔包衣系统的装置。

未包衣片剂

“未包衣片剂”可以是单独的奥贝胆酸或其药学上可接受的盐，但是它通常通过在其他药物成分(添加剂)中共混来制备。可以使用这些另外的成分，只要它们不引起任何问题并且是片剂的配制品所需的。以上成分的实例包括赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。

以下给出了优选的实例，但是如上所述，本发明的主要区别特征在于未包衣片剂的包衣层和组分(未包衣片剂部分)，并且不以任何方式限于以下实例。

(d)赋形剂

赋形剂的特定实例包括糖或糖醇、结晶纤维素、无水磷酸氢钙、磷酸氢钙、碳酸钙和硫酸钙，其中糖或糖醇是优选的。所述赋形剂可以单独使用，或以两种或更多种的组合使用。

糖和糖醇的实例包括但不限于甘露醇、赤藓糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、山梨醇、乳糖、蔗糖、和海藻糖。甘露醇、赤藓糖醇、乳糖、和海藻糖是优选的，甘露醇、赤藓糖醇、和乳糖是更优选的，甘露醇和乳糖是仍更优选的，并且乳糖是最优选的。

作为总片剂重量的函数的本发明中包括的赋形剂的量范围可以是例如按重量计从30％至90％，其中按重量计40％至80％的范围是优选的，并且按重量计45％至75％的范围是仍更优选的。

(e)粘合剂

可以用于本发明的粘合剂的实例包括商业制剂中通常使用的水溶性聚合物粘合剂。实例包括甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、和聚乙烯醇基树脂。甲基纤维素和聚乙烯醇基树脂是更优选的。聚乙烯醇基树脂是仍更优选的。聚乙烯醇基树脂的优选的实例包括聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯醇衍生物、和聚乙烯醇共聚物。聚乙烯醇是特别优选的。所述粘合剂可以单独使用，或以两种或更多种的组合使用。作为总片剂重量的函数的本发明中包括的粘合剂的量选自以下范围，例如按重量计从0.1％至10％，其中按重量计0.2％至5％的范围是优选的，按重量计0.5％至4％的范围是更优选的，并且按重量计1％至3％的范围是特别优选的。

如本文所用，术语“聚乙烯醇基树脂”和“聚乙烯醇”与涉及以上薄膜基材的部分中定义的术语同义。

基于总片剂重量，用于本发明的“聚乙烯醇基树脂”的含量可以是例如按重量计0.1％至10％，优选地按重量计0.2％至5％，更优选地按重量计0.5％至4％，并且甚至更优选地按重量计1％至3％。

(f)崩解剂

可以用于本发明的崩解剂的实例包括商业制剂中通常使用的崩解剂，例如淀粉、低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、以及羧甲基淀粉钠(也称为淀粉乙醇酸钠)。崩解剂的优选的实例包括淀粉、低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、交聚维酮和交联羧甲基纤维素钠，其中淀粉、低取代的羟丙基纤维素和交聚维酮是更优选的，并且淀粉和交聚维酮是特别优选的。淀粉应更优选地对应于预凝胶化淀粉，并且部分预凝胶化淀粉是特别优选的。这些崩解剂可以单独使用，或以两种或更多种的组合使用。

当组合两种或更多种崩解剂时，可以优选地组合两种崩解剂，例如淀粉和交聚维酮的组合，或低取代的羟丙基纤维素和交聚维酮的组合，并且更优选地，部分预凝胶化淀粉和交聚维酮的组合。

基于总片剂重量，用于本发明的崩解剂的量是例如按重量计从5％至50％，其中按重量计5％至40％是优选的，按重量计10％至40％是更优选的，按重量计10％至30％仍更优选的，并且按重量计10％至25％是仍更优选的。

在本发明的另一个实施例中，当组合两种或更多种崩解剂时，并且特别是例如组合两种崩解剂时，基于总片剂质量，一种崩解剂(例如淀粉、低取代的羟丙基纤维素、或部分预凝胶化淀粉)的含量是例如按重量计5％至50％，优选地按重量计5％至40％，更优选地按重量计10％至40％，仍更优选地按重量计10％至30％，并且甚至更优选地15％至25％，并且基于总片剂重量，另一种崩解剂(例如交聚维酮)的含量是例如按重量计0.1％至10％，优选地按重量计0.5％至8％，并且更优选地按重量计1％至5％。

(g)润滑剂

可以添加润滑剂作为所述片剂的组分。取决于使用的原料药物成分或颗粒的类型，预期润滑剂防止原料药物成分或颗粒在制片期间粘附到冲头上，导致片剂的更有效产生。用于本发明的润滑剂的类型包括但不限于例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠、滑石、巴西棕榈蜡、和蔗糖脂肪酸酯。硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、和蔗糖脂肪酸酯是优选的，硬脂酸镁、硬脂酸钙、和硬脂酰富马酸钠是更优选的，硬脂酸镁和硬脂富马酸钠是仍更优选的，并且硬脂酸镁是特别优选的。所述润滑剂可以单独使用，或以两种或更多种的组合使用。在制片之前，润滑剂可以与其他组分混合，或可以在制片期间，将润滑剂喷雾到冲头上。

当采用内部润滑方法时，其中基于总片剂重量，在本发明中共混的润滑剂的量是例如按重量计0.2％至3％，优选地按重量计0.3％至2％，并且更优选地按重量计0.5％至1.5％。当采用外部润滑方法时，基于总片剂重量的量是例如按重量计0.01％至1.0％，并且优选地按重量计0.05％至0.5％。

除了以上，可以添加以下添加剂，前提条件是，并不由此损害本发明的功能。实例包括甜味剂、调味剂、气味增强剂、芳香剂、助流剂(例如二氧化硅气凝胶)、抗静电剂、增塑剂、和抗凝聚剂。

尽管本发明未必由此受限，但是以下给出了实例，其中例如，使用例如湿法造粒方法制备FC片剂。

(1)水性粘合剂溶液的制备

将粘结剂溶解在纯化水中。粘合剂的量/纯化水的量选自以下范围，例如按重量计1％至20％，其中按重量计2％至8％的范围是优选的。

(2)包含奥贝胆酸的颗粒的制备

进行造粒，同时将以上步骤(1)中制备的粘合剂分散在流化床造粒机中，该流化床造粒机包含奥贝胆酸、水溶性赋形剂、和崩解剂。

造粒机包括指定用于在如下方法中使用的那些，例如：流化床造粒、高剪切造粒、旋转流化床造粒、和双螺杆湿法造粒。然而，本发明并不限于这些。

当将双螺杆湿法造粒用作造粒方法时，用于添加粘合剂的方法可以涉及以粉末形式、以溶液形式、或以粉末和溶液两种形式添加黏合剂。

(3)颗粒状材料的干燥

在减压或常压下干燥上述颗粒状材料。将材料干燥，这样使得如使用红外线水分计确定的，干燥失重不多于例如按重量计3％，或优选地，不多于按重量计1％至2％。

(4)润滑剂的添加：

将滑润剂添加至以上(3)中干燥的颗粒状材料，并且与其混合。使用例如分类为扩散混合器(滚筒)的混合器来进行混合。具体实例包括滚筒共混机、V共混机、双锥器、和料斗转筒器。然而，本发明并不限于这些。

(5)制片：

将以上混合物制片，从而制备片剂。制片机的实例包括分类为例如压片机的制片机。制片硬度选自以下范围，例如30N至200N。

(6)薄膜包衣的应用：

使用如上所述的薄膜包衣剂将薄膜包衣施加到片剂上。包衣装置的实例包括分类为包衣锅的装置。分类为有孔包衣系统的装置是优选的。

(7)干燥：

将如上所述获得的片剂干燥。在减压或常压下进行干燥，这样使得如使用红外线水分计确定的，干燥失重的水平不超过例如按重量计3％，其中按重量计1％至2％是优选的。

实例

以下给出实例、测试实例、和对比实例来更详细地描述本发明，但是本发明并不限于所述实例。

除非另外说明，将以下添加剂用于实例、测试实例、和对比实例。

甘露醇(Parritol 50C)：日本Rocket株式会社(Rocket Japan)

结晶纤维素(Ceolus PH101)：日本旭化成株式会社(Asahi Kasei Chemicals)

玉米淀粉(日本松谷(JP Matsutani)玉米淀粉)：松谷化学株式会社(MatsutaniKagaku)

乳糖(Pharmatose 200M)：DFE Pharma公司

无水乳糖(Tablettose 80)：美剂乐公司(MEGGLE)

部分预凝胶化淀粉(PCS PC-10)：日本旭化成株式会社(Asahi Kasei Chemicals)

交聚维酮(Kollidon CL)：巴斯夫公司(BASF)

羧甲基淀粉钠(Primojel)：DMV公司

羧甲基纤维素(NS-300)：Nitiline公司

低取代的羟丙基纤维素(L-HPC LH-31)：信越化学工业株式会社(Shin-EtsuChemicals)

交联羧甲基纤维素钠(Ac-Di-Sol)：FMC公司

磷酸氢钙(磷酸氢钙T(Calcium Hydrogen Phosphate T))：富田制药公司(TomitaPharmaceuticals)

无水磷酸氢钙(无水磷酸氢钙(Anhydrous Calcium Hydrogen Phosphate))：富田制药公司(Tomita Pharmaceuticals)

沉淀碳酸钙(沉淀碳酸钙(Precipitated Calcium Carbonate))：备北粉化工业株式会社(Bihoku Funka Kogyo)

轻质无水硅酸(AEROSIL 200)：日本Aerosil株式会社(Nippon Aerosil)

羟丙基纤维素(HPC-SL)：日本曹达株式会社(Nippon Soda)

甲基纤维素(SM-4)：信越化学工业株式会社(Shin-Etsu Chemicals)

羟丙基甲基纤维素(TC-5E)：信越化学工业株式会社(Shin-Etsu Chemicals)

聚乙烯醇(部分皂化的产物)(Gohsenol EG-05P)：日本合成化学工业株式会社(NipponSynthetic Chemical Industry Co.,Ltd.)

聚乙烯吡咯烷酮K30(PVP K-30)：巴斯夫公司(BASF)

共聚维酮(Copovidone)(Kollidon VA-64)：巴斯夫公司(BASF)

月桂基硫酸钠(SLS)：日光化学株式会社(Nikko Chemicals)

柠檬酸三乙酯(Citroflex-2)：森村商事株式会社(Morimura Bros.,Inc.)

三乙酸甘油酯(Triacetin)：大八化学工业株式会社(Daihachi Chemical Industry)

浓甘油(浓甘油-S(Concentrated Glycerol-S))：NOF株式会社

丙二醇(丙二醇(Propylene Glycol))：ADEKA株式会社

聚山梨酯80(聚山梨酯80(RS)(Polysorbate 80(RS)))：NOF株式会社

聚乙二醇(Macrogol)400(聚乙二醇400(Polyethylene Glycol 400))：NOF株式会社

聚乙二醇(Macrogol)6000(聚乙二醇6000(Polyethylene Glycol 6000))：NOF株式会社

单硬脂酸甘油酯(MGS-BMV)：日光化学株式会社(Nikko Chemicals)

失水山梨糖醇倍半油酸酯(SO-15V)：日光化学株式会社(Nikko Chemicals)

巴西棕榈蜡(抛光蜡-105(Polishing Wax-105))：日本友谊集团(FreundCorporation)

以游离的无定形形式，使用奥贝胆酸(购自拦截制药公司(InterceptPharmaceuticals Inc.))。

用于这些实例、测试实例和对比实例的测试方法如下。

对比实例1：奥贝胆酸10mg FC片剂

专利文献2披露了包含1至25mg的奥贝胆酸的片剂。更确切地，所述文献披露了片剂，这些片剂包含：1至25mg的奥贝胆酸、157至185mg的微晶纤维素、12mg的淀粉乙醇酸钠、2mg的硬脂酸镁、4mg的胶态二氧化硅、和8mg的包衣材料(每个片剂)。表1显示了如专利文献2所述，包含10mg奥贝胆酸的FC片剂的配制品。经由干法造粒制备用于对比实例1的奥贝胆酸10mg FC片剂，并且对于Opadry白，包括聚乙二醇(Macrogol)4000(聚乙二醇4000(Polyethylene Glycol 4000))作为增塑剂组分。

<储存>

将针对对比实例1产生的包含10mg的奥贝胆酸片剂储存在以下条件下。根据测试实例1，测量储存之前(初始)和之后产生的奥贝胆酸二聚体的量。

-在40℃和75％RH下，在开放条件下一个月(1M)和3个月(3M)，

-在50℃和85％RH(开放)下四周(4W)

-在60℃下，在封闭条件下四周(4W)

测试实例1

<样品溶液的制备>

将已经从储存中取回的包含10mg奥贝胆酸(每个片剂)的一个片剂放入20mL刻度量瓶中。将乙腈/水(9/1)添加至该刻度量瓶，将内容物超声(10min)，并且确认片剂已经崩解。使用摇床将内容物彻底摇动(在300rpm下60min)，并且再次超声(10min)，来提取奥贝胆酸。添加乙腈/水(9/1)至恒定体积，随后离心(在3000rpm下10min)，并且取上清液作为样品进行HPLC测定(500μg/mL奥贝胆酸)。

<标准溶液的制备>

称取50mg的奥贝胆酸至100mL刻度量瓶中，并且溶解于乙腈/水(9/1)中(500μg/mL)。用乙腈/水(9/1)稀释所得溶液，以制备15.0μg/mL(3.0％)、5.0μg/mL(1.0％)、0.25μg/mL(0.05％)标准溶液。

<量化>

将上述三种标准溶液用于产生校准曲线，并且量化包含在样品溶液中的奥贝胆酸二聚体的量。以下显示了涉及分析的条件。

<分析条件>

检测器：带电粒子检测器

柱：由西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)制造，SUPELCO Discovery C8(粒度：5μm；内径：4.6mm；长度：15cm)

流动相：乙腈/甲醇/乙酸水溶液(pH 3.0)混合物(8/1/1)

分析时间：15min

流速：1.0mL/min。

柱温：30℃

注射体积：100μL

样品冷却器温度：10℃

注射器清洗液：乙腈/甲醇/乙酸水溶液(pH 3.0)混合物(8/1/1)

样品溶解溶剂：乙腈/水(9/1)

带电粒子检测器参数

气体：氮气

气体压力：35psi

范围：100pA

过滤器：高

<结果>

涉及对比实例1的评估结果显示在表2和3中。在上述条件下储存后，观察到奥贝胆酸二聚化的明显增加。具体地，在在40℃和75％RH，在开放条件下储存1M和3M后，观察到超过0.5％的二聚体产生。

为了研究奥贝胆酸二聚化的增加的原因，评估了薄膜包衣配制品对奥贝胆酸二聚化的作用。将奥贝胆酸(作为未改性的单一物质粗药，其无论如何并不包括任何添加剂，下文简称为“未改性的”一种状态)用作比较的基础。

对比实例2：奥贝胆酸10mg FC片剂

A.包含10mg奥贝胆酸的FC片剂的配制品

按这个顺序，制备包含以下组成成分的未包衣片剂和FC片剂。

(a)未包衣片剂配制品和掺入量

(b)FC片剂配制品

B.制造方法

(1)混合：

基于表4中给出的掺入量，将50g的奥贝胆酸、503g的乳糖(Dilactose S：日本友谊集团(Freund))、35g的交聚维酮(聚亚苯基XL-10：巴斯夫公司(BASF))和105g的低取代的羟丙基纤维素(L-HPC LH-21：信越化学工业株式会社(Shin-Etsu Chemical))放入PE袋中，并且用手彻底混合。向其添加7.0g的硬脂酸镁(植物衍生的：太和化学工业股份有限公司(TaiheiChemical Industry Co.,Ltd.))，并且进行混合，以获得颗粒用于制片。

(2)制片：

在以下条件下，使用旋转式压片机(VEL2，由菊水制作所(Kikusui Seisakusho Ltd.)制造)，将以上(1)中制备的制片颗粒制片，以获得大约140mg(每个片剂)未包衣片剂。

冲头：圆面(R)片剂

冲头尺寸：Φ7mm，10R

转盘速度：20rpm

制片机压缩压力将片剂制备成60至140N的片剂硬度。

(3)包衣：

<包衣溶液的制备>

制备具有15％的固体浓度的包衣溶液，以形成具有表5中显示的组成成分的包衣层。将具有表5中显示的组分组成并且包含聚乙二醇(Macrogol)4000(聚乙二醇4000(Polyethylene Glycol 4000))的作为增塑剂添加至纯化水中，将其悬浮并且分散在纯化水中。用尼龙网(150#)将由此制备的悬浮液1过筛，以制备包衣溶液。

<包衣>

在以下条件下，使用Hi-包衣机HCT-30N(由日本友谊集团(Freund Corporation)制造)，将以上(2)中制备的未包衣片剂包衣，这样使得包衣剂薄膜的体积为大约4mg，以获得FC片剂。

<FC条件>

供气温度：85℃

通气量：0.6m³/min

锅速度：24rpm

喷雾压力：0.15MPa

溶液速率：3至5g/min

喷雾距离：11cm

薄膜包衣的多种适合的组成成分(包衣剂)通常是可得的，包括由Colorcon公司在商品名Opadry和Opadry II下销售的产品，并且还可以从同一公司购买定制的配制品；这些组合物可以包含或可以不包含适当量的不同上述薄膜基材和增塑剂(例如聚乙二醇、卵磷脂、单硬脂酸甘油酯、丙二醇等)，并且可以通过适合地选择它们作为用于一下实例的包衣剂，而方便地使用。

实例1

按与对比实例2中所述相同的方式，将对比实例2中获得的未包衣片剂用于获得薄膜包衣片剂，除了使用上述可商购的包含卵磷脂作为增塑剂的包衣剂。

实例2

按与对比实例2中所述相同的方式，将对比实例2中获得的未包衣片剂用于获得薄膜包衣片剂，除了使用上述可商购的包含单硬脂酸甘油酯作为增塑剂的包衣剂。

实例3

按与对比实例2中所述相同的方式，将对比实例2中获得的未包衣片剂用于获得薄膜包衣片剂，除了使用上述可商购的不包含增塑剂的包衣剂，并且将包衣溶液的固体浓度调节至10％。

实例4

按与对比实例2中所述相同的方式，将对比实例2中获得的未包衣片剂用于获得薄膜包衣片剂，除了使用上述可商购的包含丙二醇作为增塑剂的包衣剂，并且将包衣溶液的固体浓度调节至10％。

实例5

按与对比实例2中相同的方式获得FC片剂，除了FC组分的变化。

<包衣溶液的制备>

制备具有10％的固体浓度的包衣溶液，以形成具有表6中显示的组成成分的每个片剂的包衣层。将羟丙基甲基纤维素(TC-5R：日本曹达株式会社(Nippon Soda))连同增塑剂柠檬酸三乙酯(Citroflex-2：森村商事株式会社(Morimura Shoji))添加至纯化水中并且溶解(溶液1)。分别地，将滑石(Talcan Hayashi：林化成株式会社(Hayashi Kasei))和氧化钛(氧化钛NA 61(Titanium Oxide NA 61)：日本东邦钛公司(Toho Titanium))添加至纯化水，将它们悬浮并且分散在纯化水中(悬浮液1)。将溶液1添加至并分散在悬浮液1中，并且使用筛子(150#)将溶液筛分，以制备包衣液。

对比实例2连同实例1至5中制备的奥贝胆酸FC片剂的配制品显示在表7中。

<储存>

将针对对比实例2连同实例1至5产生的包含10mg的奥贝胆酸的片剂储存在以下条件下。根据测试实例1，测量储存之前(初始)和之后产生的奥贝胆酸二聚体的量。

-在40℃和75％RH(开放)下一个月(1M)和3个月(3M)，

-在50℃和85％RH(开放)下四周(4W)

-在60℃(封闭)下四周(4W)

对比实例3：奥贝胆酸(未改性的)稳定性

以5mg的量，称取奥贝胆酸(未改性的)至试管中，以便用作单个样品。

<储存>

将在实例1中制备的包含奥贝胆酸(未改性的)的试管储存在以下条件下。根据测试实例2，测量储存之前(初始)和之后产生的奥贝胆酸二聚体的量。

-在50℃和85％RH(开放)下四周(4W)

-在60℃(封闭)下四周(4W)

测试实例2

按测试实例1中描述的相同方式测量产生的奥贝胆酸二聚体的量，除了如下制备样品溶液。

<样品溶液的制备>

以精确地10mL的量，将乙腈/水(9/1)添加至已经从储存中取回的试管，并且将内容物超声，以提取奥贝胆酸。离心(在3000rpm下10min)后，将上清液制成样品用于HPLC测定(500μg/mL奥贝胆酸)。

<结果>

涉及对比实例1至3连同实例1至5的评估结果显示在表8和9中。在对比实例1和2中，其中使用通常用作增塑剂的聚乙二醇，明显增加了奥贝胆酸二聚体的扩散。在实例3中，其中没有使用增塑剂，并且在实例1、2、4、和5中，其中将卵磷脂、单硬脂酸甘油酯、丙二醇、和柠檬酸三乙酯用作特定增塑剂，在薄膜包衣片剂的储存期间，与对比实例1和2相比，奥贝胆酸二聚体的扩散显著减少，并且扩散被抑制到与奥贝胆酸(未改性的)(对比实例3)相同的程度。具体地，对于实例1至5中获得的FC片剂，在40℃和75％RH(开放)下，储存1M至3M后，二聚体产生被限制为小于0.5％，表示了出色的结果。

评估未包衣片剂配制品对奥贝胆酸二聚化的作用。

实例6-(1)：奥贝胆酸20mg FC片剂

A.包含20mg奥贝胆酸的FC片剂的配制品

按这个顺序，制备包含以下组成成分的颗粒、未包衣片剂、和FC片剂。

(a)颗粒配制品和掺入量

(b)未包衣片剂配制品和掺入量

(c)FC片剂配制品

B.制造方法

(1)造粒并且确定大小

<粘合剂溶液的制备>

将用作水溶性聚合物粘合剂的聚乙烯醇添加至并溶解于已经加热至80℃的纯化水中。允许混合物冷却至室温，并且添加纯化水以制备4％粘合剂溶液。

<造粒>

根据表10中给出的掺入量，将非聚乙烯醇配制品掺入流化床造粒机(Multiplex MP-01，由Powrex公司制造)，并且在以下条件下，使用以上(1)中制备的粘合剂溶液，进行喷雾造粒，以获得颗粒。

<造粒条件>

供气温度：75℃

通气量：30至50m³/hr

喷雾速率：8至12g/min

喷雾喷嘴直径：1.0mm

喷雾压力：0.1MPa

喷枪位置：中间水平

<确定大小>

使用具有710μm的筛孔尺寸的网，将所得颗粒筛分，以获得确定大小的颗粒。

(2)颗粒和滑润剂的混合

以表11中标注的掺入量，将硬脂酸镁添加至以上(1)中制备的颗粒中，并且使用小V混合器(筒井科学仪器株式会社(Tsutsui Scientific Instruments Co.,Ltd.))混合材料(40rpm，5min)，以获得制片颗粒。

(3)制片：

在以下条件下，使用旋转式压片机(VEL2，由菊水制作所(Kikusui Seisakusho Ltd.)制造)，将以上(2)中制备的制片颗粒制片，以获得大约140mg(每个片剂)未包衣片剂。

冲头：圆面(R)片剂

冲头尺寸：Φ7mm，10R

转盘速度：20rpm

制片机压缩压力将片剂制备成60至140N的片剂硬度。

(4)包衣：

<包衣溶液的制备>

制备具有10％的固体浓度的包衣溶液，以形成具有表12中显示的组成成分的包衣层。将羟丙基甲基纤维素和柠檬酸三乙酯添加至并溶解于纯化水中(溶液1)。分别地，将滑石和氧化钛添加至并悬浮/分散在纯化水中(悬浮液1)。将溶液1添加至并分散在悬浮液1中，并且使用尼龙网(150#)将溶液筛分，以制备包衣液。

<包衣>

在以下条件下，使用Hi-包衣机HCT-30N(由日本友谊集团(Freund Corporation)制造)，将以上(3)中制备的未包衣片剂包衣，这样使得包衣剂薄膜的体积为大约4mg，以获得FC片剂。在薄膜包衣过程中的干燥步骤后，添加巴西棕榈蜡。

<FC条件>

供气温度：85℃

通气量：0.6m³/min

锅速度：24rpm

喷雾压力：0.15MPa

溶液速率：3至5g/min

喷雾距离：11cm

实例6-(2)：奥贝胆酸20mg FC片剂

按与实例6-(1)中相同的方式获得FC片剂，除了部分预凝胶化淀粉含量/片剂为21mg，并且针对组成成分方面的差异，使用乳糖进行调节。

实例6-(3)：奥贝胆酸20mg FC片剂

按与实例6-(1)中相同的方式获得FC片剂，除了FC组成成分改变。<包衣溶液的制备>

制备具有15％的固体浓度的包衣溶液，以形成具有表13中显示的组成成分的包衣层。将聚乙烯醇和乙酸三乙酯添加至并溶解于纯化水中(溶液1)。分别地，将滑石和氧化钛添加至并悬浮/分散在纯化水中(悬浮液1)。将溶液1添加至并分散在悬浮液1中，并且使用尼龙网(150#)将溶液筛分，以制备包衣液。

实例6-(4)：奥贝胆酸20mg FC片剂

按与实例6-(1)中相同的方式获得FC片剂，除了部分预凝胶化淀粉含量/片剂为35mg，并且针对组成成分方面的差异，使用乳糖进行调节。

实例6-(5)：奥贝胆酸20mg FC片剂

按与实例6-(1)中相同的方式获得FC片剂，除了配制品并不包含交聚维酮，并且针对组成成分方面的差异，使用乳糖进行调节。

实例6-(6)：奥贝胆酸20mg FC片剂

按与实例6-(1)中相同的方式获得FC片剂，除了将聚乙烯醇含量/片剂调节至1.4mg，并且针对组成成分方面的差异，使用乳糖进行调节。

实例6-(7)：奥贝胆酸20mg FC片剂

按与实例6-(1)中相同的方式获得FC片剂，除了将聚乙烯醇含量/片剂调节至4.2mg，并且针对组成成分方面的差异，使用乳糖进行调节。

实例6-(8)：奥贝胆酸20mg FC片剂

按与实例6-(1)中相同的方式获得FC片剂，除了将硬脂酸镁含量/片剂调节至0.7mg，并且针对组成成分方面的差异，使用乳糖进行调节。

实例6-(9)：奥贝胆酸20mg FC片剂

将2.1mg的硬脂酸镁混合进实例6-(8)中制备的颗粒中，以制备大约141.4mg的未包衣片剂。然后按与实例6-(8)中相同的方式获得FC片剂。

实例6-(10)：奥贝胆酸2.5mg FC片剂

按与实例6-(1)中相同的方式获得FC片剂，除了将奥贝胆酸含量/片剂调节至2.5mg，并且针对组成成分方面的差异，使用乳糖进行调节。

实例6-(11)：奥贝胆酸20mg FC片剂

按与实例6-(1)中相同的方式获得FC片剂，除了使用低取代的羟丙基纤维素代替部分预凝胶化淀粉，并且量/片剂为16.8mg，并且针对组成成分方面的差异，使用乳糖进行调节。

表13显示了在实例6-(1)至6-(11)中获得的奥贝胆酸FC片剂的配制品。

<储存>

将实例6-(1)至6-(11)中产生的包含2.5mg或20mg的奥贝胆酸的片剂储存在以下条件下。根据以下给出的测试实例3和4的方法，测量储存之前(初始)和之后产生的奥贝胆酸二聚体的量。

-在40℃和75％RH(开放)下一个月(1M)和3个月(3M)，

-在50℃和85％RH(开放)下四周(4W)

-在60℃(封闭)下四周(4W)

测试实例3：奥贝胆酸2.5mg FC片剂的评估

<样品溶液的制备>

将已经从储存中取回的包含2.5mg奥贝胆酸(每个片剂)的四个片剂引入20mL刻度量瓶中。将乙腈/水(9/1)添加至该刻度量瓶，将内容物超声(10min)，并且确认片剂已经崩解。使用摇床将内容物彻底摇动(在300rpm下60min)，并且再次超声(10min)，来提取奥贝胆酸。添加乙腈/水(9/1)至恒定体积，随后离心(在3000rpm下10min)，并且取上清液作为样品进行HPLC测定(500μg/mL奥贝胆酸)。

测试实例4：奥贝胆酸20mg FC片剂的评估

<样品溶液的制备>

将已经从储存中取回的包含20mg奥贝胆酸(每个片剂)的一个片剂引入40mL刻度量瓶中。将乙腈/水(9/1)添加至该刻度量瓶，将内容物超声(10min)，并且确认片剂已经崩解。使用摇床将内容物彻底摇动(在300rpm下60min)，并且再次超声(10min)，来提取奥贝胆酸。添加乙腈/水(9/1)至恒定体积，随后离心(在3000rpm下10min)，并且取上清液作为样品进行HPLC测定(500μg/mL奥贝胆酸)。

<结果>

涉及实例6-(1)至6-(11)的评估结果显示在表14和15中。

为了比较，还显示了对比实例1的结果。从结果中可以清楚地看出，对于使用柠檬酸三乙酯(其作为特定增塑剂是优选的)的薄膜包衣片剂，未包衣片剂的配制品并不影响奥贝胆酸二聚体的扩散，并且与对比实例1(其中使用聚乙二醇作为增塑剂)相比，实例6-(1)至6-(11)中的奥贝胆酸二聚体的扩散显著减少。具体地，对于由实例6-(1)、6-(7)、6-(10)和6-(11)表示的实例6中获得的FC片剂，在40℃和75％RH(开放)下，储存1M和/或3M后，二聚体产生被限制为小于0.5％的事实代表了出色的结果。

实例7：奥贝胆酸10mg FC片剂

A.包含10mg奥贝胆酸的薄膜包衣(FC)片剂的配制品

(a)颗粒配制品和掺入量

(b)未包衣片剂配制品和掺入量

(c)FC片剂配制品

B.制造方法

(1)造粒并且确定大小

<粘合剂溶液的制备>

<造粒>

根据表16中给出的掺入量，将非聚乙烯醇配制品掺入流化床造粒机(流涂机，型号NFLF-30SJC，日本友谊集团(Freund Corporation))，并且在以下条件下，使用以上(1)中制备的粘合剂溶液，进行喷雾造粒，以获得颗粒。

<造粒条件>

供气温度：75℃

通气量：6至8m³/min

喷雾速率：160g/min

喷雾喷嘴直径：1.8mm

喷雾气压：0.46MPa

<确定大小>

使用卫生振动筛(sanitary vibrating sieve)(型号502SB，多尔顿株式会社(DaltonCorporation))，将所得颗粒筛分，以获得确定大小的颗粒。使用710μm筛孔尺寸。

(2)颗粒和滑润剂的混合

按表17中标注的掺入量，将硬脂酸镁添加至以上(1)中制备的颗确定大小的颗粒中，并且使用体积混合器(110L，日本山崎株式会社(Yamakin(Japan)Co.,Ltd.))混合材料(20rpm，5min)，以获得制片颗粒。

(3)制片：

在以下条件下，使用旋转式压片机(AQU 30518SW2AII，由菊水制作所(KikusuiSeisakusho Ltd.)制造)，将以上(2)中制备的制片颗粒制片，以获得大约140mg未包衣片剂(每个片剂)。

冲头：圆面(R)片剂

冲头尺寸：Φ7mm，10R

转盘速度：50rpm

制片机压缩压力将片剂制备成40至120N的片剂硬度。

(4)包衣：

<包衣溶液的制备>

制备具有10％的固体浓度的包衣溶液，以形成具有表18中显示的组成的包衣层。将羟丙基甲基纤维素和三乙酸甘油酯添加至并溶解于纯化水中(溶液1)。分别地，将氧化钛添加至并悬浮/分散在纯化水中(悬浮液1)。将溶液1添加至并分散在悬浮液1中，并且使用尼龙网(150#)将溶液筛分，以制备包衣液。

<包衣>

<FC条件>

供气温度：85℃

通气量：0.6m³/min

锅速度：24rpm

喷雾压力：0.15MPa

溶液速率：3至5g/min

喷雾距离：11cm

实例8：奥贝胆酸10mg FC片剂

进行实例7中制备的未包衣片剂的薄膜包衣，以获得FC片剂。按与实例7中所述相同的方式获得FC片剂，除了使用聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯(聚山梨酯80)代替三乙酸甘油酯。

表19显示了在实例7和8中获得的奥贝胆酸FC片剂的配制品。

<储存>

将为实例7和8产生的包含10mg的奥贝胆酸片剂储存在以下条件下。根据测试实例1的方法，测量储存之前(初始)和之后产生的奥贝胆酸二聚体的量。

-在50℃和85％RH(开放)下四周(4W)

-在60℃(封闭)下四周(4W)

<结果>

涉及实例7和8的评估结果显示在表20和21中。

为了比较，还显示了对比实例1的结果。与对比实例1(其中使用聚乙二醇作为增塑剂)相比，在使用三乙酸甘油酯或聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯(聚山梨酯80)(它们作为特定增塑剂是优选的)的薄膜包衣片剂的储存期间，观察到的奥贝胆酸二聚化的增加显著更低。

实例9：奥贝胆酸20mg FC片剂(双螺杆湿法造粒方法)

称取奥贝胆酸285.7g、乳糖水合物1354.29g、低取代的羟丙基纤维素240.0g、和交聚维酮60.0g，并且在塑料袋中混合。将粉末混合物引入双螺杆湿法造粒机的粉末供应进料器中。以20kg/小时的速率，将粉末混合物从粉末供应进料器进料到室中，并且以80g/min的速率，通过蠕动泵将8.5％/重量的聚乙烯醇水溶液进料到其中，以700rpm的螺杆转速，使用表22中显示的螺杆结构，将造粒连续进行4分钟。在流化床干燥器中干燥颗粒状粉末。使用具有磨碎型筛(筛孔尺寸：1.06mm)和压缩型叶片的粒度仪(品牌名称：Quadro Comil 197S，由Powrex公司制造)以1200rpm对450g的干燥粉末确定大小。向396g的所得确定大小的粉末，添加硬脂酸镁4.0g，并且混合。对于制片后过程，按与实例6-(1)中相同的方式获得FC片剂。

实例10：奥贝胆酸10mg FC片剂(双螺杆湿法造粒方法)

称取奥贝胆酸50.0g、乳糖水合物524.0g、低取代的羟丙基纤维素84.0g、和交聚维酮21.0g，并且在塑料袋中混合。将粉末混合物引入双螺杆湿法造粒机的粉末供应进料器中。以20kg/小时的速率，将粉末混合物从粉末供应进料器进料到室中，并且以80g/min的速率，通过蠕动泵将8.5％/重量的聚乙烯醇水溶液进料到其中，以700rpm的螺杆转速，使用表22中显示的螺杆结构，将造粒连续进行1.5分钟。在流化床干燥器中干燥颗粒状粉末。使用具有磨碎型筛(筛孔尺寸：1.06mm)和压缩型叶片的粒度仪(品牌名称：Quadro Comil 197S，由Powrex公司制造)以1200rpm对455g的干燥粉末确定大小。向396g的所得确定大小的粉末，添加硬脂酸镁4.0g，并且混合。对于制片后过程，按与实例6-(1)中相同的方式获得FC片剂。

实例11：奥贝胆酸10mg FC片剂(双螺杆湿法造粒方法)

称取奥贝胆酸50.0g、乳糖水合物468.0g、部分预凝胶化淀粉(淀粉1500：由Colorcon公司制造)140.0g、和交聚维酮21.0g，并且在塑料袋中混合。将粉末混合物引入双螺杆湿法造粒机的粉末供应进料器中。以20kg/小时的速率，将粉末混合物从粉末供应进料器进料到室中，并且以50g/min的速率，通过蠕动泵将13.8％/重量的聚乙烯醇水溶液进料到其中，以700rpm的螺杆转速，使用表22中显示的螺杆结构，将造粒连续进行1.5分钟。在流化床干燥器中干燥颗粒状粉末。使用具有磨碎型筛(筛孔尺寸：1.06mm)和压缩型叶片的粒度仪(品牌名称：Quadro Comil 197S，由Powrex公司制造)以1200rpm对489g的干燥粉末确定大小。向396g的所得确定大小的粉末，添加硬脂酸镁4.0g，并且混合。对于制片后过程，按与实例6-(1)中相同的方式获得FC片剂。

表23显示了在实例9至11中获得的奥贝胆酸FC片剂的配制品。

<储存>

将为实例9至11产生的包含10mg或20mg的奥贝胆酸的片剂储存在以下条件下。分别根据测试实例1和4的方法，测量储存之前(初始)和之后产生的奥贝胆酸二聚体的量。

-在40℃和75％RH(开放)下一个月(1M)和3个月(3M)，

<结果>

涉及实例9至11的评估结果显示在表24和25中。

为了比较，还显示了对比实例1的结果。与对比实例1(其中使用聚乙二醇作为增塑剂)相比，在使用柠檬酸三乙酯(其作为特定增塑剂是优选的)并且使用双螺杆湿法造粒方法制备的奥贝胆酸薄膜包衣片剂的储存期间，观察到的奥贝胆酸二聚化的增加显著更低。具体地，对于实例9至11中获得的FC片剂，在40℃和75％RH(开放)下，储存1M和3M后，二聚体产生被限制为小于0.5％的事实代表了出色的结果。

实例12

为了获得基本数据来设计本发明的优选配制品，进行以下配制品改变测试，由此使奥贝胆酸和不同添加剂彼此直接接触，以确定它们是否促进作为容易产生的杂质的奥贝胆酸二聚体的扩散。

<配制品变更测试：干式混合>奥贝胆酸/不同添加剂＝1/19

将奥贝胆酸/不同添加剂(包括赋形剂、崩解剂和流化剂；总计15个类型)彻底干燥，并且以1/19的比率混合在一起，并且以大约100mg的部分称取所得混合物至试管中(各自相当于5mg的奥贝胆酸)，并且放置储存。使用两种储存条件：50℃和85％RH(开放)和60℃(关闭)，并且相应储存期为2周(2W)和4周(4W)。根据测试实例2，测量产生的奥贝胆酸二聚体的量。

涉及实例12的评估结果显示在表26和27中。在实例12-(1)至12-(15)中，在奥贝胆酸和13种不同添加剂(赋形剂、崩解剂、流化剂)的混合后，观察到的奥贝胆酸二聚化的增加与奥贝胆酸(未改性的)(对比实例3)是相当的。换言之，在此实例中测试的添加剂没有促进奥贝胆酸二聚化。

实例13

为了获得基本数据来设计本发明的优选配制品，进行以下配制品改变测试，由此在乳糖(通常用作赋形剂)存在下，使奥贝胆酸和不同添加剂彼此直接接触，以确定它们是否促进作为容易产生的杂质的奥贝胆酸二聚体的扩散。

<配制品变更测试：湿式混合>奥贝胆酸/赋形剂(乳糖)/不同添加剂＝1/19/0.4

以1/19的比率将奥贝胆酸/赋形剂(乳糖)彻底干式混合，将溶解或悬浮在溶液中的不同添加剂(7种粘结剂：实例13-(2)至13-(8)，1种表面活性剂：实例13-(9)，9种增塑剂：实例13-(10)至13-(18))湿式混合成所得混合物，这样使得奥贝胆酸/赋形剂/添加剂的比率等于1/19/0.4。为了比较，针对实例13-(1)，制备未添加添加剂的样品。将由此获得的湿混合物在培养箱中干燥(50℃，持续4小时)，并且以大约102mg的部分将其称取至试管中(各自相当于5mg的奥贝胆酸)。使用两种储存条件：50℃和85％RH(开放)和60℃(关闭)，并且储存期为2周(2W)和4周(4W)。根据测试实例2，测量产生的奥贝胆酸二聚体的量。

涉及实例13的评估结果显示在表28和29中。对应于实例13-(2)至13-(9)，在乳糖存在下，在奥贝胆酸和7种不同粘合剂连同1个类型的表面活性剂的混合后，观察到的奥贝胆酸二聚化的增加与没有添加添加剂(即仅包括奥贝胆酸和乳糖)的实例13-(1)是相当的。换言之，当作为赋形剂的乳糖存在时，在此实例中测试的粘合剂或表面活性剂没有促进奥贝胆酸二聚化。

另一方面，对应于实例13-(10)至13-(18)，在乳糖存在下，在奥贝胆酸和9种不同增塑剂混合后，观察到的奥贝胆酸二聚化的增加的速度是不同的。失水山梨糖醇倍半油酸酯(实例13-(18))与实例13-(1)(其中没有添加添加剂(即仅包括奥贝胆酸和乳糖))是相当的，并且在充当赋形剂的乳糖存在下，它并不促进奥贝胆酸二聚体的扩散。然而，与实例13-(1)(其中不添加添加剂)相比，作为聚乙二醇(polyethylene glycol)的聚乙二醇(Macrogol)400和聚乙二醇(Macrogol)6000(实例13-(15)和13-(16))，在充当赋形剂的乳糖存在下，显著促进奥贝胆酸二聚化的增加。在针对当前实例测试的所有赋形剂中，促进增加的程度为最大，与当针对以上对比实例1和2产生的FC片剂中的所述试剂用作包衣层的增塑剂时获得的发现一致。另外感兴趣的是以下事实，事实上，三乙酸甘油酯(实例13-(11)，尽管不像聚乙二醇(实例13-(15)和13-(16))那样强)在合适的程度上确实促进了本文描述的配制品测试中的奥贝胆酸二聚体扩散。然而，本发明的诸位发明人(尽管基于本文呈现的结果是出人意料的)确定，使用以上作为FC片剂中的包衣层的增塑剂并不促进奥贝胆酸二聚体的扩散，如以上实例7中所述。因此，本发明的诸位发明人相信，应该用于鉴定FC片剂的包衣层的优选的特定增塑剂的阈值或指数应该是低于针对聚乙二醇(实例13-(15)和13-(16))观察到的二聚化的增加的值(例如在60℃下，在封闭条件下，4W后16％-18％)，以及与针对三乙酸甘油酯观察到的二聚化的增加大致相当的值(例如在60℃下，在封闭条件下，4W后10％-11％)。事实上，在本文描述的配制品测试中，柠檬酸三乙酯、丙二醇、聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯和单硬脂酸甘油酯(实例13-(10)、13-(13)、13-(14)和13-(17))并未显示与聚乙二醇一样显著的效果，并且它们的效果比三乙酸甘油酯甚至更微小，尽管它们确实促进奥贝胆酸二聚化的增加(例如在60℃下，在封闭条件下，4W后3％-6％)，然而，如以上实例2、4至6和8中描述，当将它们用作FC片剂的包衣层的增塑剂时，它们并不促进奥贝胆酸二聚化，并且作为优选的特定增塑剂发挥功能。在本发明的诸位发明人发现和验证的此指数的基础上，如所述明显的是，当然，失水山梨糖醇倍半油酸酯(实例13-(18))(它并不促进二聚化的增加)，连同浓甘油(实例13-(12))在本文描述的配制品测试的轮次中，诱导了奥贝胆酸二聚化的仅非常微小的增加(例如在60℃下，在封闭条件下，4W后2％)，并且作为优选的特定增塑剂发挥功能。另外，由本领域技术人员可评估的所有增塑剂还可以作为特定增塑剂发挥功能，条件是，在本文描述的配制品测试方案下，它们与可以分类为优选的特定增塑剂的增塑剂结构上类似，并且显示类似特性，并且它们与聚乙二醇结构上不类似，并且显示不同特性。

实例14至22

通过用本申请发明的材料替换用于专利文献2中披露的包含奥贝胆酸的片剂配制品(指定的薄膜包衣片剂)的包衣材料，可以获得本申请发明的薄膜包衣片剂。例如，更确切地，基于专利文献2中的片剂的披露内容(该片剂包含25mg的奥贝胆酸、157mg的微晶纤维素、12mg的淀粉乙醇酸钠、2mg的硬脂酸镁、4mg的胶态二氧化硅、和8mg的包衣材料(Opadry II)(每个片剂))，可以将使用实例1至5、7至8、9(或10)和11中显示的包衣配制品的包衣(注意到可以基于使用的奥贝胆酸和未包衣片剂的量，将这些量适当调节)和本文描述的方法施加至奥贝胆酸25mg未包衣片剂(它并不包括Opadry II)，以获得实例14至22中给出的FC片剂。

表30显示了涉及实例14至22的配制品。

可以通过按与实例1至5和7至11中给出的FC片剂相同的方式，评估实例14至22中显示的FC片剂，确认等效作用。

Claims

1.一种包含奥贝胆酸或其药学上可接受的盐的薄膜包衣片剂，该薄膜包衣片剂包含：

(a)包含奥贝胆酸或其药学上可接受的盐的未包衣片剂，以及

2.如权利要求1所述的薄膜包衣片剂，其具有基本上不包含增塑剂的包衣层。

3.如权利要求1所述的薄膜包衣片剂，其具有包含选自由以下组成的组的至少一种类型的特定增塑剂的包衣层：柠檬酸三乙酯、卵磷脂、脂肪酸甘油酯、丙二醇、三乙酸甘油酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、浓甘油、失水山梨糖醇脂肪酸酯、山梨醇、甘油、邻苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三丁酯、癸二酸二乙酯、乙酰化的甘油单酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、单硬脂酸甘油酯、邻苯二甲酸二辛酯、丁基邻苯二甲酰乙醇酸丁酯和中链脂肪酸甘油三酯。

4.如权利要求1或3所述的薄膜包衣片剂，其中该特定增塑剂选自由以下组成的组：柠檬酸三乙酯、卵磷脂、脂肪酸甘油酯、丙二醇、三乙酸甘油酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、浓甘油和失水山梨糖醇脂肪酸酯。

5.如权利要求1、3和4中任一项所述的薄膜包衣片剂，其中该失水山梨糖醇脂肪酸酯是失水山梨糖醇倍半油酸酯或失水山梨糖醇单月桂酸酯。

6.如权利要求1和3至5中任一项所述的薄膜包衣片剂，其中该失水山梨糖醇脂肪酸酯是失水山梨糖醇倍半油酸酯。

7.如权利要求1和3至6中任一项所述的薄膜包衣片剂，其中该特定增塑剂选自由以下组成的组：柠檬酸三乙酯、卵磷脂、脂肪酸甘油酯、丙二醇、三乙酸甘油酯和聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯。

8.如权利要求1和3至7中任一项所述的薄膜包衣片剂，其中该脂肪酸甘油酯是单硬脂酸甘油酯。

9.如权利要求1和3至8中任一项所述的薄膜包衣片剂，其中该特定增塑剂选自由以下组成的组：柠檬酸三乙酯、丙二醇、三乙酸甘油酯和聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯。

10.如权利要求1和3至9中任一项所述的薄膜包衣片剂，其中该聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯是聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。

11.如权利要求1和3至10中任一项所述的薄膜包衣片剂，其中该特定增塑剂选自由以下组成的组：柠檬酸三乙酯、丙二醇和三乙酸甘油酯。

12.如权利要求1和3至11中任一项所述的薄膜包衣片剂，其中该特定增塑剂是柠檬酸三乙酯。

13.如权利要求1和3至12中任一项所述的薄膜包衣片剂，其中包括的特定增塑剂的量是按重量计0.1％至30％。

14.如权利要求1或2所述的薄膜包衣片剂，其中基本上不包括增塑剂的包衣层包括选自由以下组成的组的至少一种类型的薄膜基材：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇基树脂、聚乙烯吡咯烷酮和甲基丙烯酸共聚物。

15.如权利要求1、2和14中任一项所述的薄膜包衣片剂，其中基本上不包括增塑剂的包衣层包括选自由以下组成的组的至少一种类型的薄膜基材：羟丙基甲基纤维素和聚乙烯醇基树脂。

16.如权利要求14或15所述的薄膜包衣片剂，其中该聚乙烯醇基树脂是以下中的任一项：聚乙烯醇、聚乙烯醇衍生物、聚乙烯醇共聚物或其混合物。

17.如权利要求14至16中任一项所述的薄膜包衣片剂，其中该聚乙烯醇基树脂是聚乙烯醇。

18.如权利要求1、2、14和15中任一项所述的薄膜包衣片剂，其中基本上不包括增塑剂的包衣层包括羟丙基甲基纤维素薄膜基材。

19.如权利要求1、2和14至18中任一项所述的薄膜包衣片剂，其中包括的薄膜基材的量是按重量计包衣层的30％至100％。

20.如权利要求1和3至13中任一项所述的薄膜包衣片剂，其中包括至少一种类型的上述特定增塑剂的包衣层包括选自由以下组成的组的至少一种类型的薄膜基材：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇基树脂、聚乙烯吡咯烷酮和甲基丙烯酸共聚物。

21.如权利要求1、3至13和20中任一项所述的薄膜包衣片剂，其中包括至少一种类型的上述特定增塑剂的包衣层包括选自由以下组成的组的至少一种类型的薄膜基材：羟丙基甲基纤维素和聚乙烯醇基树脂。

22.如权利要求20或21所述的薄膜包衣片剂，其中该聚乙烯醇基树脂是以下中的任一项：聚乙烯醇、聚乙烯醇衍生物、聚乙烯醇共聚物或其混合物。

23.如权利要求20至22中任一项所述的薄膜包衣片剂，其中该聚乙烯醇基树脂是聚乙烯醇。

24.如权利要求1、3至13、20和21中任一项所述的薄膜包衣片剂，其中包括至少一种类型的上述特定增塑剂的包衣层包括羟丙基甲基纤维素薄膜基材。

25.如权利要求20至24中任一项所述的薄膜包衣片剂，其中包括的薄膜基材的量是按重量计包衣层的30％至98％。