TW201304823A - 口腔內崩壞錠 - Google Patents

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Shiro Ishii
Yutaka Ebisawa
Takayuki Okabe
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Takeda Pharmaceutical
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Abstract

本發明提供的是一種口腔內崩壞錠，係將呈現蘭索拉唑及添加物的調控釋放的細顆粒打錠而得，可抑制細顆粒在打錠時的破壞，並可長時間調控蘭索拉唑的釋放，而可長時間維持治療有效濃度，並在口腔中呈現優異的崩壞性。口腔內崩壞錠含有(i) 呈現調控釋放藥學活性成分的細顆粒，其包含有藥學活性成分的細顆粒及被覆層，該被覆層含有甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物，其中該含有藥學活性成分的細顆粒由多於80重量%且不多於300重量%共聚物所被覆，及(ii) 呈現調控釋放藥學活性成分的細顆粒，其包含藥學活性的成分及被覆層，該被覆層包括(a)甲基丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物，及(b)1種或多種聚合物，該聚合物係選自甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，羧甲基乙基纖維素，乙酸鄰苯二甲酸聚乙烯酯，乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素及乙酸鄰苯二甲酸纖維素所成的群組，其中該細顆粒(i)及細顆粒(ii)的平均粒徑不大於500μm，且藥學活性的成分是蘭索拉唑或其光學活性體或鹽。

Description

口腔內崩壞錠
本發明是關於一種口腔內崩壞之呈現活性成分的調控釋放的錠。
隨著人口老化及其生活環境的改變，有要求發展一種可以不用水投藥的口腔內崩壞錠，該錠劑保留錠劑特性的使用便利性，並可容易隨需要而服用，任何時間任何地方都不需要用水。
當藥學上有活性的成分或添加物具有苦味時，由服藥遵從性的觀點以被覆將苦味掩蓋為理想。當藥學活性的成分容易被酸分解時，有需要將成分被覆以避免被胃酸分解，保障該成分能充分送到小腸。為了解決這些問題，通常使用被覆錠劑、膠囊等。
為了滿足這些需求，含有被覆的細顆粒的錠劑已被開發出來。例如，已揭示可迅速崩壞的多種顆粒錠劑，係以被覆細顆粒的形態含有藥學活性成分(專利文獻1)，及一種口腔內崩壞錠，係含有經被覆的細顆粒(專利文獻2及3)。
在製造例如含有有被覆的細顆粒等的錠劑等固態製劑時，細顆粒可能被破壞，如見於製錠中細顆粒的被覆層的部份破損等，造成例如減低上述苦味的掩蓋效果、抗酸性等問題。
近年來，有開發一種口服劑的需求，係為改善生活品質而希望每日1、2次的投藥而可維持效果，因而有嘗試由調配物的創意及修改動力學特性的設計而開發能持久釋放的製劑。做為口服持久釋放性製劑的形態而言，有各種調控系統的開發及應用，例如一種調控釋放調配物是基於以調控釋放的被覆膜或基質調控化合物的擴散，一種基於基質的腐蝕的調控釋放調配物，一種pH依賴性化合物的調控釋放調配物，一種時間調控釋放的調配物，係在一定的延遲時間後釋放等(專利文獻4)。
在含有對酸不安定的藥物的製劑中，例如具有質子幫浦抑制作用的苄并咪唑化合物為活性成分時，需要加腸衣(enteric coating)。另一方面，在小腸裏則需要迅速崩壞。因此，顆粒或細顆粒調配物為理想，因為這些是具有較大的表面積，比錠劑會迅速崩壞或溶解。再者，在錠劑的情況時，密實的錠劑為理想(專利文獻5)。
錠劑，顆粒與細顆粒經口投藥之後通過腸胃管道，經過胃，十二指腸，空腸，迴腸到大腸，將活性成分釋放而在個別的吸收部位吸收。
[參考文獻] [專利文獻]
專利文獻1：JP-A-6-502194
專利文獻2：JP-A-2000-281564
專利文獻3：JP-A-2000-103731
專利文獻4：JP-A-2004-292427
專利文獻5：JP-A-62-277322
本發明的目的是在於提供一種含有細顆粒的口腔內崩壞錠，該細顆粒呈現藥學活性成分的調控釋放，在製造口腔內可崩壞的固體製劑的製錠劑時可以抑制細顆粒的擠壓破壞，並調控藥學活性成分的溶解特性。
於是，本發明提供下列事項：
[1]　一種口腔內崩壞錠(在本說明書中有時簡稱為“錠(I)”)，其包括：
(i)　呈現藥學活性成分的調控釋放的細顆粒(在本說明書中有時簡稱為“細顆粒(i)”)，係包括含有藥學活性成分的細顆粒及包括甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物的被覆層，其中該含有藥學活性成分的細顆粒是由多於80重量%而不多於300重量%的共聚物所被覆，及
(ii)　呈現藥學活性成分的調控釋放的細顆粒(在本說明書中有時簡稱為“細顆粒(ii)”)，係含有藥學活性成分與被覆層，該被覆層含有(a)丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物，及(b)1種或多種的聚合物，該聚合物係選自甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素、聚乙酸鄰苯二甲酸聚乙烯酯、乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素及乙酸鄰苯二甲酸纖維素所成的群組，其中細顆粒(i)及細顆粒(ii)的平均粒徑不大於500μm，其藥學活性的成分是蘭索拉唑(lansoprazole)或其光學活性體或其鹽；
[2]　一種口腔內崩壞錠(在本說明書中有時簡稱為“錠(II)”)，其組成為：
(i)　呈現藥學活性成分調控釋放的細顆粒(在本說明書中有時簡稱為“細顆粒(i)”)，該顆粒包括藥學活性成分及被覆層，該被覆層包括(a)甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物，及(b)1種或更多種的聚合物，該聚合物係選自丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚乙酸乙烯酯及乙基纖維素所成的群組，及
(ii)　呈現藥學活性成分調控釋放的細顆粒(在本說明書中有時簡稱為“細顆粒(ii)”)，該顆粒包括藥學活性成分及被覆層，該被覆層包括(a)丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物，及(b)1種或多種的聚合物，該聚合物係選自甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素及乙酸鄰苯二甲酸纖維素所成的群組，其中細顆粒(i)與細顆粒(ii)的平均粒徑不大於500μm，及藥學活性的成分是蘭索拉唑或其光學活性體或其鹽；
[3]　如前述[1]或[2]的口腔內崩壞錠，其中細顆粒(i)及(ii)的被覆層包括塑化劑；
[4]　如前述[1]的口腔內崩壞錠，其中細顆粒(i)的被覆層具有被覆厚度35至70μm；
[5]　如前述[1]或[2]的口腔內崩壞錠，其中藥學活性的成分是蘭索拉唑的光學活性R型，
[6]　如前述[1]或[2]的口腔內崩壞錠，再含有添加物；
[7]　如前述[6]的口腔內崩壞錠，其中添加物是水溶性糖醇；
[8]　如前述[1]或[2]的口腔內崩壞錠，其中細顆粒(i)及(ii)的被覆層是在中間層形成；
[9]　前述[1]或[2]的口腔內崩壞錠，其中該包括聚乙二醇，(a)丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物及(b)1種或多種選自甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素所成的群組之聚合物的被覆層，再形成於細顆粒(i)及細顆粒(ii)的各被覆層。
由於本發明口腔內崩壞錠呈現抑制細顆粒(例如，錠(I)中所含的“細顆粒(i)”及“細顆粒(ii)”，及在錠(II)所含的“細顆粒(i)”及“細顆粒(ii)”)的破壞，例如蘭索拉唑之對酸不安定的藥品的抗酸性，可以保留以及藥學活性的成分的釋放可如期望的調控。
由於本發明的口腔內崩壞錠含有對藥學活性的成分呈現不同釋放性的2種細顆粒，可以長時間調控藥學活性成分的釋放，可以延長維持治療有效濃度的時間。因此可以減少投藥頻度，且可以確保以低劑量處置的效果及減少由於血液濃度升高引起的副作用。
由於本發明的口腔內崩壞錠具有錠劑所有的硬度，並在口腔中呈現優異的崩壞性或溶解性，因而有用於做為處置疾病的可以不用水而便利地讓年長者及小孩服用的調配物。再者，由於摻混之含有藥學活性的成分的細顆粒具有防止粗糙及塵粉狀質感的尺寸，該錠劑在口中是圓滑的。
本發明詳細說明如下。
本發明所用的藥學活性的成分是蘭索拉唑，即，2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺基]-1H-苯并嘧唑。該化合物可以是消旋體或光學活性體，例如R-體，S-體等。尤其是，(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺基]-1H-苯并嘧唑為理想。
在本發明中，藥學活性的成分可以是蘭索拉唑的鹽或其光學活性體。該鹽理想是藥學上可容許的鹽。其例包括無機鹼的鹽，有機鹼的鹽，鹼性胺基酸的鹽等。
理想的無機鹼的鹽的例包括鹼金屬的鹽例如鈉鹽，鉀鹽等；鹼土類金屬鹽例如鈣鹽，鎂鹽等；銨鹽等。
理想的有機鹼鹽的例包括與烷胺(三甲胺，三乙胺等)，雜環胺(吡啶，甲基吡啶等)，烷醇胺(乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺等)，二環己胺，N,N’-二苄基乙烯二胺等的鹽。
理想的鹼性胺酸鹽的例包括精胺酸，離胺酸，鳥胺酸等的鹽。
這些鹽中，鹼金屬鹽及鹼土類金屬鹽為理想。特別是鈉鹽為理想。
蘭索拉唑可以依已知的方法製造，例如，在JP-A-61-50978，US-B-4,628,098，JP-A-10-195068，WO 98/21201等有說明的方法或其類似的方法。再者，光學活性體可以依照例如光學分割法(部分再結晶法，手性管柱法(chiral column method)，非鏡像異構物法(diastereomer method)，使用微生物或酶的方法等)，不對稱氧化(asymmetric oxidation)等而製造。例如，R體蘭索拉唑也可依照WO 00/78745，WO 01/83473，WO 01/87874及WO 02/44167中說明的方法製造。
藥學活性的成分可以使用一般在醫學，食品界所用的稀釋劑等稀釋。
前述的藥學活性成分的總量，例如，對本發明調配物100重量份為約0.01至約50重量份，理想是約0.05至約30重量份。
在本發明中，“含有藥學活性成分的細顆粒”指的粒子是具有被覆層被覆在含有藥學活性成分的“芯”的粒子，並在粒子上視需要具有“中間層”，或使用藥學活性成分，及通常用於調配的賦形劑、聚合物等而得的粒子，並在粒子上視需要具有“中間層”。“芯”及“中間層”則將在下面說明。
在本發明中，含在錠(I)的“細顆粒(i)”及“細顆粒(ii)”，以及含在錠(II)的“細顆粒(i)”及“細顆粒(ii)”(在下面有時合稱為“細顆粒”)呈現藥學活性成分的調控釋放。該細顆粒是由含有藥學活性成分的細顆粒及在該細顆粒上被覆的調控釋放被覆膜所組成。
在本發明中，“細顆粒”是在日本藥局方，第15改訂版所定義(一種粉末體，其總量的10%或更少的粉末通過75μm篩網)。本發明的調配物中的細顆粒的平均粒徑理想是在約500μm或更小，約400μm更小為佳，是為了防止在服用本發明的錠劑時有粗糙或粉末狀的質感。例如，在約100至約500μm，理想是約100至約400μm。
如無特別註明，“平均粒徑”指的是容積中位直徑(中位直徑：相當於50%累積分佈函數的直徑)。實例包括雷射繞射粒徑分佈測定法，具體而言，使用雷射繞射粒徑分佈分析儀器分析儀器HEROS RODOS(德國Sympatec公司製)的方法。
本發明的含在錠(I)的“細顆粒(i)”為呈現藥學活性成分的調控釋放者，其包括含有藥學活性成分的細顆粒及被覆層，該被覆層包括甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物，其中含有藥學活性成分的細顆粒是以多於80重量%且不多於300重量%的共聚物所被覆。
換言之，錠(I)的“細顆粒(i)”是呈現藥學活性成分的調控釋放的粒子，並具有調控釋放被覆膜，該被覆膜具有甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物的含量，相對於含有藥學活性成分的細顆粒而言，為多於80量%且不多於300重量%，理想是多於80重量%且不多於250重量%，更理想是多於85重量%且不多於200重量%，再更理想是多於90重量%且不多於150重量%；另一個具體例中，其含量多於80重量%且不多於300重量%，理想是多於80重量%且不多於250重量%，更理想是不少於85重量%且不多於200重量%，再更理想是不少於85重量%，而不多於170重量%。
這種調控釋放被覆膜的實例包括甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit FS30D，Evonik公司製)。
當含有藥學活性成分的細顆粒有芯時，甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物的含量相對於“芯”是多於350重量%且不多於1350重量%，理想是多於350重量%且不多於1150重量%，更理想是多於375重量%且不多於900重量%，再更理想是多於400重量%且不多於700重量%；另一個具體例中，是多於350重量%且不多於1350重量%，理想是多於350重量%且不多於1150重量%，更理想是不少於375重量%且不多於900重量%，再更理想是不少於400重量%且不多於800重量%。
再者，錠(I)的“細顆粒(i)”的甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物的被覆層的被覆厚度理想是約35至約70μm，更理想是約35.5至約60μm，再更理想是36至55μm；另一個具體例中，理想是約35至約70μm，更理想是約35.5至約67.5μm，再更理想是約36至約65μm。
“被覆厚度”是指的是以下述方法所得的理論計算值：
1、芯的平均粒徑是以雷射繞射粒徑分析儀器HEROS RODOS(Sympatec(德國)公司製)測定，由此計算芯的容積。
2、假設容積增加率與重量增加率相同，而計算被覆層被覆芯所得的顆粒的容積。
3、由此顆粒的容積計算顆粒的粒徑。
4、被覆層的厚度是由芯的粒徑與顆粒的粒徑計算。
例如，當Nonpareil(Freund Corporation製，結晶性纖維素與乳糖的球形顆粒)做為芯，並以藥學活性成分被覆時，含藥學活性的成分層的膜厚度的計算如下：Nonpareil的容積是由雷射繞射粒徑分析儀器HEROS RODOS(Sympatec(德國)公司製)測定的Nonpareil的平均粒徑計算。含有藥學活性成分的細顆粒含有20mg的Nonpareil及40mg的藥學活性成分層的情況時，假設容積增加率與重量增加率相同，Nonpareil的容積乘以60/20等於含有藥學活性成分的細顆粒的容積。含有藥學活性成分的顆粒的半徑是由計算容積計算。將Nonpareil的芯粒子的半徑由含藥學活性的成分的顆粒的半徑減去而得含有藥學活性成分層的厚度。本發明文中的“膜厚度”是指如上述的方法所得的計算值。
本發明的錠(I)及錠(II)所含的“細顆粒(ii)”含有藥學活性成分，係呈現藥學活性成分調控釋放的細顆粒，而其包括的被覆層含有(a)丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物及(b)1種或多種的(理想是1種或2種)聚合物，該聚合物係選自甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，羧甲基乙基纖維素，聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯，乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素及乙酸鄰苯二甲酸纖維素所成的群組。
換言之，錠(I)及錠(II)的“細顆粒(ii)”是呈現藥學活性成分調控釋放的粒子，其包括含有藥學活性成分及調控釋放的被覆膜的細顆粒，該被覆膜含有(a)丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物及(b)1種或多種的(理想是1種或2種)聚合物，該聚合物係選自甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，羧甲基乙基纖維素，聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯，乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素及乙酸鄰苯二甲酸纖維素所成的群組。
這種聚合物的實例包括(a)丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit NE30D，Evonik公司製)，(b)甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物(Eudragit L100-55或Eudragit L30D-55，Evonik公司製)，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HP-55，HP-50，Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.製)，羧甲基乙基纖維素(CMEC，Freund Corporation製)，聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯，乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.製)，及乙酸鄰苯二甲酸纖維素。
在錠(I)及錠(II)的“細顆粒(ii)”中，與(a)組合的(b)理想是包括甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物(Eudragit L100-55或Eudragit L0D-55，Evonik公司製)，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HP-55，HP-50，Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.製)，羧甲基乙基纖維素(CMEC，Freund Corporation製)，乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.製)，更理想是，甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物(Eudragit L100-55或Eudragit L30D-55，Evonik公司製)，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HP-55，HP-50，Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.製)，乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.製)，更理想是甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物(Eudragit L100-55 or Eudragit L30D-55，Evonik製)。
在錠(I)及錠(II)的“細顆粒(ii)”中，調控釋放被覆膜最理想的組合是(a)丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物與(b)甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物的組合。(a)丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物與(b)甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物的理想的混合比率是以重量比(a)：(b)=0至20：100至80((a)=0除外)，理想是(a)：(b)=0至15：100至85((a)=0除外)，更理想是(a)：(b)=5至15：95至85。
本發明的錠(II)中所含的“細顆粒(i)”是呈現藥學活性成分調控釋放的細顆粒，其包括藥學活性成分及被覆層，該被覆層含有(a)甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物，及(b)1種或多種的(理想是1種或2種)聚合物，該聚合物係選自丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物，聚乙酸乙烯酯及乙基纖維素所成的群組。
換言之，錠(II)的“細顆粒(i)”是呈現藥學活性成分調控釋放的粒子，其中含有藥學活性成分的細顆粒係由調控釋放性被覆膜所被覆，該被覆膜含有(a)甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物及(b)1種或多種聚合物，該聚合物係選自丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物，聚乙酸乙烯酯及乙基纖維素所成的群組。
這種聚合物的實例包括(a)甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit FS30D，Evonik公司製)，(b)丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit NE30D，Evonik公司製)，乙基纖維素(Aquacoat，FMC公司製)，及聚乙酸乙烯酯(Kollicoat SR30D，BASF公司製)，及與(a)組合的(b)理想是包括丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit NE30D，Evonik公司製)，聚乙酸乙烯酯(Kollicoat SR30D，BASF公司製)，更理想是丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit NE30D，Evonik公司製)。
在錠(II)的“細顆粒(i)”中，調控釋放被覆膜最理想的組合是(a)甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物與(b)丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物的組合。要組合的聚合物的比率並無特別的限定，當(a)聚合物與(b)聚合物的總重量設為100重量%時，(b)聚合物的重量是不多於70重量%(理想是10至70重量%，更理想是20至60重量%，更理想是30至50重量%)((b)=0重量%除外)。
在本發明中，調控釋放被覆膜層不只是包括膜狀被覆層，還包括更厚的被覆層，再者，不只是完全被覆含有藥學活性成分的細顆粒或內部層的被覆，也包括被覆大部分含有藥學活性成分的細顆粒或內部層的被覆層，即使部分沒有被覆也包括在內。被覆大部分的含有藥學活性成分的細顆粒或內部層的被覆層至少被覆80%或更多的含有藥學活性成分的細顆粒或內部層的表面，理想是被覆其整體。
在本發明中，“細顆粒”以pH-依賴方式釋放藥學活性成分。藥學活性成分的pH-依賴性釋放可藉由將本發明中的“含有藥學活性成分的細顆粒”以上述的調控釋放被覆膜被覆而加以調控。調控釋放被覆膜可以由複數的層所構成(理想是2至4層)。再者，藥學活性成分的釋放除了使用上述調控釋放被覆膜予以調控之外，可藉由包括在製造含有藥學活性成分的細顆粒時，將藥學活性成分分散於調控釋放性基質的傳統的方法予以調控。
在本發明中的“細顆粒”再可以包含被覆層，該被覆層含有聚乙二醇及(a)丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物及(b)1種或多種聚合物，該聚合物係選自甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，羧甲基乙基纖維素，聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯，乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素及乙酸鄰苯二甲酸纖維素所成的群組。
在含有聚乙二醇的被覆層，與(a)組合的(b)理想是包括甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物(Eudragit L100-55或Eudragit L30D-55，Evonik公司製)，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HP-55，HP-50，Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd. 製)，羧甲基乙基纖維素(CMEC，Freund Corporation製)，乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCA，Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.製)，更理想是，甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物(Eudragit L100-55或Eudragit L30D-55，Evonik公司製)，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HP-55，HP-50，Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.製)，乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCA，Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.製)，更理想是甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物(Eudragit L100-55或Eudragit L30D-55，Evonik公司製)。理想的(a)丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物與(b)甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物的混合比率是重量比(a)：(b)=0至20:100至80((a)=0除外)，理想是(a)：(b)=0至5：100至85((a)=0除外)，更理想是(a)：(b)=5至15：95至85。
聚乙二醇的含量，相對於在被覆層中的聚合物固體的重量，為約1至約30重量%，理想是約3至約25重量%，更理想是約5至約20重量%。
這種含有聚乙二醇的被覆層，例如再形成於錠劑(I)及錠劑(II)的“細顆粒(i)”及“細顆粒(ii)”的被覆層上(即，在調控釋放被覆膜上)。
含有聚乙二醇的層的厚度如在本發明的效果可達成則並無特別的限定。例如，該厚度理想是不小於0.5μm且不大於20μm。
這種含有聚乙二醇的被覆層可以形成複數層(理想是2至4層)。當形成複數層時，各層可以有不同的組成，並可以在其他的層上以任何層數任何次序形成。例如，含有藥學活性成分細顆粒以調控釋放膜被覆，繼而以含有聚乙二醇的膜被覆，再繼以調控釋放膜被覆，再繼以含有聚乙二醇的膜被覆。
在本發明中，“藥學活性成分的調控釋放”指的是藥物的釋放經調控，而使呈現不同藥物釋放曲線的2種細顆粒之1，在使用緩衝試驗(含有5mM Tween 20的50mM磷酸緩衝液(pH 6.0)150rpm，900ml)(美國藥典裝置1籃子法，(basket method，USP apparatus 1))的溶解試驗中，呈現15分鐘內溶解不少於50至60%，更理想是，15分鐘內溶解不少於70%並在30分鐘內溶解100%，而另1種細顆粒在使用緩衝試驗(含有5mM Tween 20的50mM磷酸緩衝液(pH7.2)150rpm，900ml)(美國藥典裝置1籃子法)的溶解試驗中，呈現在30分鐘內的溶解不大於15%並在120分鐘不少於60至70%。
在本發明中，例如，在錠(I)及錠(II)的“細顆粒(i)”中含有甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物的被覆層開始溶解的理想的pH是不低於pH 6.0且不高於7.5，更理想是不低於pH 6.5且不高於7.3，及“細顆粒(ii)”中含有丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物的被覆層開始溶解的理想的pH不低於pH 5.0且不高於6.0。
錠(I)及錠(II)的“細顆粒(i)”及“細顆粒(ii)”的被覆層理想是含有塑化劑。
塑化劑的例包括檸檬酸三甲酯，聚乙二醇，鄰苯二甲酸二乙酯，三乙酸甘油酯(triacetin)，甘油，脂肪酸甘油酯，芝麻油，蓖麻油等，理想是檸檬酸三甲酯，聚乙二醇，三乙酸甘油酯(triacetin)，更理想是檸檬酸三甲酯，聚乙二醇，更理想是檸檬酸三甲酯。
塑化劑的含量相對於被覆層的固體重量為約1至約30重量%，理想是約3至約25重量%，更理想是約5至約20重量%。
在本發明中的含有藥學活性成分的細顆粒可以依下述方法製造。如上述，該細顆粒可以由(1)將作為芯之惰性承載物以藥學活性成分被覆，或(2)將藥學活性成分與通常用於調配物的賦形劑，聚合物等顆粒化。
(1)包括將作為芯之惰性承載物以藥學活性成分被覆的製造方法
為了被覆芯，例如，使用前述的藥學活性成分及水溶性聚合物的混合物。該混合物可以是溶液或分散液，係使用水或有機溶媒如乙醇等，或其混合物而製造。
水溶性聚合物的實例包括羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，聚乙烯吡咯酮，聚乙烯醇，甲基纖維素，羥乙基甲基纖維素等。理想的是羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯酮，更理想的是羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。
在混合物中的水溶性聚合物的濃度隨藥學活性成分及添加物的比例而改變，通常是約0.1至約50重量%，理想是約0.5至約10重量%，以便維持將藥學活性成分對芯的結合力，並維持混合物的黏度以防止加工性的減低。
當被覆層包括複數個層時，各層的藥學活性成分的濃度，可以由選擇水溶性聚合物的含量或黏度等級，或由連續地被覆有不同比例的藥學活性成分及其他添加物的混合物，而連續地改變或逐步地改變。在這種情況時，被覆可以由使用包括水溶性聚合物約0.1至約50重量%範圍的混合物實施，只要整個被覆層含有約0.1至約50重量%的水溶性聚合物。再者包括複數個(理想是2或3)層的被覆層可包括依已知的方法所形成的惰性被覆膜層，而使該惰性被覆層可將含有藥學活性成分的各層隔離。
在乾燥後，可由篩選而得均勻粒徑之含有藥學活性成分的細顆粒。含有藥學活性成分的細顆粒的形狀通常是與芯的形狀相應，所以也可以得到接近球狀的組成。至於篩網，例如，可使用50號(300μm)圓孔篩。含有藥學活性成分的細顆粒可從通過50號圓孔篩的顆粒選取。
當含有藥學活性成分的細顆粒是將作為芯之惰性承載物以藥學活性成分被覆而得時，該芯是盡可能接近於均勻的球狀為理想，以便將被覆量的變異減到最小。“被覆方法”的實例包括滾動造粒法(rolling granulation method)(例如，離心滾動造粒法等)，流化床造粒法(fluidized bed granulation method)(例如，震盪流化床造粒法，流化床造粒法等)，攪拌造粒法等。震盪流化床造粒法的具體例，例如，使用震盪流化床被覆機(SPIR-A-FLOW(Freund Corporation製)，MP-01(POWREX公司製)，及MP-10 TOKU-2型(POWREX公司製))。離心滾動造粒法的具體例是使用離心滾動造粒機(CF-mini，CF-360，Freund Corporation製)。可以應用組合2種前述裝置的2步驟被覆。根據造粒裝置的種類可選用適當的混合物的噴灑方法，並例如可以是頂部噴灑法，底部噴灑法，切噴系統(tangential spray system)，側面噴灑法的任一種方法。其中，以切噴系統為理想。
(2)使用藥學活性成分與賦形劑，聚合物等通常使用於調配物的製造方法
當沒有用惰性承載物的芯時，含有藥學活性成分的芯顆粒是使用賦形劑，例如乳糖，蔗糖，甘露糖，玉米澱粉，結晶性纖維素等及藥學活性成分，以及黏合劑例如羥丙基甲基纖維素(HPMC)，羥丙基纖維素，甲基纖維素，聚乙烯醇，聚乙二醇(macrogol)，普郎尼克F68(pluronic F68)，阿拉伯樹膠，明膠，澱粉等，並有必要時，加崩壞劑例如羧甲基纖維素鈉，羧甲基纖維素鈣，交聯羧甲基纖維素鈉(croscarboxymethylcellulose)(Ac-Di-Sol,FMC International公司製)，聚乙烯吡咯酮，低取代羥丙基纖維素(L-HPC)等於混合造粒機，濕式擠壓造粒機，流化床造粒機等，而得。前述的被覆方法也可用於被覆芯顆粒以外的粒子。
另一種不使用惰性承載物所成的芯的形態是含有藥學活性成分的細顆粒，其藥學活性成分是分散於調控釋放基質。這種含有藥學活性成分的細顆粒的製造可藉由將藥學活性成分均勻分散於疏水性承載物例如蠟(例如，氫化蓖麻油，氫化油菜籽油，硬脂酸，硬脂醇等)，或脂肪酸聚甘油酯等。如有需要，賦形劑例如乳糖，甘露糖，玉米澱粉，結晶性纖維素等，通常使用於製劑的調配物，可以與藥學活性的成分一起分散於調控釋放基質中。再者，與水接觸會變成黏稠凝膠的粉末，例如聚氧乙烯，交聯型丙烯酸聚合物(Hibiswako(R)103，104，105，卡波姆(carbopol))，HPMC，HPC，幾丁聚糖(chitosan)等可以與藥學活性成分及賦形劑分散在調控釋放基質中。
製造時，可以使用例如噴灑乾燥，噴灑冷卻，熔化噴灑凝結(melt spray congeal)，熔化造粒等。
在本發明中的“細顆粒”，也可以以保護及調控釋放藥學活性的成分為目的，將含有藥學活性成分的細顆粒以前述的調控釋放被覆膜被覆而製造，製造方法類似於含有藥學活性成分的細顆粒的製造方法中的“被覆方法”。
在本發明中“芯”指的是惰性承載物，其實例包括(1)結晶性纖維素及乳糖的球狀顆粒化產物，(2)粒徑在75至300μm的球狀結晶性纖維素(CELPHERE，Asahi Kasei Corporation製)，(3)由乳糖(9部)及α-澱粉(1部)經攪拌造粒產生的粒徑在50至250μm的粒子，(4)由JP-A 61-213201記載的微結晶性纖維素球狀顆粒分類中所得的粒徑為250μm或更小的微粒，(5)以噴灑冷卻或熔體造粒形成球形的蠟加工製品，(6)例如含有油性成分的明膠珠加工製品，(7)矽酸鈣，(8)澱粉，(9)多孔性粒子例如幾丁質，纖維素，幾丁聚糖等，(10)顆粒化糖，結晶性乳糖，結晶性纖維素，氯化鈉等的大量粉末，及它們的製品。再者，這些芯可以是由通常已知的研磨方法或造粒方法製造，然後篩選製成所希望的粒徑的粒子。
“結晶性纖維素及乳糖的球狀顆粒化產物”的例包括(i)由結晶性纖維素(3份)及乳糖(7份)(例如，Nonpareil 105(70至40)(粒徑：100至200μm)，Freund Corporation製)製成的粒徑100至200μm球狀顆粒，(ii)具有粒徑150至250μm的由結晶性纖維素(3份)及乳糖(7份)(例如，Nonpareil NP-7:3，Freund Corporation製)製成的球狀顆粒，(iii)由結晶性纖維素(4.5份)及乳糖(5.5份)(例如，Nonpareil 105T(70至140)(粒徑：100至200μm)，Freund Corporation製)製成具有粒徑100至200μm的球狀顆粒，(iv)由結晶性纖維素(5份)及乳糖(5份)(例如，Nonpareil NP-5:5，Freund Corporation製)製成具有粒徑150至250μm的球狀顆粒等。
為了要製造保留適當強度並有優異的溶解性的調配物，“芯”理想是結晶性纖維素及乳糖的球狀顆粒，更理想是含有50重量%或更多乳糖的結晶性纖維素及乳糖球狀顆粒。球狀顆粒的組成理想是有約20至約50重量%，更理想是約40至約50重量%的結晶性纖維素，及理想是有約50至約80重量%，更理想是約50至約60重量%的乳糖。
“球狀結晶性纖維素”的實例包括CELPHERE(CP-203(粒徑150至300μm)，CP-102(粒徑106至212μμm)，SCP-100(粒徑75至212μm)，均為Asahi Kasei Chemicals Co.,Ltd.製)等。
“芯”的平均粒徑是約40至約350μm，理想是約50至約250μm，更理想是約100至約250μm，特別理想是約100至約200μm。有前述平均粒徑的芯包括粒子完全通過48號(300μm)篩網，及除不多於全量的約5w/w%外通過60號(250μm)篩網，及除不多於全量的約10w/w%外留在270號(53μm)篩網。“芯”的比容積是不大於5ml/g，理想是不大於4ml/g，更理想是不大於3ml/g。
在本發明中做為芯使用，是以球狀結晶性纖維素或結晶性纖維素及乳糖的球狀顆粒為理想，100至250μm的球狀結晶性纖維素或結晶性纖維素(4.5份)及乳糖(5.5份)的100至200μm球狀顆粒更理想。
在本發明中的“含有藥學活性成分的細顆粒”也包括有中間層的粒子，其是在以調控釋放被覆膜被覆之前，以聚合物物質加以被覆。由於蘭索拉唑是對酸不安定的，中間層的形成可以避免含藥學活性成分之層與調控釋放被覆膜直接接觸，這在改善藥學活性成分的安定性上理想的。這種中間層可以形成複數個層(理想是2或3層)。
中間層被覆物質的實例包括聚合物物質例如L-HPC，羥丙基纖維素，HPMC(例如，TC-5等)，聚乙烯吡咯酮，聚乙烯醇，甲基纖維素，羥乙基甲基纖維素等，可適當地與糖類例如蔗糖[精製蔗糖(研磨(粉糖)，未研磨)等]，澱粉糖例如玉米澱粉等，乳糖，蜜及糖醇(D-甘露糖，赤藻糖醇等)等。理想的是L-HPC，HPMC，D-甘露糖，及它們的混合物。此外，在製劑的製造上，中間層可以適當地含有賦形劑(例如，掩蔽劑(氧化鈦等)，抗靜電劑(氧化鈦，滑石等))。
當“含有藥學活性成分的細顆粒”有中間層時，中間層的量對中間層被覆前的顆粒1重量份通常是約0.02重量份至約1.5重量份，理想是約0.05至約1重量份。
中間層的厚度，只要本發明的效果可以達成，則並無特別的限定。例如，厚度不小於5μm且不大於50μm，理想是不小於約10μm且不大於40μm。
中間層的被覆可以依傳統的方法實施。例如，在理想的方法中，前述的中間層的組成分以精製水等稀釋，並以液態噴灑。
這種中間層可以有複數個層(理想是2或3層)。當有複數個層的形成時，它們可以有不同的組成，並可以是複數次以任何次序在被覆層上形成。例如，含有藥學活性成分的細顆粒以中間層的膜被覆，繼而以調控釋放被覆膜被覆，繼而再以中間層膜被覆，繼而以調控釋放被覆膜被覆，再繼而以含有聚乙二醇的膜被覆。
更具體而言，例如，含有藥學活性成分的細顆粒以中間層的膜被覆，繼而以含有甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物的調控釋放被覆膜被覆，繼而再以中間層的膜被覆，繼而以含有甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物的調控釋放被覆膜，繼而再以含有聚乙二醇的膜被覆。
在本發明中，理想是將鹼性無機化合物加入於“細顆粒”或“含有藥學活性成分的細顆粒”，以便使調配物中的蘭索拉唑安定化。該鹼性化合物理想是與藥學活性成分接觸，而理想是與藥學活性成分均勻混合。
該鹼性化合物的實例包括鹼性無機鹽，胺基酸，及鹼性有機物。
“鹼性無機鹽”的例包括鈉，鉀，鎂及鈣的鹼性無機鹽(例如，碳酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸鉀，碳酸氫鉀，重質碳酸鎂，碳酸鎂，氧化鎂，氫氧化鎂，碳酸鈣)。
使用的鹼性無機鹽的量可以根據鹼性無機鹽的種類而適當決定，例如，為藥學活性的成分的約0.3至約200重量%，理想是約1至約100重量%，更理想是約10至約50重量%，最理想是約20至40重量%。
胺基酸的例包括精胺酸及離胺酸。
鹼性有機物的例包括葡甲胺(meglumine)。
在本發明中的“含有藥學活性成分的細顆粒”及“細顆粒”可以再以擴散性調控(diffusion-controlled)釋放被覆膜，水溶性糖醇，或腸道被覆膜被覆。
做為擴散性調控被覆膜，可舉丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物，乙基纖維素，甲基丙烯酸胺基丙烯酯共聚物，聚乙酸乙烯酯等，其2種或更多種可以成為混合物而使用。
水溶性糖醇的實例包括甘露糖，山梨糖醇，甘露糖醇，還原澱粉糖類，木糖醇，還原巴拉金糖(reduced palatinose)，赤藻糖醇。理想的是甘露糖，山梨糖醇，甘露糖醇，木糖醇及赤藻糖醇，更理想的是甘露糖，山梨糖醇，甘露糖醇及赤藻糖醇，而更理想的是甘露糖及赤藻糖醇。當“細顆粒”以水溶性糖醇被覆，特別是全被覆時，含有該細顆粒的口腔內崩壞錠的強度得到改善。
腸道被覆膜的例包括通常用於腸道被覆膜的聚合物，可舉甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit FS30D，Evonik公司製)，甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物(Eudragit L100-55或Eudragit L30D-55，Evonik公司製)，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HP-55，HP-50，Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.製)，羧甲基乙基纖維素(CMEC，Freund Corporation製)，乙酸鄰苯二甲酸聚乙烯酯，乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS，Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.製)及乙酸鄰苯二甲酸纖維素等。它們可以單獨或2種或更多種混合使用(理想是2至4種)可以在使用前混合。可以形成複數個層(例如，2至3層)。
本發明的口腔內崩壞錠可使用傳統的在藥學領域的方法製造。
這種方法，舉例而言，將前述2種細顆粒與添加物混合，及鑄模，如有需要加以乾燥。具體舉出的方法是將細顆粒與添加物，如有需要與水，混合，製錠後，如有需要加以乾燥。
“混合步驟”可以使用任何傳統的混合技術，例如掺合，揉捻並造粒。“混合步驟”的實施，舉例而言，可以使用機器，例如垂直造粒機GV10(Powrex Corporation製)，通用揉捻機(Hata Iron Works Co.,Ltd.製)，流化床被覆機LAB-1及FD-3S，FD-WSG-60，MP-10 TUKU-2型(Powrex Corporation製)，V-形混合機，及震盪混合機。
“鑄模”是以單打錠機(Kikusui Seisakusho Ltd.製)，回轉打錠機(Kikusui Seisakusho Ltd.製)等，以約10至約70kN/cm2，理想是約20至約60kN/cm2的壓力實施。
濕式造錠的製造方法理想是使用在JP-A-5-271054等說明的方法。也可在濕潤化後乾燥再製造。該方法理想是在JP-A-9-48726，JP-A-8-291051等說明的方法。即，在打錠之前或後濕潤化並在其後乾燥，對增進硬度有效。
原料粉末及顆粒可以在室溫成錠，或可以在不低於室溫(約25℃至約40℃)加熱成錠。在本說明書中，“室溫”是指通常的錠劑生產中實施打錠的室內溫度而言，通常是約20℃至約25℃。
“乾燥”可以使用通常用乾燥製劑的任何方法，例如真空乾燥，流化床乾燥等。
本發明錠(I)及錠(II)可以再含有“細顆粒(i)”及“細顆粒(ii)”以外的添加物為組成分。
與細顆粒混合的添加物，可使用例如水溶性糖醇，結晶性纖維素或低取代的羥丙基纖維素(以下簡稱為L-HPC)。口腔內崩壞錠可再加並混合黏合劑，酸化劑，發泡劑，及人工甘味料，香料，潤滑劑，著色劑，賦形劑，崩壞劑等，然後將混合物打錠。
水溶性糖醇是指的是將該糖醇1g加入於少於30ml的水並在20℃每5分鐘強烈振動30秒，則需要能在約30分鐘以內溶解者。
“水溶性糖醇”的實例包括甘露糖醇，山梨糖醇，麥芽糖醇，氫化澱粉水解物，木糖醇，還原巴拉金糖，赤藻糖醇，等。理想的“水溶性糖醇”的例可舉包括甘露糖醇，山梨糖醇，麥芽糖醇，木糖醇，赤藻糖醇，更理想是甘露糖醇，山梨糖醇，麥芽糖醇，赤藻糖醇，更理想是甘露糖醇，赤藻糖醇。水溶性糖醇可以是將2種或更多以適當的比率混合的混合物。赤藻糖醇是照慣例將葡萄糖為原料物質以酵母菌等發酵而製造。在本發明中，使用粒徑不大於50篩孔的赤藻糖醇。赤藻糖醇可以在市面上買得到(Nikken Chemicals Co.,Ltd.，等)。“水溶性糖醇”的量基於總調配物100重量份通常為約3至約50重量份，理想是約5至約40重量份。
“結晶性纖維素”可以由α-纖維素的份分解聚作用後經過精製而得。“結晶性纖維素”也包括微晶性結晶性纖維素。結晶性纖維素具體例包括Ceolus KG-1000，Ceolus KG-802，Ceolus PH-101，Ceolus PH-102，Ceolus PH-301，Ceolus PH-302，Ceolus UF-702，Ceolus UF-711。理想的是Ceolus KG-802及Ceolus UF-711。這些結晶性纖維素可以單獨使用或2種或更多種組合使用。這些結晶性纖維素在市面上買得到(Asahi Kasei Corporation)。結晶性纖維素可以加入的量為總調配物100重量份的約3至約50重量份，理想是約5至約40重量份，最理想是約5至約20重量份。
做為“低取代的羥丙基纖維素”，可舉LH-11，LH-21，LH-22，LH-B1，LH-31，LH-32，及LH-33。L-HPC可在市面上買得到[Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.製]。低取代的羥丙基纖維素可加入的比例為總調配物100重量份的約1至約50重量份，理想是約3至約40重量份，最理想是，約3至約20重量份。將有HPC基含量5.0至7.0重量%或7.0至9.9%的L-HPC做為細顆粒之外的添加物，通常加入的比例為總調配物100重量份的約1至約50重量份，理想是約1至約40重量份，更理想是約1至約20重量份，以便得到在口腔中有足夠的崩壞性及足夠的調配物強度。
黏合劑的例包括羥丙基纖維素，HPMC，結晶性纖維素，預糊化澱粉，聚乙烯吡咯酮，阿拉伯樹膠粉末，明膠，普魯蘭多糖(pullulan)等。2種或更多種這些黏合劑可以做成適當比率的混合物而使用。
酸化劑的例包括檸檬酸(無水檸檬酸)，酒石酸，及蘋果酸。
發泡劑的例包括重碳酸鈉。理想是，本發明的製劑不含發泡劑。
人工甘味料的例包括糖精鈉，甘草酸二鉀，阿斯巴甜(aspartame)，蔗糖素(sucralose)，醋磺內酯鉀(acesulfame-K)，甜菊，及索馬甜(thaumatin)。
香料可以是合成的或天然的，其例包括檸檬，萊姆(lemon lime)，橙，薄荷，及草莓。
潤滑劑的實例包括硬脂酸鎂，脂肪酸蔗糖酯，聚乙二醇，滑石，及硬脂酸。
著色劑的實例包括食用色素例如食用黃色5號，食用紅色2號，及食用藍色2號；可食色澱色素(edible lake dye)，氧化鐵及黃色氧化鐵。
賦形劑的實例包括乳糖，蔗糖，D-甘露糖醇(β-D-甘露糖醇等)，澱粉，玉米澱粉，結晶性纖維素，輕質無水矽酸，氧化鈦等。
崩壞劑的實例包括交聯聚乙烯吡咯烷酮[crospovidone,ISP Inc.(美國)製，或BASF(德國)製]，交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmel lose sodium，FMC-Asahi Kasei Corporation製)，羧甲基纖維素鈣(carmellose calcium)(GOTOKU CHEMICAL COMPANY LTD.製)，低取代的羥丙基纖維素，羧甲基澱粉鈉(Matsutani Chemical Industry Co.,Ltd.製)，及玉米澱粉。理想是使用交聯聚乙烯。比咯烷酮。這些崩壞劑的2種或更多種可以做成適當比率的混合物使用。例如，交聯聚乙烯吡咯烷酮可以單獨或與其他成分組合使用。交聯聚乙烯吡咯烷酮可以是稱為1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物(1-ethenyl-2-pyrrolidinone homopolymer)的任何交聯聚合物，包括聚乙烯聚吡咯酮(PVPP)及1-乙烯-2-吡咯酮均聚物(1-vinyl-2-pyrrolidinone homopolymers)，而通常是，使用有分子量1,000,000或更大的交聯聚合物。市面上可買到的交聯聚合物的具體例包括交聯聚維酮(povidone)，Kollidon CL[BASF(德國)]，Polyplasdone XL，Polyplasdone XL-10，INF-10[ISP Inc.(美國)製]，聚乙烯吡咯啶酮，PVPP，1-乙烯基-2-吡咯啶酮均聚物等。這種崩壞劑的使用量，例如，總製劑100重量份的約0.1至約20重量份，理想是約1至約15重量份，更理想是約2至約10重量份。
本發明的口腔內崩壞錠的直徑為約6.5至約20mm，理想是約8至約14mm，以利投藥操作。另一個具體例中，本發明的口腔內崩壞錠的直徑是約6.5至約20mm，理想是約8至約15mm，以利投藥操作。
當本發明的口腔內崩壞錠含有30mg的藥學活性成分時具有的總重量不大於約1000mg，理想是約300至約900mg。
本發明的口腔內崩壞錠在口腔中崩壞時間(在健康的男性或女性的口腔中將固體調配物僅由唾液完全崩壞的時間)通常在約90秒以內，理想是約1分鐘以內，更理想是約5至約50秒。
本發明的口腔內崩壞錠在水中崩壞的時間通常是在約90秒以內，理想是約1分鐘以內。
本發明的口腔內崩壞錠的硬度(以硬度計測定的值)通常是約10N至約150N(約1kg至約15kg)。
本發明的口腔內崩壞錠是不用水或與水一起服用。服用方法的例包括(1)將本發明的錠放在口中不吞下，然後以少量的水或不用水而以唾液在口腔內將錠溶解或崩壞的方法，(2)本發明的錠與水一起吞下的方法。或者，本發明的錠可以水溶解或崩壞，然後服用。
本發明的口腔內崩壞錠的劑量依症狀的嚴重性，年齡，性別，對象的體重，服用時間及間隔，活性成分的種類等而有變化，但只要藥學活性的成分的劑量是有效量，則可以任意選定。再者，本發明的口腔內崩壞錠可以1天服用1次或2至3次。
本發明的口腔內崩壞錠是有用於治療或預防消化系潰瘍(例如，胃潰瘍，十二指腸潰瘍，吻合口(anastomotic)潰瘍，左-艾二氏症(Zollinger-Ellison syndrome)等)，胃炎(gastritis)，糜爛性食道炎(erosive esophagitis)，徵候性胃食道逆流疾病(symptomatic gastroesophageal reflux disease(symptomatic GERD))等；消除或幫助消除幽門螺旋菌(H. pylori)；消化系潰瘍引起的上胃腸道出血的抑制，急性壓力性潰瘍或出血性胃炎(hemorrhagic gastritis)；入侵性壓力(invasive stress)(手術後需要中樞調控的大手術引起的壓力(stress caused by major operation which requires central control after operation))引起的上胃腸道出血的抑制，或腦血管障礙，頭份創傷，多重器官衰竭或需要加護的大面積燒燙傷)；非固醇消炎劑引起的潰瘍的治療或預防，手術後壓力引起的胃酸過多的治療及預防，麻醉前投藥等。蘭索拉唑或光學異構物的劑量是成人(體重60公斤)約0.5至約1500mg/day，理想是約5至約500mg/day，更理想是約5至約150mg/day。
本發明的口腔內崩壞錠可對哺乳動物(例如，人，猴，羊，馬，狗，貓，兔，大鼠，小鼠等)經口投藥，用以治療或預防消化系潰瘍(例如，胃潰瘍，十二指腸潰瘍，吻合口(anastomotic)潰瘍，左-艾二氏症(Zollinger-Ellisonsyndrome)等)，胃炎(gastritis)，糜爛性食道炎(erosive esophagitis)，徵候性胃食道逆流疾病(symptomatic GERD)等)等。
蘭索拉唑或其光學活性體可以與其他醫藥組合(抗癌藥物，抗菌劑等)。特別是，與由紅黴素抗生素(例如，開樂理黴素(clarithromycin)等)，盤尼西林抗生素(例如，安蒙西林(amoxicillin)等)及咪唑化合物(例如，咪唑尼達(metronidazole)等)所選的抗菌劑的組合提供優異的消除幽門螺旋菌的效果。
本發明口腔內崩壞錠，希望的調控釋放調配物是可在胃中在0.5小時內達成平均不低於4的pH值，並維持不低於4的pH值達14小時或更長。
本發明口腔內崩壞錠，例如，為含有R-蘭索拉唑或其鹽作為藥學活性成分的調配物，當30mg的藥學活性成分經口服用時，可在約5至約8小時後達到最高血液中藥物濃度，並維持血液中藥物濃度100ng/ml或更高達約4小時或更長。
由於本發明的口腔內崩壞錠呈現抑制細顆粒的破壞，藥品的對酸不安定的抗酸性可以被保留並可以如期望地調控藥學活性成分的釋放。由於該錠包含呈現不同藥學活性成分的釋放曲線的2種細顆粒，藥學活性成分的釋放可以長時間經調控。因此，治療有效濃度可以長時間維持，且投服藥頻度可以減低，並可保證在低劑量處理的有效性及減少由於血液中濃度升高引起的副作用。再者，由於其在口腔中呈現優異的崩壞性，它是方便於高齡者及小孩不用水也可以服用的口腔內崩壞錠。再者，本發明的口腔內崩壞錠在製造中可抑制細顆粒的團粒化，而含有優異的硬度的細顆粒。所以，可應用於工業上大規模的製造。
[實施例]
在下面以製造例，參考例，實施例，比較例及試驗例更詳細說明本發明，但並不受其限定。
在下面的製造例，參考例，實施例及比較例中使用的添加物(例如，甘露糖，蔗糖素)是與日本藥局方第15改訂版或日本藥局方賦形劑2003相符的產品。在下面的製造例及參考例中，化合物X是(R)-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亞磺基]-1H-苄并嘧唑。在製造例，參考例，實施例及比較例中所得的細顆粒，顆粒及調配物的性質的測定方法如下。
(1)溶解性測試
溶解性測試是使用下面的籃子法(美國藥典裝置1方法)或流通池法(flow-through cell method，美國藥典儀器4方法)的任一方法實施。在籃子法中，使用Toyama Sangyo CO.,LTD.製的溶解性測試器，在流通池法，則使用SOTAX公司製的溶解性測試器。
測試方法(1)籃子法
在抗酸性測試(0.1N HCl，150rpm，500mL，1h)之後，實施緩衝測試(含有5mM Tween 20的50mM磷酸緩衝液(pH 6.0)，150rpm，900mL)。
測試方法(2)籃子法
在抗酸性測試(0.1N HCl，150rpm，500mL，1h)之後，實施緩衝測試(含有5mM Tween 20的50mM磷酸緩衝液(pH 7.2)，150rpm，900mL)。
測試方法(3)流通池法
在抗酸性測試(0.1N HCl，16mL/min，30min)之後，相繼實施緩衝測試(1)(含有0.5mM十二烷硫酸鈉的50mM磷酸緩衝液(pH 6.0)，16mL/min，54min)，及緩衝測試(2)(含有0.5mM十二烷硫酸鈉的50mM磷酸緩衝液(pH7.0)16 mL/min)。
(2)硬度測式
錠劑硬度是使用錠劑硬度測定器(Toyama Sangyo Co.,Ltd.製)。測試進行10次而取其平均值。
(3)口腔中崩壞測試
測定錠劑在口腔中僅由唾液的完全崩壞所需的時間。由三個測試員測試而求其平均值。
(4)溶解性測試
錠的崩壞時間以崩壞測試器(Toyama Sangyo Co.,Ltd.製)測定。測試進行6次而求其平均值。
製造例1 含有藥學活性成分的細顆粒的製造
將羥丙基纖維素(360g)溶解於精製水(4680g)，並將低取代的羥丙基纖維素(L-HPC-32，180g)及碳酸鎂(360g)分散於該溶液。將化合物X(1080g)均勻分散於該分散液而得被覆溶液。將乳糖/結晶性纖維素球(Nonpareil 105T，900 g)使用震盪流床被覆機(MP-10 TOKU-2型，POWREX Corporation製)從含有化合物X的被覆溶液(6660 g)被覆預先規定的量(5550g)。被覆條件是：約85℃，輸入空氣壓力約0.25MPa，噴灑空氣容積約80 Nl/min，輸入空氣容積約0.7m3/min，轉動子回轉速率約500rpm，噴灑率約15 g/min，噴灑位置：低邊。
[含有藥學活性成分的細顆粒(85mg)的組成]
乳糖/結晶性纖維素球(Nonpareil 105T)　30mg
化合物X　30mg
碳酸鎂　10mg
低取代的羥丙基纖維素　5mg
羥丙基纖維素　10mg
總量　85mg
製造例2 有中間層被覆的細顆粒的製造
將在製造例1所得的含有藥學活性成分的細顆粒使用震盪流床被覆機(MP-10 TOKU-2型，POWREX Corporation製)以中間層被覆溶液被覆，然後乾燥而得有下面組成的細顆粒。中間層被覆溶液是將羥丙基甲基纖維素(TC-5E，252g)及甘露糖醇(252g)溶解於精製水(2700g)，並在所得溶液中分散氧化鈦(108g)，滑石(108g)及低取代的羥丙基纖維素(L-HPC-32，180g)而製造。將製造例1所得的含有藥學活性成分的細顆粒(2550g)使用震盪流床被覆機(MP-10 TOKU-2型，POWREX Corporation製)以中間層被覆溶液(3600g)被覆預先規定的量(3000g)。被覆條件是：輸入空氣溫度約85℃，輸入空氣壓力約0.35 MPa，噴灑空氣容積約100N1/min，輸入空氣容積約1.5m3/min，轉動子回轉速率約550rpm，噴灑速率約18g/min，噴灑位置：低邊。被覆完成之後，將所得細顆粒在震盪流床被覆機中在85℃乾燥約40分鐘並通過篩網而得以中間層被覆的粒徑在150μm至350μm的細顆粒。
[有中間層被覆的細顆粒(110mg)的組成]
含有藥學活性成分的細顆粒(製造例1)　85mg
羥丙基甲基纖維素　7mg
低取代的羥丙基纖維素　5mg
滑石　3mg
氧化鈦　3mg
甘露糖醇　7mg
總量　110mg
製造例3 有中間層被覆的細顆粒的製造
將在製造例1所得的含有藥學活性成分的細顆粒使用震盪流床被覆機(MP-10 TOKU-2型，POWREX Corporation製)以中間層被覆溶液被覆，然後乾燥而得有下面組成的細顆粒。中間層被覆溶液是將羥丙基甲基纖維素(TC-5E，504 g)及甘露糖醇(504g)溶解於精製水(5400g)，並在所得溶液中分散氧化鈦(216g)，滑石(216g)及低取代的羥丙基纖維素(L-HPC-32，360g)而製造。將製造例1所得的含有藥學活性成分的細顆粒(2550g)使用震盪流床被覆機(MP-10 TOKU-2型，POWREX Corporation製)以中間層被覆溶液(7200g)被覆預先規定的量(6000g)。被覆條件是：輸入空氣溫度約85℃，輸入空氣壓力約0.35MPa，噴灑空氣容積約100Nl/min，輸入空氣容積約1.5m3/min，轉動子回轉速率約550rpm，噴灑速率約18g/min，噴灑位置：低邊。被覆完成之後，將所得細顆粒在震盪流床被覆機中在85℃乾燥約40分鐘並通過篩網而得以中間層被覆的粒徑在150μm至350μm的細顆粒。
[有中間層被覆的細顆粒(135mg)的組成]
含有藥學活性成分的細顆粒(製造例1)　85mg
羥丙基甲基纖維素　14mg
低取代的羥丙基纖維素　10mg
滑石　6mg
氧化鈦　6mg
甘露糖醇　14mg
總量　135mg
製造例4 調控釋放細顆粒的製造
將精製水(3474.5g)加熱至80℃，並將聚山梨醇酯(polysorbate)80(29.55g)，單硬脂酸甘油酯(73.87g)，檸檬酸三乙酯(triethyl citrate)(246.5g)，黃色氧化鐵(2.373g)及氧化鐵(2.373g)分散於該水中。將該懸液冷卻至室溫，並將丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(Eudragit NE30D)(410.4g)及檸檬酸(1.231g)加入並將混合物混合均勻。再將甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物分散液(Eudragit L30D-55)(3694g)加入並將混合物混合均勻而得被覆溶液。將在製造例3所得的有中間層被覆的細顆粒(1282.5g)使用震盪流床被覆機(MP-10 TOKU-2型，POWREX Corporation製)以前述的被覆溶液(7934g)被覆預先規定的量(6942g，增加進料量5%)。被覆條件是：輸入空氣溫度約80℃，輸入空氣壓力約0.45 MPa，噴灑空氣容積約120Nl/min，輸入空氣容積約1.5m3/min，轉動子回轉速率約600rpm，噴灑速率約19g/min，噴灑位置：低邊。
[調控釋放細顆粒(68.549mg)的組成]
有中間層被覆的細顆粒(製造例3)　33.75mg
甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物　24.3mg
丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物　2.7mg
聚山梨醇酯80　0.648mg
單硬脂酸甘油酯　1.62mg
檸檬酸三乙酯　5.4mg
檸檬酸　0.027mg
黃色氧化鐵　0.052mg
氧化鐵　0.052mg
總量　68.549mg
製造例5 調控釋放細顆粒的製造
將精製水(4343.3g)加熱至80℃，並將聚山梨醇酯80(36.94g)，單硬脂酸甘油酯(92.34g)，檸檬酸三乙酯(307.8g)，黃色氧化鐵(2.966g)及氧化鐵(2.966g)分散於該水中。將該懸液冷卻至室溫，將丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(Eudragit NE30D)(513g)及檸檬酸(1.539g)加入並將混合物混合均勻。再將甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物分散液(Eudragit L30D-55)(4617g)加入並將混合物混合均勻而得被覆溶液。在製造例3所得的有中間層被覆的細顆粒(1282.5g)使用震盪流床被覆機(MP-10 TOKU-2型，POWREX Corporation製)以前述的被覆溶液(9918g)被覆預先規定的量(8678g，增加進料量5%)。被覆條件是：輸入空氣溫度約80℃，輸入空氣壓力約0.45 MPa，噴灑空氣容積約120N1/min，輸入空氣容積約1.5m3/min，轉動子回轉速率約600rpm，噴灑速率約19g/min，噴灑位置：低邊。
[調控釋放細顆粒(77.25mg)的組成]
有中間層被覆的細顆粒(製造例3)　33.75mg
甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物　30.375mg
丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物　3.375mg
聚山梨醇酯80　0.81mg
單硬脂酸甘油酯　2.025mg
檸檬酸三乙酯　6.75mg
檸檬酸　0.03375mg
黃色氧化鐵　0.065mg
氧化鐵　0.065mg
總量　77.25mg
製造例6 調控釋放細顆粒的製造
將精製水(5212.2g)加熱至80℃，將聚山梨醇酯80(44.32g)，單硬脂酸甘油酯(110.81g)，檸檬酸三乙酯(369.4g)，黃色氧化鐵(3.56g)及氧化鐵(3.56g)分散於該水中。將該懸液冷卻至室溫，將丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(Eudragit　NE30D)(615.6g)及檸檬酸(1.847g)加入並將混合物混合均勻。再將甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物分散液(Eudragit　L30D-55)(5540g)加入並將混合物混合均勻而得被覆溶液。在製造例3所得的有中間層被覆的細顆粒(1282.5g)使用震盪流床被覆機(MP-10 TOKU-2型，POWREX　Corporation製)以前述的被覆溶液(11901g)被覆預先規定的量(10414g，增加進料量5%)。被覆條件是：輸入空氣溫度約80℃，輸入空氣壓力約0.45 MPa，噴灑空氣容積約120Nl/min，輸入空氣容積約1.5 m3/min，轉動子回轉速率約600rpm，噴灑速率約19g/min，噴灑位置：低邊。
[調控釋放細顆粒(85.95mg)的組成]
有中間層被覆的細顆粒(製造例3)　33.75mg
甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物　36.45mg
丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物　4.05mg
聚山梨醇酯80　0.972mg
單硬脂酸甘油酯　2.43mg
檸檬酸三乙酯　8.1mg
檸檬酸　0.0405mg
黃色氧化鐵　0.078mg
氧化鐵　0.078mg
總量　85.95mg
製造例7 調控釋放細顆粒的製造
將精製水(6080g)加熱至80℃，並將聚山梨醇酯80(51.71g)，單硬脂酸甘油酯(129.28g)，檸檬酸三乙酯(430.9g)，黃色氧化鐵(4.153g)及氧化鐵(4.153g)分散於該水中。將該懸液冷卻至室溫，並將丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(Eudragit NE30D)(718.2g)及檸檬酸(2.155g)加入並將混合物混合均勻。再將甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物分散液(Eudragit L30D-55)(6464g)加入並將混合物混合均勻而得被覆溶液。在製造例3所得的有中間層被覆的細顆粒(1282.5g)使用震盪流床被覆機(MP-10 TOKU-2型，POWREX Corporation製)以前述的被覆溶液(13885g)被覆預先規定的量(12149g，增加進料量5%)。被覆條件是：輸入空氣溫度約80℃，輸入空氣壓力約0.45 MPa，噴灑空氣容積約120N1/min，輸入空氣容積約1.5 m3/min，轉動子回轉速率約600rpm，噴灑速率約19 g/min，噴灑位置：低邊。
[調控釋放細顆粒(94.65mg)的組成]
有中間層被覆的細顆粒(製造例3)　33.75mg
甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物　42.525mg
丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物　4.725mg
聚山梨醇酯80　1.134mg
單硬脂酸甘油酯　2.835mg
檸檬酸三乙酯　9.45mg
檸檬酸　0.04725mg
黃色氧化鐵　0.091mg
氧化鐵　0.091mg
總量　94.65mg
製造例8 甘露糖醇全被覆之調控釋放細顆粒的製造
將甘露糖醇(190g)溶解於精製水(1140g)而得被覆溶液。在製造例5所得的調控釋放細顆粒(2935.5g)上將前述的被覆溶液(1330g)使用震盪流床被覆機(MP-10 TOKU-2型，POWREX Corporation製)以預先規定的量(798g，增加進料量5%)被覆。甘露糖醇全被覆的被覆條件是：輸入空氣溫度約80℃，輸入空氣壓力約0.45MPa，噴灑空氣容積約120N1/min，輸入空氣容積約1.5m3/min，轉動子回轉速率約600rpm，噴灑速率約17g/min，噴灑位置：低邊。將所得細顆粒在震盪流床被覆機中在85℃乾燥約40分鐘並通過圓孔篩網而得有最外層被覆的粒徑在250μm至425μm的細顆粒。
[甘露糖醇全被覆之調控釋放細顆粒(80.25mg)的組成]
調控釋放細顆粒(製造例5)　77.25mg
甘露糖醇　3.0 mg
總量　80.25mg
製造例9 甘露糖醇全被覆之調控釋放細顆粒的製造
將甘露糖醇(190g)溶解於精製水(1140g)而得被覆溶液。在製造例7所得的調控釋放細顆粒(3596.6g)上將前述的被覆溶液(1330g)使用震盪流床被覆機(MP-10 TOKU-2型，POWREX　Corporation製，增加進料量5%)以預先規定的量(798g)被覆。甘露糖醇全被覆的被覆條件是：輸入空氣溫度約80℃，輸入空氣壓力約0.45MPa，噴灑空氣容積約120Nl/min，輸入空氣容積約1.5m3/min，轉動子回轉速率約600rpm，噴灑速率約17g/min，噴灑位置：低邊。將所得細顆粒在震盪流床被覆機中在85℃乾燥約40分鐘並通過圓孔篩網而得有最外層被覆的粒徑在250μm至425μm的細顆粒。
[甘露糖醇全被覆之調控釋放細顆粒(97.65mg)的組成]
調控釋放細顆粒(製造例7)　94.65mg
甘露糖醇　3.0mg
總量　97.65mg
製造例10 調控釋放細顆粒的製造
將精製水(275.78g)加熱至80℃，並將聚山梨醇酯80(2.734g)，單硬脂酸甘油酯(6.834g)，聚乙二醇(11.39g)，黃色氧化鐵(0.2025g)及氧化鐵(0.2025 g)分散於該水中。將該懸液冷卻至室溫，並加入丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物散液(Eudragit NE30D)(37.97g)及檸檬酸(0.1139 g)而將該混合物混合均勻。再將甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物分散液(Eudragit L30D-55)(341.7g)加入並將混合物混合均勻而得被覆溶液。將在製造例5所得的細顆粒(2317.5g)使用震盪流床被覆機(MP-10 TOKU-2型，POWREX Corporation製)以前述的被覆溶液(677g)被覆預先規定的量(474g，增加進料量5%)。被覆條件是：輸入空氣溫度約80℃，輸入空氣壓力約0.45 MPa，噴灑空氣容積約120Nl/min，輸入空氣容積約1.5m3/min，轉動子回轉速率約600rpm，噴灑速率約19g/min，噴灑位置：低邊。
[調控釋放細顆粒(80.26mg)的組成]
調控釋放細顆粒(製造例5)　77.25mg
甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物　2.2781mg
丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物　0.2531mg
聚山梨醇酯80　0.0608mg
單硬脂酸甘油酯　0.1519mg
聚乙二醇　0.2531mg
檸檬酸　0.0025mg
黃色氧化鐵　0.0045mg
氧化鐵　0.0045mg
總量　80.26mg
製造例11 甘露糖醇全被覆之調控釋放細顆粒的製造
將甘露糖醇(150g)溶解於精製水(900g)而得被覆溶液。在製造例10所得的調控釋放細顆粒(2407.8g)上使用震盪流床被覆機(MP-10 TOKU-2型，POWREX Corporation製)將前述的被覆溶液(1050g)以預先規定的量(630 g，增加進料量5%)被覆。甘露糖醇全被覆的被覆條件是：輸入空氣溫度約80℃，輸入空氣壓力約0.45 MPa，噴灑空氣容積約120Nl/min，輸入空氣容積約1.5m3/min，轉動子回轉速率約600rpm，噴灑速率約17g/min，噴灑位置：低邊。將所得細顆粒在震盪流床被覆機中在85℃乾燥約40分鐘並通過圓孔篩網而得有最外層被覆的粒徑在250μm至425μm的細顆粒。
[甘露糖醇全被覆調控釋放細顆粒(83.26mg)的組成]
調控釋放細顆粒(製造例10)　80.26mg
甘露糖醇　3.0mg
總量　83.26mg
參考例1 調控釋放細顆粒的製造
將精製水(677.6g)加熱至80℃，並將聚山梨醇酯80(5.775g)，單硬脂酸甘油酯(14.44g)，檸檬酸三乙酯(28.875g)分散於該水中。將該懸液冷卻至室溫，並加入於甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(Eudragit FS30D)(962.5g)並混合均勻而得被覆溶液。在製造例2所得的有中間層被覆的細顆粒(577.5g)使用震盪流床被覆機(MP-10 TOKU-2型，POWREX Corporation製)以前述的被覆溶液(1689.2g)被覆預先規定的量(1013.5 g)。被覆條件是：輸入空氣溫度約40℃，輸入空氣壓力約0.2 MPa，噴灑空氣容積約90 N1/min，輸入空氣容積約0.5 m3/min，轉動子回轉速率約500 rpm，噴灑速率約4 g/min，噴灑位置：低邊。
[調控釋放細顆粒(111.4575mg)的組成]
有中間層被覆的細顆粒(製造例2)　82.5mg
甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基
丙烯酸甲酯共聚物　24.75mg
聚山梨醇酯80　0.495mg
單硬脂酸甘油酯　1.2375mg
檸檬酸三甲酯　2.475mg
總量　111.4575mg
參考例2 調控釋放細顆粒的製造
將精製水(677.6g)加熱至80℃，並將聚山梨醇酯80(5.775g)，單硬脂酸甘油酯(14.44g)，檸檬酸三乙酯(28.875g)分散於該水中。將該懸液冷卻至室溫，並加入於甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(Eudragit FS30D)(962.5g)並混合均勻而得被覆溶液。在製造例2所得的有中間層被覆的細顆粒(399.85g)使用震盪流床被覆機(MP-10 TOKU-2型，POWREX Corporation製)以前述的被覆溶液(1689.2g)被覆預先規定的量(1481.3 g)。被覆條件是：輸入空氣溫度約40℃，輸入空氣壓力約0.2 MPa，噴灑空氣容積約90 Nl/min，輸入空氣容積約0.5 m3/min，轉動子回轉速率約500 rpm，噴灑速率約4 g/min，噴灑位置：低邊。
[調控釋放細顆粒(130.7625mg)的組成]
有中間層被覆的細顆粒(製造例2)　82.5mg
甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基
丙烯酸甲酯共聚物　41.25mg
聚山梨醇酯80　0.825mg
單硬脂酸甘油酯　2.0625mg
檸檬酸三乙酯　4.125mg
總量　130.7625mg
參考例3
將精製水(216.83g)加熱至80℃，並將聚山梨醇酯80(1.848g)，單硬脂酸甘油酯(4.62g)，檸檬酸三乙酯(9.24g)分散於該水中。將該懸液冷卻至室溫，並加入於甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(Eudragit FS30D)(308.0g)並混合均勻而得被覆溶液。在製造例2所得的細顆粒(209.22g)使用震盪流床被覆機(SPIR-A-FLOW，Freund Corporation製)以前述的被覆溶液(540.54g)被覆預先規定的量(231.66g)。被覆條件是：輸入空氣溫度約33℃，輸入空氣壓力約0.2 MPa，噴灑空氣容積約30N1/min，床壓力約1.4MPa，轉動子回轉速率約300rpm，噴灑速率約2.0g/min，噴灑位置：低邊。
[調控釋放細顆粒(159.72mg)的組成]
調控釋放細顆粒(參考例2)　130.7625mg
甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基
丙烯酸甲酯共聚物　24.75mg
聚山梨醇酯80　0.495mg
單硬脂酸甘油酯　1.2375mg
檸檬酸三乙酯　2.475mg
總量　159.72mg
製造例12 調控釋放細顆粒的製造
將精製水(216.83g)加熱至80℃，並將聚山梨醇酯80(1.848g)，單硬脂酸甘油酯(4.62g)，檸檬酸三乙酯(9.24g)分散於該水中。將該懸液冷卻至室溫，並加入於甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(Eudragit FS30D)(308.0g)並混合均勻而得被覆溶液。在製造例2所得的細顆粒(192.85g)使用震盪流床被覆機(SPIR-A-FLOW，Freund Corporation製)以前述的被覆溶液(540.54g)被覆預先規定的量(374.0g)。被覆條件是：輸入空氣溫度約33℃，輸入空氣壓力約0.2 MPa，噴灑空氣容積約30N1/min，床壓力約1.4MPa，轉動子回轉速率約300rpm，噴灑速率約2.0g/min，噴灑位置：低邊。
所得細顆粒的調控釋放膜的厚度是約38.6μm。
[調控釋放細顆粒(179.025mg)的組成]
調控釋放細顆粒(參考例2)　130.7625mg
甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基
丙烯酸甲酯共聚物　41.25mg
聚山梨醇酯80　0.825mg
單硬脂酸甘油酯　2.0625mg
檸檬酸三乙酯　4.125mg
總量　179.025mg
製造例13 調控釋放細顆粒的製造
將精製水(216.83g)加熱至80℃，並將聚山梨醇酯80(1.848g)，單硬脂酸甘油酯(4.62g)，檸檬酸三乙酯(9.24g)分散於該水中。將該懸液冷卻至室溫，並加入於甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(Eudragit FS30D)(308.0g)並混合均勻而得被覆溶液。在參考例2所得的細顆粒(178.24g)使用震盪流床被覆機(SPIR-A-FLOW，Freund Corporation製)以前述的被覆溶液(540.54g)被覆預先規定的量(505.58g)。被覆條件是：輸入空氣溫度約33℃，輸入空氣壓力約0.2MPa，噴灑空氣容積約30Nl/min，床壓力約1.4MPa，轉動子回轉速率約300rpm，噴灑速率約2.0g/min，噴灑位置：低邊。
所得細顆粒的調控釋放膜的厚度是約44.5μm。
[調控釋放細顆粒(198.33mg)的組成]
調控釋放細顆粒(參考例2)　130.7625mg
甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基
丙烯酸甲酯共聚物　57.75mg
聚山梨醇酯80　1.155mg
單硬脂酸甘油酯　2.8875mg
檸檬酸三乙酯　5.775mg
總量　198.33mg
製造例14 甘露糖醇全被覆之調控釋放細顆粒的製造
將甘露糖醇(13.6g)溶解於精製水(77.1g)而得被覆溶液。在製造例13所得的調控釋放細顆粒(317.328g)上使用震盪流床被覆機(SPIR-A-FLOW，Freund Corporation製)將前述的被覆溶液(90.7g)被覆。甘露糖醇全被覆的被覆條件是：輸入空氣溫度約45℃，輸入空氣壓力約0.2 MPa，噴灑空氣容積約30 Nl/min，輸入空氣容積約1.4 m3/min，轉動子回轉速率約300rpm，噴灑速率約3.0g/min，噴灑位置：低邊。將所得細顆粒在震盪流床被覆機中在50℃乾燥約40分鐘並通過圓孔篩網而得有最外層被覆的粒徑在250μm至425μm的細顆粒。
[甘露糖醇全被覆的調控釋放細顆粒(206.83mg)的組成]
調控釋放細顆粒(製造例13)　198.33mg
甘露糖醇　8.5mg
總量　206.83mg
製造例15 調控釋放細顆粒的製造
將精製水(2297.7g)加熱至80℃，並將聚山梨醇酯80(19.46g)，單硬脂酸甘油酯(48.66g)，檸檬酸三乙酯(97.32g)，黃色氧化鐵(1.708g)及氧化鐵(1.708g)分散於該水中。將該懸液冷卻至室溫，並加入於甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物散液(Eudragit FS30D)(3244g)並混合均勻而得被覆溶液。在製造例3所得的有中間層被覆的細顆粒(901.1g)使用震盪流床被覆機(MP-10 TOKU-2型，POWREX Corporation製)以前述的被覆溶液(5710g)被覆預先規定的量(4997g，增加進料量5%)。被覆條件是：輸入空氣溫度約45℃，輸入空氣壓力約0.45 MPa，噴灑空氣容積約120 Nl/min，輸入空氣容積約1.2m3/min，轉動子回轉速率約550 rpm，噴灑速率約10 g/min，噴灑位置：低邊。
所得細顆粒的調控釋放膜厚度是約38.1μm。
[調控釋放細顆粒(208.19mg)的組成]
中間層被覆的細顆粒(製造例3)　101.25mg
甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基
丙烯酸甲酯共聚物　91.125mg
聚山梨醇酯80　1.8225mg
單硬脂酸甘油酯　4.55625mg
檸檬酸三乙酯　9.1125mg
黃色氧化鐵　0.1599mg
氧化鐵　0.1599mg
總量　208.19mg
製造例16 甘露糖醇全被覆之調控釋放細顆粒的製造
將甘露糖醇(133.5g)溶解於精製水(801g)而得被覆溶液。在製造例15所得的調控釋放細顆粒(1852.8g)上使用震盪流床被覆機(MP-10 TOKU-2型，POWREX Corporation製)將前述的被覆溶液(1050g)以前述被覆溶液(934.5g)被覆預先規定的量(560.7g，增加進料量5%)。甘露糖醇全被覆的被覆條件是：輸入空氣溫度約70℃，輸入空氣壓力約0.45 MPa，噴灑空氣容積約120Nl/min，輸入空氣容積約1.2m3/min，轉動子回轉速率約550rpm，噴灑速率約10 g/min，噴灑位置：低邊。將所得細顆粒在震盪流床被覆機中在85℃乾燥約40分鐘並通過圓孔篩網而得有最外層被覆的粒徑在250μm至425μm的細顆粒。
[甘露糖醇全被覆之調控釋放細顆粒(217.2mg)的組成]
調控釋放細顆粒(製造例15)　208.19mg
甘露糖醇　9.0mg
總量　217.2mg
製造例17 調控釋放細顆粒的製造
將精製水(2807.8g)加熱至80℃，並將聚山梨醇酯80(23.79g)，單硬脂酸甘油酯(59.47g)，檸檬酸三乙酯(118.9g)，黃色氧化鐵(2.088g)及氧化鐵(2.088g)分散於該水中。將該懸液冷卻至室溫，並加入於甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(Eudragit FS30D)(3965g)並攪拌均勻而得被覆溶液。在製造例3所得的有中間層被覆的細顆粒(901.1g)，使用震盪流化床被覆機(MP-10 TOKU-2型，POWREX CORPORATION製)以預先規定的量(6107g，增加進料量5%)被覆前述被覆溶液(6979g)。被覆條件是：輸入空氣溫度約45℃，輸入空氣壓力約0.45 MPa，噴灑空氣容積約120Nl/min，輸入空氣容積約1.2m3/min，轉動子回轉速率約550rpm，噴灑速率約9g/min，噴灑位置：低邊。
所得細顆粒的調控釋放膜的厚度為約44.7μm。
[調控釋放細顆粒(231.95mg)的組成]
中間層被覆的細顆粒(製造例3)　101.25mg
甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸共聚物　111.375mg
聚山梨醇酯80　2.228mg
單硬脂酸甘油酯　5.569mg
檸檬酸三乙酯　11.138mg
黃色氧化鐵　0.195mg
氧化鐵　0.195mg
總量　231.95mg
製造例18 甘露糖醇全被覆之調控釋放細顆粒的製造
將甘露糖醇(140.9g)溶解於精製水(845.5g)而得被覆溶液。將在製造例17所得的調控釋放細顆粒(2064.3g)使用震盪流化床被覆機(MP-10 TOKU-2型，POWREX CORPORATION製)以預先規定的量(591.9g，增加進料量5%)被覆前述的被覆溶液(986.4g)。甘露糖醇全被覆的被覆條件是：輸入空氣溫度70℃，噴灑空氣壓力約0.45 MPa，噴灑空氣容積約120Nl/min，輸入空氣容積約1.2m3/min，轉動子回轉速率約550 rpm，噴灑速率約10g/min，噴灑位置：低邊。將所得的細顆粒在震盪流化床被覆機中在85℃乾燥40分鐘並通過圓孔篩網而得最外層有被覆的粒徑250μm至425μm的細顆粒
[甘露糖醇全被覆之調控釋放細顆粒(241.45mg)的組成]
調控釋放細顆粒(製造例17)　231.95mg
甘露糖醇　9.5mg
總量　241.45mg
製造例19 調控釋放細顆粒的製造
將精製水(435.22g)加熱至80℃，並將聚山梨醇酯80(4.315g)，單硬脂酸甘油酯(10.786g)，聚乙二醇(17.98g)，黃色氧化鐵(0.3195g)及氧化鐵(0.3195g)分散於其中。將該懸液冷卻至室溫，然後加丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(Eudragit NE30D)(59.92g)及檸檬酸(0.1798 g)並將該混合物混合均勻。再加甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物分散液(Eudragit L30D-55)(539.3g)並將該混合物混合均勻而得被覆溶液。將製造例15所得的調控釋放細顆粒(1852.8g)使用震盪流化床被覆機(MP-10 TOKU-2型，POWREX CORPORATION製)以預先規定的量(374g，增加進料量5%)被覆前述的被覆溶液(1068g)。被覆條件是：輸入空氣溫度45℃，噴灑空氣壓力約0.45MPa，噴灑空氣容積約120N1/min，輸入空氣容積約1.5m3/min，轉動子回轉速率約600 rpm，噴灑速率約10 g/min，噴灑位置：低邊。
[調控釋放細顆粒(216.19mg)的組成]
調控釋放細顆粒(製造例15)　208.19mg
甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物　6.06mg
丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物　0.673mg
聚山梨醇酯80　0.162mg
單硬脂酸甘油酯　0.404mg
聚乙二醇　0.673mg
檸檬酸　0.007mg
黃色氧化鐵　0.012mg
氧化鐵　0.012mg
總量　216.19mg
製造例20 甘露糖醇全被覆之調控釋放細顆粒的製造
將甘露糖醇(118.7g)溶解於精製水(712g)而得被覆溶液。將製造例19所得的調控釋放細顆粒(1924g)使用震盪流化床被覆機(MP-10 TOKU-2型，POWREX CORPORATION製)以預先規定的量(498.4g，增加進料量5%)被覆前述的被覆溶液(830.7g)。甘露糖醇全被覆的被覆條件是：輸入空氣溫度70℃，噴灑空氣壓力約0.45MPa，噴灑空氣容積約120Nl/min，輸入空氣容積約1.5m3/min，轉動子回轉速率約600rpm，噴灑速率約12g/min，噴灑位置：低邊。所得的細顆粒在震盪流化床被覆機中在85℃乾燥40分鐘，並通過圓孔篩網而得最外層有被覆的粒徑250μm至425μm的細顆粒。
[甘露糖醇全被覆之調控釋放細顆粒(224.19mg)的組成]
調控釋放細顆粒(製造例19)　216.19mg
甘露糖醇　8mg
總量　224.19mg
製造例21 調控釋放細顆粒的製造
將精製水(482.625g)加熱至80℃，並將聚山梨醇酯80(4.455g)，單硬脂酸甘油酯(11.1375g)及檸檬酸三乙酯(11.1375g)分散於其中。將該懸液冷卻至室溫，加入丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯聚物分散液(Eudragit NE30D)(371.25g)及檸檬酸(1.1138g)將該混合物混合均勻。再加甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(Eudragit FS30D)(371.25g)並將該混合物混合均勻而得被覆溶液。將在製造例2所得的有中間層被覆的細顆粒(742.5g)使用震盪流化床被覆機(MP-01，POWREX CORPORATION製)以前述的被覆溶液(1252.97 g)被覆。被覆條件是：輸入空氣溫度30℃，噴灑空氣壓力約0.2 MPa，噴灑空氣容積約90 Nl/min，輸入空氣容積約0.5 m3/min，轉動子回轉速率約500 rpm，噴灑速率約4 g/min，噴灑位置：低邊。
[調控釋放細顆粒(110.34375mg)的組成]
中間層被覆的細顆粒(製造例2)　82.5mg
甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基
丙烯酸甲酯共聚物　12.375mg
丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物　12.375mg
聚山梨醇酯80　0.495mg
單硬脂酸甘油酯　1.2375mg
檸檬酸三乙酯　1.2375mg
檸檬酸　0.12375mg
總量　110.34375mg
製造例22 調控釋放細顆粒的製造
將精製水(248.18 g)加熱至80℃，並將聚山梨醇酯80(2.1152g)，單硬脂酸甘油酯(5.288g)及檸檬酸三乙酯(10.576g)分散於其中。將該懸液冷卻至室溫，並加入甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯聚物分散液(Eudragit FS30D)(352.5333g)混合均勻而得被覆溶液。將在製造例21所得的調控釋放細顆粒(220.6875g)使用震盪流化床被覆機(SPIR-A-FLOW，Freund Corporation製)以前述的被覆溶液(618.696g)被覆。被覆條件是：輸入空氣溫度約33℃，噴灑空氣壓力約0.2MPa，噴灑空氣容積約30Nl/min，BED壓力約1.4MPa，轉動子回轉速率約300 rpm，噴灑速率約3.0g/min，噴灑位置：低邊。
[調控釋放細顆粒(172.21mg)的組成]
調控釋放細顆粒(製造例21)　110.34mg
甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基
丙烯酸甲酯共聚物　52.88mg
聚山梨醇酯80　1.0576mg
單硬脂酸甘油酯　2.644mg
檸檬酸三乙酯　5.288mg
總量　172.21mg
製造例23 甘露糖醇全被覆之調控釋放細顆粒的製造
將甘露糖醇(16g)溶解於精製水(90.67g)而得被覆溶液。在製造例22所得的調控釋放細顆粒(344.43g)使用震盪流化床被覆機(SPIR-A-FLOW，Freund Corporation製)以前述的被覆溶液(106.67g)被覆。甘露糖醇全被覆的被覆條件是：輸入空氣溫度約45℃，噴灑空氣壓力約0.2 MPa，噴灑空氣容積約30Nl/min，BED壓力約1.4MPa，轉動子回轉速率約300rpm，噴灑速率約3.0g/min，噴灑位置：低邊。所得的細顆粒在震盪流化床被覆機中在50℃乾燥40分鐘，並通過圓孔篩網而得粒徑為250μm至425μm的最外層有被覆的細顆粒。
[甘露糖醇全被覆之調控釋放細顆粒(180.21mg)的組成]
調控釋放細顆粒(製造例22)　172.21mg
甘露糖醇　8.0mg
總量　180.21mg
製造例24 調控釋放細顆粒的製造
將精製水(625.625g)加熱至80℃，並將聚山梨醇酯80(5.775g)，單硬脂酸甘油酯(14.4375g)及檸檬酸三乙酯(14.4375g)分散於其中。將該懸液冷卻至室溫，加入丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(Eudragit NE30D)(481.25g)及檸檬酸(1.4438g)並將該混合物混合均勻。再加入甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(Eudragit FS30D)(481.25g)並將該混合物混合均勻而得被覆溶液。在製造例2所得的有中間層被覆的細顆粒(577.5g)使用震盪流化床被覆機(MP-01，POWREX CORPORATION製)以前述的被覆溶液(1624.2 g)被覆。被覆條件是：輸入空氣溫度30℃，噴灑空氣壓力約0.2MPa，噴灑空氣容積約90Nl/min，輸入空氣容積約0.5m3/min，轉動子回轉速率約500 rpm，噴灑速率約4g/min，噴灑位置：低邊。
[調控釋放細顆粒(128.91mg)的組成]
中間層被覆的細顆粒(製造例2)　82.5mg
甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基
丙烯酸甲酯共聚物　20.625mg
丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物　20.625mg
聚山梨醇酯80　0.825mg
單硬脂酸甘油酯　2.0625mg
檸檬酸三乙酯　2.0625mg
檸檬酸　0.20625mg
總量　128.91mg
製造例25 調控釋放細顆粒的製造
將精製水(274.42g)加熱至80℃，並將聚山梨醇酯80(2.3388g)，單硬脂酸甘油酯(5.8470g)及檸檬酸三乙酯(11.694g)分散於其中。將該懸液冷卻至室溫，並加入甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(Eudragit FS30D)(389.8g)混合均勻而得被覆溶液。將在製造例24所得的調控釋放細顆粒(257.81g)使用震盪流化床被覆機(SPIR-A-FLOW，Freund Corporation製)以前述的被覆溶液(684.1 g)被覆。被覆條件是：輸入空氣溫度約33℃，噴灑空氣壓力約0.2 MPa，噴灑空氣容積約30Nl/min，BED壓力約1.4MPa，轉動子回轉速率約300rpm，噴灑速率約3.0g/min，噴灑位置：低邊。
[調控釋放細顆粒(197.32mg)的組成]
調控釋放細顆粒(製造例24)　128.91mg
甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基
丙烯酸甲酯共聚物　58.47mg
聚山梨醇酯80　1.1694mg
單硬脂酸甘油酯　2.9235mg
檸檬酸三乙酯　5.847mg
總量　197.32mg
製造例26 甘露糖醇全被覆之調控釋放細顆粒的製造
將甘露糖醇(17g)溶解於精製水(96.3g)而得被覆溶液。在製造例25所得的調控釋放細顆粒(394.63g)使用震盪流化床被覆機(SPIR-A-FLOW，Freund Corporation製)以前述的被覆溶液(113.3g)被覆。甘露糖醇全被覆的被覆條件是：輸入空氣溫度約45℃，噴灑空氣壓力約0.2 MPa，噴灑空氣容積約30 Nl/min，BED壓力約1.4 MPa，轉動子回轉速率約300rpm，噴灑速率約3.0g/min，噴灑位置：低邊。所得的細顆粒在震盪流化床被覆機中在50℃乾燥40分鐘，並通過圓孔篩網而得最外層有被覆的粒徑250μm至425μm的細顆粒。
[甘露糖醇全被覆之調控釋放細顆粒(205.82mg)的組成]
調控釋放細顆粒(製造例25)　197.32mg
甘露糖醇　8.5mg
總量　205.82mg
製造例27 調控釋放細顆粒的製造
將精製水(726.88g)加熱至80℃，並將聚山梨醇酯80(6.6g)，單硬脂酸甘油酯(16.5g)及檸檬酸三乙酯(19.8g)分散於其中。將該懸液冷卻至室溫，加入丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(Eudragit　NE30D)(440g)及檸檬酸(1.32g)並將該混合物混合均勻。再加甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(Eudragit　FS30)(660g)並將該混合物混合均勻而得被覆溶液。將在製造例2所得的有中間層的細顆粒(480.92g)使用震盪流化床被覆機(MP-01，POWREX CORPORATION製)以前述的被覆溶液(1871.1g)預先規定的量(1395.34g)被覆。被覆條件是：輸入空氣溫度約30℃，噴灑空氣壓力約0.2MPa，噴灑空氣容積約90 N1/min，輸入空氣容積約0.5m3/min，轉動子回轉速率約500rpm，噴灑速率約4g/min，噴灑位置：低邊。
[調控釋放細顆粒(119.92mg)的組成]
中間層被覆的細顆粒(製造例2)　82.5mg
甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基
丙烯酸甲酯共聚物　19.8mg
丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物　13.2mg
聚山梨醇酯80　0.66mg
單硬脂酸甘油酯　1.65mg
檸檬酸三乙酯　1.98mg
檸檬酸　0.132mg
總量　119.92mg
製造例28 調控釋放細顆粒的製造
將精製水(176.85g)加熱至80℃，並將聚山梨醇酯80(1.5072g)，單硬脂酸甘油酯(3.768g)及檸檬酸三乙酯(7.5361g)分散於其中。將該懸液冷卻至室溫，並加入於甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(Eudragit FS30D)(251.2g)混合均勻而得被覆溶液。將在製造例27所得的調控釋放細顆粒(160.1g)使用震盪流化床被覆機(SPIR-A-FLOW，Freund Corporation製)以前述的被覆溶液(440.86g)被覆。被覆條件是：輸入空氣溫度約33℃，噴灑空氣壓力約0.2MPa，噴灑空氣容積約30 Nl/min，BED壓力約1.4MPa，轉動子回轉速率約300rpm，噴灑速率約2.0g/min，噴灑位置：低邊。
[調控釋放細顆粒(185.97mg)的組成]
調控釋放細顆粒(製造例27)　119.92mg
甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基
丙烯酸甲酯共聚物　56.45mg
聚山梨醇酯80　1.129mg
單硬脂酸甘油酯　2.8225mg
檸檬酸三乙酯　5.645mg
總量　185.97mg
製造例29 甘露糖醇全被覆之調控釋放細顆粒的製造
將甘露糖(11.3g)溶解於精製水(64.3g)而得被覆溶液。將在製造例28所得的調控釋放細顆粒(248.27g)，使用震盪流化床被覆機(SPIR-A-FLOW，Freund Corporation製)以前述的被覆溶液(75.6g)被覆。甘露糖醇全被覆的被覆條件是：輸入空氣溫度約45℃，噴灑空氣壓力約0.2MPa，噴灑空氣容積約30Nl/min，BED壓力約1.4MPa，轉動子回轉速率約300rpm，噴灑速率約3.0g/min，噴灑位置：低邊。所得的細顆粒在震盪流化床被覆機中在50℃下乾燥40分鐘，並通過圓孔篩網而得最外層有被覆的粒徑250μm至425μm的細顆粒。
[甘露糖醇全被覆之調控釋放細顆粒(194.47mg)的組成]
調控釋放細顆粒(製造例28)　185.97mg
甘露糖醇　8.5mg
總量　194.47mg
製造例30 調控釋放細顆粒的製造
將精製水(831.11g)加熱至80℃，並將聚山梨醇酯80(7.425g)，單硬脂酸甘油酯(18.5625g)及檸檬酸三乙酯(25.9875g)分散於其中。將該懸液冷卻至室溫，加入丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(Eudragit NE30D)(371.25g)及檸檬酸(1.1138g)並將該混合物混合均勻。再加甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(Eudragit FS30D)(866.25g)並將該混合物混合均勻而得被覆溶液。將在製造例2所得的有中間層被覆的細顆粒(742.5g)使用震盪流化床被覆機(MP-01，POWREX CORPORATION製)以前述的被覆溶液(2121.69g)被覆。被覆條件是：輸入空氣溫度30℃，噴灑空氣壓力約0.2MPa，噴灑空氣容積約90Nl/min，輸入空氣容積約0.5 m3/min，轉動子回轉速率約500rpm，噴灑速率約4g/min，噴灑位置：低邊。
[調控釋放細顆粒(129.65mg)的組成]
中間層被覆的細顆粒(製造例2)　82.5mg
甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/
甲基丙烯酸甲酯共聚物　28.875mg
丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物　12.375mg
聚山梨醇酯80　0.825mg
單硬脂酸甘油酯　2.0625mg
檸檬酸三乙酯　2.8875mg
檸檬酸　0.12375mg
總量　129.65mg
製造例31 調控釋放細顆粒的製造
將精製水(220.77g)加熱至80℃，並將聚山梨醇酯80(1.8816g)，單硬脂酸甘油酯(4.704g)及檸檬酸三乙酯(9.4080g)分散於其中。將該懸液冷卻至室溫，並加入甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(Eudragit FS30D)(313.6g)混合均勻而得被覆溶液。將在製造例30所得的調控釋放細顆粒(207.438g)使用震盪流化床被覆機(SPIR-A-FLOW，Freund Corporation製)以前述的被覆溶液(550.368g)被覆。被覆條件是：輸入空氣溫度約33℃，噴灑空氣壓力約0.2 MPa，噴灑空氣容積約30 Nl/min，BED壓力約1.4 MPa，轉動子回轉速率約300 rpm，噴灑速率約3.0g/min，噴灑位置：低邊。
[調控釋放細顆粒(198.44mg)的組成]
調控釋放細顆粒(製造例30)　129.65mg
甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/
甲基丙烯酸甲酯共聚物　58.8mg
聚山梨醇酯80　1.176mg
單硬脂酸甘油酯　2.94mg
檸檬酸三乙酯　5.88mg
總量　198.44mg
製造例32 甘露糖醇全被覆之調控釋放細顆粒的製造
將甘露糖醇(13.6g)溶解於精製水(77.1g)而得被覆溶液。使用震盪流化床被覆機(SPIR-A-FLOW，Freund Corporation製)將在製造例31所得的調控釋放細顆粒(317.51g)以前述的被覆溶液(90.7g)被覆。甘露糖醇全被覆的被覆條件是：輸入空氣溫度約45℃，噴灑空氣壓力約0.2MPa，噴灑空氣容積約30 Nl/min，BED壓力約1.4 MPa，轉動子回轉速率約300 rpm，噴灑速率約3.0 g/min，噴灑位置：低邊。所得的細顆粒在震盪流化床被覆機中在50℃乾燥40鐘，並通過圓孔篩網而得最外層有被覆的粒徑250μm至425μm的細顆粒。
[甘露糖醇全被覆之調控釋放細顆粒(206.94mg)的組成]
調控釋放細顆粒(製造例31)　198.44mg
甘露糖醇　8.5mg
總量　206.94mg
製造例33 調控釋放細顆粒的製造
將精製水(1108.7g)加熱至80℃，並將聚山梨醇酯80(9.829g)，單硬脂酸甘油酯(24.57g)，檸檬酸三乙酯(34.4g)，黃色氧化鐵(0.8426g)及氧化鐵(0.8426g)分散於其中。將該懸液冷卻至室溫，加入丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(Eudragit NE30D)(491.5g)及檸檬酸(1.474g)並將該混合物混合均勻。再加入甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(Eudragit FS30D)(1147g)並將該混合物混合均勻而得被覆溶液。使用震盪流化床被覆機(MP-10 TOKU-2型，POWREX CORPORATION製)將在製造例3所得的有中間層被覆的細顆粒(900.1g)以前述的被覆溶液(2819g)被覆預先規定的量(2466g，增加進料量5%)。被覆條件是：輸入空氣溫度42℃，噴灑空氣壓力約0.45MPa，噴灑空氣容積約120Nl/min，輸入空氣容積約1.3m3/min，轉動子回轉速率約550 rpm，噴灑速率約8g/min，噴灑位置：低邊。
[調控釋放細顆粒(154.1mg)的組成]
中間層被覆的細顆粒(製造例3)　101.25mg
甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/
甲基丙烯酸甲酯共聚物　32.25mg
丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物　13.82mg
聚山梨醇酯80　0.92mg
單硬脂酸甘油酯　2.3mg
檸檬酸三乙酯　3.22mg
檸檬酸　0.138mg
黃色氧化鐵　0.079mg
氧化鐵　0.079mg
總量　154.1mg
製造例34 調控釋放細顆粒的製造
將精製水(1630g)加熱至80℃，並將聚山梨醇酯80(13.81g)，單硬脂酸甘油酯(34.51g)，檸檬酸三乙酯(69.03g)，黃色氧化鐵(1.211g)及氧化鐵(1.211g)分散於其中。將該懸液冷卻至室溫，並加入於甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(Eudragit FS30D)(2301g)混合均勻而得被覆溶液。將在製造例33所得的調控釋放細顆粒(1369.6g)使用震盪流化床被覆機(MP-10 TOKU-2型，POWREX CORPORATION製)以前述的被覆溶液(4050g)被覆預先規定的量(3544 g，增加進料量5%)。被覆條件是：輸入空氣溫度45℃，噴灑空氣壓力約0.45 MPa，噴灑空氣容積約120N1/min，輸入空氣容積約1.3m3/min，轉動子回轉速率約550 rpm，噴灑速率約10g/min，噴灑位置：低邊。
[調控釋放細顆粒(230mg)的組成]
調控釋放細顆粒(製造例33)　154.1mg
甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/
甲基丙烯酸甲酯共聚物　64.71mg
聚山梨醇酯80　1.294mg
單硬脂酸甘油酯　3.235mg
檸檬酸三乙酯　6.471mg
黃色氧化鐵　0.1136mg
氧化鐵　0.1136mg
總量　230mg
製造例35 甘露糖醇全被覆之調控釋放細顆粒的製造
將甘露糖醇(133.4g)溶解於精製水(800.1g)而得被覆溶液。使用震盪流化床被覆機(MP-10 TOKU-2型，POWREX CORPORATION製)將在製造例34所得的調控釋放細顆粒(2044.7g)以前述的被覆溶液(933.5g)被覆預先規定的量(560g，增加進料量5%)。甘露糖醇全被覆的被覆條件是：輸入空氣溫度70℃，噴灑空氣壓力約0.45 MPa，噴灑空氣容積約120 Nl/min，輸入空氣容積約1.3m3/min，轉動子回轉速率約550rpm，噴灑速率約11g/min，噴灑位置：低邊。所得的細顆粒在震盪流化床被覆機在85℃乾燥40分鐘，並通過圓孔篩網而得最外層有被覆的粒徑250μm至425μm的細顆粒。
[甘露糖醇全被覆之調控釋放細顆粒(239mg)的組成]
調控釋放細顆粒(製造例34)　230mg
甘露糖醇　9mg
總量　239mg
參考例4 調控釋放細顆粒的製造
將精製水(379.24g)加熱至80℃，並將聚山梨醇酯80(1.0395g)及單硬脂酸甘油酯(2.5988g)分散於其中。將該懸液冷卻至室溫，加入丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(Eudragit NE30D)(173.25g)並將該混合物混合均勻而得被覆溶液。使用震盪流化床被覆機(MP-01，POWREX CORPORATION製)將在製造例2所得的有中間層的細顆粒(742.5g)以前述的被覆溶液(556.13g)被覆。被覆條件是：輸入空氣溫度30℃，噴灑空氣壓力約0.2MPa，噴灑空氣容積約90Nl/min，輸入空氣容積約0.5m3/min，轉動子回轉速率約500rpm，噴灑速率約4g/min，噴灑位置：低邊。
[調控釋放細顆粒(88.67925mg)的組成]
中間層被覆的細顆粒(製造例2)　82.5mg
丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物　5.775mg
聚山梨醇酯80　0.1155mg
單硬脂酸甘油酯　0.28875mg
總量　88.67925mg
參考例5 調控釋放細顆粒的製造
將精製水(259.4g)加熱至80℃，並將聚山梨醇酯80(2.2109g)，單硬脂酸甘油酯(5.5272g)及檸檬酸三乙酯(11.0544g)分散於其中。將該懸液冷卻至室溫，加入於甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(Eudragit FS30D)(368.48g)混合均勻而得被覆溶液。使用震盪流化床被覆機(SPIR-A-FLOW，Freund Corporation製)將在參考例4所得的調控釋放細顆粒(212.83g)以前述的被覆溶液(646.68g)被覆。被覆條件是：輸入空氣溫度約33℃，噴灑空氣壓力約0.2MPa，噴灑空氣容積約30 Nl/min，BED壓力約1.4 MPa，轉動子回轉速率約500rpm，噴灑速率約3.0g/min，噴灑位置：低邊。
[調控釋放細顆粒(142.57mg)的組成]
調控釋放細顆粒(參考例4)　88.67925mg
甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/
甲基丙烯酸甲酯共聚物　46.06mg
聚山梨醇酯80　0.9212mg
單硬脂酸甘油酯　2.303mg
檸檬酸三乙酯　4.606mg
總量　142.57mg
參考例6 甘露糖醇全被覆之調控釋放細顆粒的製造
將甘露糖醇(16.8g)溶解於精製水(95.2g)而得被覆溶液。使用震盪流化床被覆機(SPIR-A-FLOW，Freund Corporation製)將在參考例5所得的調控釋放細顆粒(342.17g)以前述的被覆溶液(112g)被覆。甘露糖醇全被覆的被覆條件是：輸入空氣溫度約50℃，噴灑空氣壓力約0.2 MPa，噴灑空氣容積約30Nl/min，BED壓力約1.4 MPa，轉動子回轉速率約300 rpm，噴灑速率約3.0 g/min，噴灑位置：低邊。所得的細顆粒在震盪流化床被覆機中在50℃乾燥40分鐘，並通過圓孔篩網而得最外層有被覆的粒徑250mm至425mm的細顆粒。
[甘露糖醇全被覆調控釋放細顆粒(149.57mg)的組成]
調控釋放細顆粒(參考例5)　142.57mg
甘露糖醇　7.0mg
總量　149.57mg
參考例7 調控釋放細顆粒的製造
將精製水(715g)加熱至80℃，並將聚山梨醇酯80(6.6g)，單硬脂酸甘油酯(16.5g)及檸檬酸三乙酯(16.5g)分散於其中。將該懸液冷卻至室溫，加入丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(Eudragit NE30D)(550g)及檸檬酸(1.65g)並將該混合物混合均勻。再加入甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物分散液(Eudragit L30D-55)(550g)並將該混合物混合均勻而得被覆溶液。使用震盪流化床被覆機(MP-01，POWREX CORPORATION製)將在製造例2所得的中間層被覆的細顆粒(660g)以前述的被覆溶液(1856.25g)被覆。被覆條件是：輸入空氣溫度30℃，噴灑空氣壓力約0.2MPa，噴灑空氣容積約90Nl/min，輸入空氣容積約0.5m3/min，轉動子回轉速率約500rpm，噴灑速率約4 g/min，噴灑位置：低邊。
[調控釋放細顆粒(128.91mg)的組成]
中間層被覆的細顆粒(製造例2)　82.5mg
甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物　20.625mg
丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物　20.625mg
聚山梨醇酯80　0.825mg
單硬脂酸甘油酯　2.0625mg
檸檬酸三乙酯　2.0625mg
檸檬酸　0.20625mg
總量　128.91mg
參考例8 調控釋放細顆粒的製造
將精製水(219.5g)加熱至80℃，並將聚山梨醇酯80(1.871g)，單硬脂酸甘油酯(4.6776g)及檸檬酸三乙酯(9.3552g)分散於其中。將該懸液冷卻至室溫，並加入於甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(Eudragit FS30D)(311.84g)混合均勻而得被覆溶液。使用震盪流化床被覆機(SPIR-A-FLOW，Freund Corporation製)將在參考例7所得的調控釋放細顆粒(206.25g)以前述的被覆溶液(547.28g)被覆。被覆條件是：輸入空氣溫度約33℃，噴灑空氣壓力約0.2MPa，噴灑空氣容積約30 N1/min，BED壓力約1.4MPa，轉動子回轉速率約500rpm，噴灑速率約2.0g/min，噴灑位置：低邊。
[調控釋放細顆粒(197.32mg)的組成]
調控釋放細顆粒(參考例7)　128.91mg
甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/
甲基丙烯酸甲酯共聚物　58.47mg
聚山梨醇酯80　1.1694mg
單硬脂酸甘油酯　2.9235mg
檸檬酸三乙酯　5.847mg
總量　197.32mg
參考例9 甘露糖醇全被覆之調控釋放細顆粒的製造
將甘露糖醇(13.6g)溶解於精製水(77.1g)而得被覆溶液。使用震盪流化床被覆機(SPIR-A-FLOW，Freund Corporation製)將在參考例8所得的調控釋放細顆粒(315.71g)以前述的被覆溶液(90.7 g)被覆。甘露糖醇全被覆的被覆條件是：輸入空氣溫度約50℃，噴灑空氣壓力約0.2 MPa，噴灑空氣容積約30 Nl/min，BED壓力約1.4 MPa，轉動子回轉速率約300rpm，噴灑速率約4.0g/min，噴灑位置：低邊。所得的細顆粒在震盪流化床被覆機中在50℃乾燥40分鐘，並通過圓孔篩網而得最外層有被覆的粒徑250mm至425mm的細顆粒。
[甘露糖醇全被覆調控釋放細顆粒(205.82mg)的組成]
調控釋放細顆粒(參考例8)　197.32mg
甘露糖醇　8.5mg
總量　205.82mg
參考例10 含有藥學活性成分的顆粒的製造
將化合物X(1327g)，碳酸鎂(972.4g)，顆粒化糖(4716g)及低取代的羥丙基纖維素(L-HPC-32，732g)充分混合而得噴灑劑。將蔗糖/澱粉球狀顆粒(Nonpareil 101，2258g)供給於離心滾筒造粒機(CF-600S，Freund Corporation)並以上述的噴灑劑(7747.4g)預先規定的量(7169g)被覆，同時噴灑羥丙基纖維素(HPC-L，26.18g)溶液(2w/w%)而得含有藥學活性成分的顆粒。將所得的含有藥學活性成分的顆粒在40℃真空乾燥16小時，通過圓孔篩網而得粒徑710mm至1400mm的顆粒。
被覆條件是：噴灑空氣容積約40 l/min，輸入空氣容積約1.2m3/min，噴灑速率約60g/min，轉動子回轉速率約125rpm。
[含有藥學活性成分的顆粒(57.78mg)的組成]
蔗糖/澱粉球狀顆粒(Nonpareil 101)　13.8mg
化合物X　7.5mg
碳酸鎂　5.5mg
顆粒化糖　26.68mg
低取代的羥丙基纖維素　4.14mg
羥丙基纖維素　0.16mg
總量　57.78mg
參考例11 中間層被覆的顆粒的製造
將在參考例10所得的含有藥學活性成分的顆粒使用流化床被覆機(FD-S2，POWREX CORPORATION製)以中間層被覆溶液被覆，並乾燥而得有下列組成的細顆粒。中間層被覆溶液是將羥丙基甲基纖維素(TC-5E，1131g)溶解於精製水(20427g)，並將氧化鈦(685.2g)及滑石(452.6g)分散於所得的溶液中。使用流化床被覆機(FD-S2，POWREX CORPORATION製)將在參考例10所得的含有藥學活性成分的顆粒(15120g)以中間層被覆溶液(22695.8g)被覆預先規定的量(19840g)。被覆條件是：輸入空氣溫度約60℃，噴灑空氣壓力約0.5 MPa，噴灑空氣容積約250Nl/min，輸入空氣容積約7m3/min，噴灑速率約70g/min。完成被覆之後，將所得的顆粒通過圓孔篩網而得有中間層被覆的粒徑710μm至1400μm的細顆粒。將所得的顆粒在40℃真空乾燥16小時。
[中間層被覆的細顆粒(65mg)的組成]
含有藥學活性成分的顆粒(參考例10)　57.78mg
羥丙基甲基纖維素　3.6mg
滑石　1.44mg
氧化鈦　2.18mg
總量　65mg
參考例12 調控釋放顆粒的製造
將聚乙二醇6000(268.2g)及聚山梨醇酯80(122.9g)溶解於精製水(12693g)，並將氧化鈦(268.2g)，滑石(810.3g)及甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物分散液(Eudragit L30D-55)(8997g)分散於所得的溶液，混合均勻而得被覆溶液。將在參考例11所得的有中間層被覆的顆粒(15270g)使用流化床被覆機(FD-S2，POWREX CORPORATION製)以前述的被覆溶液(23159.6g)被覆預先規定的量(20440g)。被覆條件是：輸入空氣溫度60℃，噴灑空氣壓力約0.5MPa，噴灑空氣容積約250N1/min，輸入空氣容積約7m3/min，噴灑速率約70 g/min。將所得的顆粒通過圓孔篩網而得粒徑850μm至1400μm的調控釋放顆粒。將所得的顆粒在40℃真空乾燥16小時。
[調控釋放細顆粒(79.92mg)的組成]
中間層被覆的細顆粒(參考例11)　65mg
甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物　9.66mg
聚乙二醇6000　0.96mg
聚山梨醇酯80　0.44mg
氧化鈦　0.96mg
滑石　2.9mg
總量　79.92mg
參考例13 含有藥學活性成分的顆粒的製造
將化合物X(3652g)，碳酸鎂(972g)，顆粒化糖(2394 g)及低取代的羥丙基纖維素(L-HPC-32，729 g)充分混合而得噴灑劑。將蔗糖/澱粉球狀顆粒(Nonpareil 101，2250g)供給於離心滾筒造粒機(CF-600S，Freund Corporation)並以上述的噴灑劑(7747g)被覆預先規定的量(7173g)，同時噴灑羥丙基纖維素(HPC-L，27g)溶液(2w/w%)而得含有藥學活性成分的顆粒。將所得的含有藥學活性成分的顆粒真空在40℃乾燥16小時，通過圓孔篩網而得粒徑710 mm至1400mm的顆粒。
被覆條件是：噴灑空氣容積約40 l/min，輸入空氣容積約1.0m3/min，噴灑速率約60g/min，轉動子回轉速率約125rpm。
[含有藥學活性成分的顆粒(189mg)的組成]
蔗糖/澱粉球狀顆粒(Nonpareil 101)　45mg
化合物X　67.5mg
碳酸鎂　18mg
顆粒化糖　44.46mg
低取代的羥丙基纖維素　13.5mg
羥丙基纖維素　0.54mg
總量　189mg
參考例14 有中間層被覆的顆粒的製造
將在參考例13所得的中間層被覆的含有藥學活性成分的顆粒使用流化床被覆機(FD-S2，POWREX CORPORATION製)以被覆溶液被覆，然後乾燥而得有下列組成的細顆粒。中間層被覆溶液是將羥丙基甲基纖維素(TC-5EW，1135g)溶解於精製水(20420g)，並將氧化鈦(679.7g)及滑石(455g)分散於所得的溶液中而製造。將在參考例13所得的含有藥學活性成分的顆粒(15120g)使用流化床被覆機(FD-S2，POWREX CORPORATION製)以中間層被覆溶液(22689.7g)被覆預先規定的量(19860g)。被覆條件是：輸入空氣溫度約60℃，噴灑空氣壓力約0.5MPa，噴灑空氣容積約250Nl/min，輸入空氣容積約7 m3/min，噴灑速率約70 g/min。完成被覆之後，將所得的顆粒通過圓孔篩網而得有中間層被覆的粒徑710μm至1400μm的細顆粒。所得的顆粒在40℃真空乾燥16小時。
[中間層被覆的細顆粒(212.64mg)的組成]
含有藥學活性成分的顆粒(參考例13)　189mg
羥丙基甲基纖維素　11.82mg
滑石　4.74mg
氧化鈦　7.08mg
總量　212.64mg
參考例15 調控釋放顆粒的製造
將甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit S100，4115g)，甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物(Eudragit L100，1373g)及檸檬酸三乙酯(547g)溶解於精製水(7899g)及99%乙醇混合溶液(71100g)，並將滑石(2743g)分散於所得的溶液，混合均勻而得被覆溶液。將在參考例14所得的中間層被覆的顆粒(15310g)使用流化床被覆機(FD-S2，POWREX CORPORATION製)以前述的被覆溶液(87777 g)被覆預先規定的量(77160g)。被覆條件是：輸入空氣溫度55℃，噴灑空氣壓力約0.5MPa，噴灑空氣容積約280N1/min，輸入空氣容積約7m3/min，噴灑速率約140g/min。將所得的顆粒通過圓孔篩網而得粒徑1000μm至1700μm的調控釋放顆粒。將所得的顆粒在40℃真空乾燥16小時。
[調控釋放細顆粒(314.7mg)的組成]
中間層被覆的細顆粒(參考例14)　212.64mg
Eudragit S100　47.85mg
Eudragit L100　15.96mg
檸檬酸三乙酯　6.36mg
滑石　31.89mg
總量　314.7mg
參考例16
將在參考例12所得的顆粒(79.92mg)及在參考例15所得的顆粒(104.9mg)混合，並加滑石(0.09mg)及aerosil(0.09mg)。將該混合物裝入於0號HPMC膠囊而得膠囊調配物。
參考例17 含有藥學活性成分的細顆粒的製造
將羥丙基纖維素(360g)溶解於精製水(4680g)，再將甘露糖醇(270g)，滑石(270g)，低取代的羥丙基纖維素(L-HPC-32，180g)及碳酸鎂(360g)分散於該溶液。將化合物X(540g)均勻分散於所得的分散液而得被覆溶液。使用震盪流化床被覆機(MP-10 TOKU-2型，POWREX CORPORATION製)將乳糖/結晶性纖維素球(Nonpareil 105T，900g)以含有化合物X的被覆溶液(6660g)被覆預先規定的量(5550g)。被覆條件是：輸入空氣溫度約85℃，噴灑空氣壓力約0.25MPa，噴灑空氣容積約80Nl/min，輸入空氣容積約0.7m3/min，轉動子回轉速率約500rpm，噴灑速率約15 g/min，噴灑位置：低邊。
[含有藥學活性成分的細顆粒(85mg)的組成]
乳糖/結晶性纖維素球(Nonpareil 105T)　30mg
化合物X　15mg
甘露糖醇　7.5mg
滑石　7.5mg
碳酸鎂　10mg
低取代的羥丙基纖維素　5mg
羥丙基纖維素　10mg
總量　85mg
參考例18 中間層被覆的細顆粒的製造
將在參考例17所得的含有藥學活性成分的細顆粒的中間層被覆溶液，使用震盪流化床被覆機(MP-10 TOKU-2型，POWREX CORPORATION製)被覆，並乾燥而得有下列組成的細顆粒。中間層被覆溶液是將羥丙基甲基纖維素(TC-5E，504g)及甘露糖醇(504g)溶解於精製水(5400 g)，並分散氧化鈦(216g)，滑石(216g)及低取代的羥丙基纖維素(L-HPC-32，60g)於所得的溶液而製造。將在參考例17所得的含有藥學活性成分的細顆粒(2550g)使用震盪流化床被覆機(MP-10 TOKU-2型，POWREX CORPORATION製)以中間層被覆溶液(7200 g)被覆預先規定的量(6000g)。被覆條件是：輸入空氣溫度約85℃，噴灑空氣壓力約0.35 MPa，噴灑空氣容積約100Nl/min，輸入空氣容積約1.5 m3/min，轉動子回轉速率約550rpm，噴灑速率約18g/min，噴灑位置：低邊。完成被覆之後，將所得的細顆粒在震盪流化床被覆機中在85℃乾燥約40分鐘，並通過圓孔篩網而得有中間層被覆的粒徑150μm至350μm的細顆粒。
[中間層被覆的細顆粒(110mg)的組成]
含有藥學活性成分的細顆粒(參考例17)　85mg
羥丙基甲基纖維素　14mg
低取代的羥丙基纖維素　10mg
滑石　6mg
氧化鈦　6mg
甘露糖醇　14mg
總量　135mg
參考例19 調控釋放細顆粒的製造
將精製水(1715.5 g)加熱至80℃，並將聚山梨醇酯80(14.26g)，單硬脂酸甘油酯(36.29g)，檸檬酸三乙酯(72.58g)，黃色氧化鐵(2.16g)及氧化鐵(2.16g)分散於其中。將該懸液冷卻至室溫，並加入於甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(Eudragit FS30D)(2059 g)及甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物分散液(Eudragit L30D-55)(360g)，混合均勻而得被覆溶液。將在參考例18所得的中間層被覆的細顆粒(1215g)使用震盪流化床被覆機(MP-10 TOKU-2型，POWREX CORPORATION製)以前述的被覆溶液(4262g)被覆預先規定的量(3733g，增加進料量5%)。被覆條件是：輸入空氣溫度45℃，噴灑空氣壓力約0.45MPa，噴灑空氣容積約120Nl/min，輸入空氣容積約1.2m3/min，轉動子回轉速率約550rpm，噴灑速率約9 g/min，噴灑位置：低邊。
[調控釋放細顆粒(107mg)的組成]
中間層被覆的細顆粒(參考例18)　67.5mg
甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/
甲基丙烯酸甲酯共聚物　28.6mg
甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物　5mg
聚山梨醇酯80　0.7mg
單硬脂酸甘油酯　1.7mg
檸檬酸三乙酯　3.4mg
黃色氧化鐵　0.05mg
氧化鐵　0.05mg
總量　107mg
參考例20 甘露糖醇全被覆之調控釋放細顆粒的製造
將甘露糖醇(150g)溶解於精製水(900g)而得被覆溶液。將在參考例19所得的調控釋放細顆粒(1961.6g)使用震盪流化床被覆機(MP-10 TOKU-2型，POWREX CORPORATION製)以前述的被覆溶液(1050g)被覆預先規定的量(630g，增加進料量5%)。甘露糖醇全被覆的被覆條件是：輸入空氣溫度70℃，噴灑空氣壓力約0.45MPa，噴灑空氣容積約120Nl/min，輸入空氣容積約1.2m3/min，轉動子回轉速率約550rpm，噴灑速率約10g/min，噴灑位置：低邊。將所得的細顆粒在震盪流化床被覆機中在85℃乾燥40分鐘並通過圓孔篩網而得最外層有被覆的粒徑250mm至425mm的細顆粒。
[甘露糖醇全被覆調控釋放細顆粒(112mg)的組成]
調控釋放細顆粒(參考例19)　107mg
甘露糖醇　5mg
總量　112mg
參考例21 調控釋放細顆粒的製造
將精製水(1715.5g)加熱至80℃，並將聚山梨醇酯80(14.4g)，單硬脂酸甘油酯(36g)，檸檬酸三乙酯(72g)，黃色氧化鐵(2.16g)及氧化鐵(2.16g)分散於其中。將該懸液冷卻至室溫，加甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(Eudragit FS30D)(2302g)及甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物分散液(Eudragit L30D-55)(120g)並將該混合物混合均勻而得被覆溶液。將在製造例3所得的中間層被覆的細顆粒(1215g)使用震盪流化床被覆機(MP-10 TOKU-2型，POWREX CORPORATION製)以前述的被覆溶液(4264g)被覆預先規定的量(3733g，增加進料量5%)。被覆條件是：輸入空氣溫度45℃，噴灑空氣壓力約0.45 MPa，噴灑空氣容積約120Nl/min，輸入空氣容積約1.2 m3/min，轉動子回轉速率約550rpm，噴灑速率約9g/min，噴灑位置：低邊。
[調控釋放細顆粒(160.5mg)的組成]
中間層被覆的細顆粒(製造例3)　101.25mg
甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/
甲基丙烯酸甲酯共聚物　48mg
甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物　2.5mg
聚山梨醇酯80　1mg
單硬脂酸甘油酯　2.5mg
檸檬酸三乙酯　5.1mg
黃色氧化鐵　0.075mg
氧化鐵　0.075mg
總量　160.5mg
參考例22 甘露糖醇全被覆之調控釋放細顆粒的製造
將甘露糖(150g)溶解於精製水(900g)而得被覆溶液。將在參考例21所得的調控釋放細顆粒(1961.6 g)使用震盪流化床被覆機(MP-10 TOKU-2型，POWREX CORPORATION製)以前述的被覆溶液(1050g)被覆預先規定的量(630 g，加進料量5%)。甘露糖醇全被覆的被覆條件是：輸入空氣溫度70℃，噴灑空氣壓力約0.45MPa，噴灑空氣容積約120 Nl/min，輸入空氣容積約1.2m3/min，轉動子回轉速率約550rpm，噴灑速率約10g/min，噴灑位置：低邊。所得的細顆粒在震盪流化床被覆機中在85℃乾燥40min而得最外層有被覆的粒徑250μm至425μm的細顆粒。
[甘露糖醇全被覆調控釋放細顆粒(168mg)的組成]
調控釋放細顆粒(參考例21)　160.5mg
甘露糖醇　7.5mg
總量　168mg
參考例23 調控釋放細顆粒的製造
將精製水(1715.5g)加熱至80℃，並將聚山梨醇酯80(14.4g)，單硬脂酸甘油酯(36g)，檸檬酸三乙酯(72g)，黃色氧化鐵(2.16g)及氧化鐵(2.16g)分散於其中。將該懸液冷卻至室溫，加甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(Eudragit FS30D)(2422g)並將該混合物混合均勻而得被覆溶液。將在製造例3所得的中間層被覆的細顆粒(1215g)使用震盪流化床被覆機(MP-10 TOKU-2型，POWREX CORPORATION製)以前述的被覆溶液(4264g)被覆預先規定的量(3733g，增加進料量5%)。被覆條件是：輸入空氣溫度45℃，噴灑空氣壓力約0.45MPa，噴灑空氣容積約120Nl/min，輸入空氣容積約1.2m3/min，轉動子回轉速率約550rpm，噴灑速率約9g/min，噴灑位置：低邊。
[調控釋放細顆粒(160.5mg)的組成]
中間層被覆的細顆粒(製造例3)　101.25mg
甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/
甲基丙烯酸甲酯共聚物　50.5mg
聚山梨醇酯80　1mg
單硬脂酸甘油酯　2.5mg
檸檬酸三乙酯　5.1mg
黃色氧化鐵　0.075mg
氧化鐵　0.075mg
總量　160.5mg
參考例24 甘露糖醇全被覆之調控釋放細顆粒的製造
將甘露糖醇(150g)溶解於精製水(900g)而得被覆溶液。將在參考例23所得的調控釋放細顆粒(1961.6g)以使用震盪流化床被覆機(MP-10 TOKU-2型，POWREX CORPORATION製)以前述的被覆溶液(1050g)被覆預先規定的量(630g，增加進料量5%)。甘露糖醇全被覆的被覆條件是：輸入空氣溫度70℃，噴灑空氣壓力約0.45MPa，噴灑空氣容積約120Nl/min，輸入空氣容積約1.2m3/min，轉動子回轉速率約550rpm，噴灑速率約10g/min，噴灑位置：低邊。所得的細顆粒在震盪流化床被覆機中在85℃乾燥40分鐘並通過圓孔篩網而得最外層有被覆的粒徑250μm至425μm的細顆粒。
[甘露糖醇全被覆調控釋放細顆粒(168mg)的組成]
調控釋放細顆粒(參考例23)　160.5mg
甘露糖醇　7.5mg
總量　168mg
試驗例1
在製造例4，6，8及9及參考例12及20所得的細顆粒及顆粒實施溶解性測試(測試法(1))的結果示於第1圖。
試驗例2
在製造例8及11所得的細顆粒及顆粒實施溶解性測試(測試法(1))的結果示於第2圖。
試驗例3
在製造例12及14及參考例1，2，3，15及24所得的細顆粒及顆粒實施溶解性測試(測試法(2))的結果示於第3圖。
試驗例4
在製造例16及18及參考例15及24所得的細顆粒及顆粒實施溶解性測試(測試法(2))的結果示於第4圖。
試驗例5
在製造例16及20所得的細顆粒實施溶解性測試(測試法(2))的結果示於第5圖。
試驗例6
在製造例23，26，29及32及參考例15及24所得的細顆粒及顆粒實施溶解性測試(測試法(2))的結果示於第6圖。
試驗例7
在製造例35及參考例15及24所得的細顆粒及顆粒實施溶解性測試(測試法(2))的結果示於第7圖。
試驗例8
在製造例23及26及參考例6及9所得的細顆實施粒溶解性測試(測試法(2))的結果示於第8圖。
如在參考例6，當細顆粒只有丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物所成的擴散調控層時，溶解性顯著降低。
如在製造例23及製造例26中製造的本發明的含在錠(II)中的“細顆粒(i)”中，當以甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物在腸道被覆膜與擴散調控被覆膜的混合層中做為腸道被覆膜時，比參考例9中的在腸道被覆膜與擴散調控被覆膜的混合層中以甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物做為腸道被覆膜，可以由較少的被覆量調控藥物釋放。這是有用於製造一種有防止粗糙或粉塵質感的大小的細顆粒，而可製造含有小而易吞下的細顆粒的口腔內崩壞錠。
試驗例9
在製造例8所得的細顆粒及在參考例16所得的膠囊，實施溶解性測試(測試法(3))的結果示於第9圖。
試驗例10
在製造例12及14所得的細顆粒及在參考例16所得的的膠囊實施溶解性測試(測試法(3))的結果示於第10圖。
試驗例11
在製造例16及18所得的細顆粒及在參考例16所得的膠囊實施溶解性測試(測試法(3))的結果示於第11圖。
試驗例12
在製造例23，26及32所得的細顆粒及在參考例16所得的膠囊實施溶解性測試(測試法(3))的結果示於第12圖。
製造例36 外層成分顆粒化粉末的製造
將甘露糖醇(2743g)，低取代的羥丙基纖維素(L-HPC-33，432g)，結晶性纖維素(432g)及交聯聚乙烯吡咯烷酮(216g)裝填於流化床造粒機(MP-10 TOKU-2型，POWREX CORPORATION製)，以在精製水(1440g)中溶解甘露糖醇(216g)及檸檬酸(43.2g)的水溶液噴灑而顆粒化並乾燥而得顆粒化粉末(4082g)。
[外層成分顆粒化粉末(314.07mg)的組成]
甘露糖醇　227.66mg
低取代的羥丙基纖維素　33.23mg
交聯聚乙烯吡咯烷酮　16.62mg
結晶性纖維素　33.23mg
檸檬酸　3.32mg
總量　314.07mg
比較例1 口腔內崩壞錠的製造
將在參考例20所得的被覆甘露糖醇的細顆粒(1232g)，參考例22所得的被覆甘露糖醇的細顆粒(1848g)，製造例36所得的外層成分顆粒化粉末(3326g)，蔗糖素(105.6g)，香料(STRAWBERRY DURAROME)(35.2g)及硬脂酸鎂(52.8g)在袋中混合而得混合粉末。將所得的混合粉末(6599.6g)使用回轉打錠機(Correct 19K，Kikusui Seisakusho Ltd.)(600mg/錠，12 mmΦ打孔模，成斜平面的邊緣，打錠壓力3 kN)製錠而得含有化合物X(30mg)的口腔內崩壞錠(600mg)。
[口腔內崩壞錠(600mg)的組成]
甘露糖醇被覆的細顆粒(參考例20)　112mg
甘露糖醇被覆的細顆粒(參考例22)　168mg
外層成分顆粒化粉末(製造例36)　302.4mg
蔗糖素　9.6mg
香料　3.2mg
硬脂酸鎂　4.8mg
總量　600mg
所得錠劑硬度，在口腔中的崩壞時間及崩壞時間分別是45.6 N，35.3秒及48秒。所得的錠在0.1N HCl中2小時的溶解率是2%，呈現優異的抗酸性。
比較例2 口腔內崩壞錠的製造
將在參考例20所得的甘露糖醇被覆的細顆粒(1232g)，參考例24所得的甘露糖醇被覆的細顆粒(1848g)，製造例36所得的外層成分顆粒化粉末(3326g)，蔗糖素(105.6g)，香料(STRAWBERRY DURAROME)(35.2g)及硬脂酸鎂(52.8g)在袋中混合而得混合粉末。所得的混合粉末(6599.6g)使用回轉打錠機(Correct 19K，Kikusui Seisakusho Ltd.)(600mg/錠，12mmφ錠模，成斜平面的邊緣，打錠壓力3 kN)製錠而得含有化合物X(30mg)的口腔內崩壞錠(600mg)。
[口腔內崩壞錠(600mg)的組成]
甘露糖醇被覆的細顆粒(參考例20)　112mg
甘露糖醇被覆的細顆粒(參考例24)　168mg
外層成分的顆粒化粉末(製造例36)　302.4mg
蔗糖素　9.6mg
香料　3.2mg
硬脂酸鎂　4.8mg
總量　600mg
所得錠的硬度，在口腔中崩壞時間及崩壞時間分別為43.5N，35秒及48秒，所得的錠在0.1N HCl中2小時的溶解率為2%，呈現優異的抗酸性。
實施例1 口腔內崩壞錠的製造
將在製造例8所得的甘露糖醇被覆的細顆粒(385.2g)，製造例16所得的甘露糖醇被覆的細顆粒(1042.6g)，製造例36所得的外層成分顆粒化粉末(1507.5g)，蔗糖素(48.38g)，香料(STRAWBERRY DURAROME)(16.13g)及硬脂酸鎂(24.19g)在袋中混合而得混合粉末。所得的混合粉末(3024 g)使用回轉打錠機(Correct 19K，Kikusui Seisakusho Ltd.)(630mg/錠，13mmΦ錠模，成斜平面的邊緣，打錠壓力9.5 kN)製錠而得本發明的含有化合物X(30mg)口腔內崩壞錠(630mg)。
[口腔內崩壞錠(630mg)的組成]
甘露糖醇被覆的細顆粒(製造例8)　80.25mg
甘露糖醇被覆的細顆粒(製造例16)　217.2mg
外層成分顆粒化粉末(製造例36)　314.07mg
蔗糖素　10.08mg
香料　3.36mg
硬脂酸鎂　5.04mg
總量　630mg
所得錠的硬度，在口腔中崩壞時間及崩壞時間分別為47 N，43.3秒及44秒，所得的錠在0.1N HCl中1小時的溶解率為0.8%，呈現優異的抗酸性。
實施例2 口腔內崩壞錠的製造
將在製造例8所得的甘露糖醇被覆的細顆粒(361.1g)，製造例18所得的甘露糖醇被覆的細顆粒(1086.8g)，製造例36所得的外層成分顆粒化粉末(1522.4g)，及蔗糖素(48.96g)，香料(STRAWBERRY DURAROME)(16.34g)及硬脂酸鎂(24.48g)在袋中混合而得混合粉末。所得的混合粉末(3060g)使用回轉打錠機(Correct 19K，Kikusui Seisakusho Ltd.)(680mg/錠，13 mmΦ錠模，斜平面的邊緣，打錠壓力19.5kN)製錠而得本發明的含有化合物X(30mg)的口腔內崩壞錠(680mg)。
[口腔內崩壞錠(680mg)的組成]
甘露糖醇被覆的細顆粒(製造例8)　80.25mg
甘露糖醇被覆的細顆粒(製造例18)　241.5mg
外層成分顆粒化粉末(製造例36)　338.3mg
蔗糖素　10.88mg
香料　3.63mg
硬脂酸鎂　5.44mg
總量　680mg
所得錠的硬度，在口腔中的崩壞時間及崩壞時間分別為50 N，46.7秒及51.3秒。所得的錠在0.1N HCl中1小時的溶解率是1.0%，呈現優異的抗酸性。
實施例3 口腔內崩壞錠的製造
將在製造例8所得的甘露糖醇被覆的細顆粒(361.1g)，製造例35所得的甘露糖醇被覆的細顆粒(1075.5g)，製造例36所得的外層成分顆粒化粉末(1490g)，及蔗糖素(48.24g)，香料(STRAWBERRY DURAROME)(16.07g)及硬脂酸鎂(24.12g)在袋中混合而得混合粉末。所得的混合粉末(3015g)使用回轉打錠機(Correct 19K，Kikusui Seisakusho Ltd.)(670mg/錠，13mmΦ錠模，成斜平面的邊緣，打錠壓力9.0kN)製錠而得本發明的含有化合物X(30mg)的口腔內崩壞錠(670mg)。
[口腔內崩壞錠(670mg)的組成]
甘露糖醇被覆的細顆粒(製造例8)　80.25mg
甘露糖醇被覆的細顆粒(製造例35)　239mg
外層成分顆粒化粉末(製造例36)　331.1mg
蔗糖素　10.72mg
香料　3.57mg
硬脂酸鎂　5.36mg
總量　670mg
所得錠的硬度，在口腔中的崩壞時間及崩壞時間分別為43.9 N，38.7秒及37.5秒，所得的錠劑在0.1N HCl中1小時的溶解率為1.1%，呈現優異的抗酸性。
實施例4 口腔內崩壞錠的製造
將在製造例11所得的甘露糖醇被覆的細顆粒(391.3g)，製造例20所得的甘露糖醇被覆的細顆粒(1053.7g)，製造例36所得的外層成分顆粒化粉末(1520.3g)，蔗糖素(48.88g)，香料(STRAWBERRY DURAROME)(16.31g)及硬脂酸鎂(24.44g)在袋中混合而得混合粉末。所得的混合粉末(3055g)使用回轉打錠機(Correct 19K，Kikusui Seisakusho Ltd.)製錠(650mg/錠，13mmΦ錠模，成斜平面的邊緣，打錠壓力19.5kN)而得本發明的含有化合物X(30mg)的口腔內崩壞錠(650mg)。
[口腔內崩壞錠(650mg)的組成]
甘露糖醇被覆的細顆粒(製造例11)　83.26mg
甘露糖醇被覆的細顆粒(製造例20)　224.2mg
外層成分的顆粒化粉末(製造例36)　323.47mg
蔗糖素　10.4mg
香料　3.47mg
硬脂酸鎂　5.2mg
總量　650mg
所得的錠的硬度，在口腔中的崩壞時間及崩壞時間分別為45.9 N，25.3秒及22.6秒，所得的錠劑在0.1N HCl中1小時的溶解率為1.2%，呈現優異的抗酸性。
試驗例13
對實施例1，2，3及4，參考例16及比較例2所得的調配物實施溶解性測試(測試法(2))的結果示於第13圖。
試驗例14
對實施例1及2，參考例16及比較例1所得的調配物實施溶解性測試(測試法(3))的結果示於第14圖。
試驗例15
對實施例3，參考例16及比較例1所得的調配物實施溶解性測試(測試法(3))的結果示於第15圖。
參考例25 含有藥學活性成分的顆粒的製造
將化合物X(3645g)，碳酸鎂(972g)，顆粒化糖(2401g)及低取代的羥丙基纖維素(L-HPC-32，729g)充分混合而得噴灑劑。將蔗糖/澱粉球狀顆粒(Nonpareil 101，2250g)供給於離心滾筒造粒機(CF-600S，Freund Corporation)並將上述的噴灑劑(7747g)以預先規定的量(7173g)被覆。同時噴灑羥丙基纖維素(HPC-L，27g)溶液(2w/w%)而得含有藥學活性成分的顆粒。將含有藥學活性成分所得的顆粒在40℃真空乾燥16小時，通過圓孔篩網而得粒徑710μm至1400μm的顆粒。
被覆條件是：噴灑空氣容積約40L/min，輸入空氣容積約1.0m3/min，噴灑速率約60g/min，轉動子回轉速率約125rpm。
[含有藥學活性成分的顆粒(57.78mg)的組成]
蔗糖/澱粉球狀顆粒(Nonpareil 101)　15.0mg
化合物X　22.5mg
碳酸鎂　6.0mg
顆粒化糖　14.82mg
低取代的羥丙基纖維素　4.5mg
羥丙基纖維素　0.18mg
總量　63.0mg
參考例26 中間層被覆的顆粒的製造
將在參考例25所得的含有藥學活性成分的顆粒使用流化床被覆機(FD-S2，POWREX CORPORATION製)以中間層被覆溶液被覆，然後乾燥而得有下列組成的細顆粒。中間層被覆溶液的製造是將羥丙基甲基纖維素(TC-5EW，1135g)溶解於精製水(20420g)，並將氧化鈦(679.7g)及滑石(455.0g)分散於所得的溶液。在參考例25所得的含有藥學活性成分的顆粒(15120g)使用流化床被覆機(FD-S2，POWREX CORPORATION製)以中間層被覆溶液(22689.7g)被覆預先規定的量(19860g)。被覆條件是：輸入空氣溫度約60℃，噴灑空氣壓力約0.5MPa，噴灑空氣容積約250 Nl/min，輸入空氣容積約7m3/min，噴灑速率約70 g/min。完成被覆之後，將所得的顆粒通過圓孔篩網而得有中間層被覆的粒徑710μm至1400μm的細顆粒。將所得的顆粒在40℃真空乾燥16小時。
[中間層被覆的細顆粒(65mg)的組成]
含有藥學活性成分顆粒(參考例25)　63.00mg
羥丙基甲基纖維k3.94mg
滑石　1.58mg
氧化鈦　2.36mg
總量　70.88mg
參考例27 調控釋放顆粒的製造
將聚乙二醇6000(273.0g)及聚山梨醇酯80(124.8g)溶解於精製水(12600g)，並將氧化鈦(273.0g)，滑石(759.2g)及甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物分散液(Eudragit L30D-55)(9126g)分散於所得的溶液，混合均勻而得被覆溶液。將在參考例26所得的有中間層被覆的顆粒(15310g)使用流化床被覆機(FD-S2，POWREX CORPORATION製)以前述的被覆溶液(23156.0g)被覆預先規定的量(20200g)。被覆條件是：輸入空氣溫度60℃，噴灑空氣壓力約0.5 MPa，噴灑空氣容積約250Nl/min，輸入空氣容積約7m3/min，噴灑速率約70 g/min。將所得的顆粒通過圓孔篩網而得粒徑850μm至1400μm的調控釋放顆粒。將所得的顆粒在40℃真空乾燥16小時。
[調控釋放細顆粒(79.92mg)的組成]
中間層被覆的細顆粒(參考例26)　70.88mg
甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物　10.53mg
聚山梨醇酯80　0.48mg
氧化鈦　1.05mg
滑石　2.92mg
總量　86.91mg
比較例3 口腔內崩壞錠的製造
將在參考例15所得的調控釋放顆粒(2.098g)，參考例27所得的調控釋放顆粒(0.5794g)，製造例36所得的外層成分顆粒化粉末(2.977g)及硬脂酸鎂(0.0456g)在袋中混合而得混合粉末。所得的混合粉末(5.7g)使用自動繪圖打錠機(autograph tableting machine)(AG-IS，SHIMADZU Corporation)(285mg/錠，9mmΦ錠模，成斜平面的邊緣，打錠壓力10kN)製錠而得含有化合物X(30mg)的口腔內崩壞錠(285mg)。
[口腔內崩壞錠(285mg)的組成]
調控釋放顆粒(參考例15)　104.9mg
調控釋放顆粒(參考例27)　28.97mg
外層成分顆粒化粉末(製造例36)　148.85mg
硬脂酸鎂　2.28mg
總量　285mg
所得錠在0.1N HCl中1小時的藥物溶解率為17.4%。參考例15及參考27使用的調控釋放膜在製錠劑後不能確保抗酸性，而要將該細顆粒及有該膜的顆粒應用於口腔崩壞性錠劑有困難。
製造例37 含有藥學活性成分的細顆粒的製造
將羥丙基纖維素(13.2kg)溶解於精製水(184.8kg)，並將低取代的羥丙基纖維素(L-HPC-32，6.6kg)及碳酸鎂(13.2kg)分散於該溶液。將化合物X(39.6kg)均勻分散於所得的分散液而得被覆溶液。將乳糖/結晶性纖維素球(Nonpareil 105T 39.6kg)使用震盪流化床被覆機(MP-400，POWREX CORPORATION製)以含有化合物X的被覆溶液(257.4 kg)被覆。被覆條件是：輸入空氣溫度約70℃，噴灑空氣容積約1200 N1/min/gun，輸入空氣容積約55.0 Nm3/min，轉動子回轉速率約100rpm，噴灑速率約320 ml/min/gun，噴灑位置：低邊。
[含有藥學活性成分的細顆粒(85mg)的組成]
乳糖/結晶性纖維素球(Nonpareil 105T)　30mg
化合物X　30mg
碳酸鎂　10mg
低取代的羥丙基纖維素　5mg
羥丙基纖維素　10mg
總量　85mg
製造例38 中間層被覆的細顆粒的製造
將在製造例37所得的中間層被覆的含有藥學活性成分的細顆粒使用震盪流化床被覆機(MP-400，POWREX CORPORATION製)以被覆溶液被覆，然後乾燥而得有下列組成的細顆粒。中間層被覆溶液的製造是將羥丙基甲基纖維素(TC-5E，18.48kg)及甘露糖醇(18.48kg)溶解於精製水(198kg)，並分散氧化鈦(7.92kg)，滑石(7.92kg)及低取代的羥丙基纖維素(L-HPC-32，13.2kg)在所得的溶液。將在製造例37所得的含有藥學活性成分的細顆粒(112.2kg)使用震盪流化床被覆機(MP-400，POWREX CORPORATION製)以中間層被覆溶液(264kg)被覆。被覆條件是：輸入空氣溫度約75℃，噴灑空氣容積約1100Nl/min/gun，輸入空氣容積約55Nm3/min，轉動子回轉速率約120rpm，噴灑速率約270ml/min/gun，噴灑位置：低邊。完成被覆之後，所得的細顆粒在震盪流化床被覆機中在85℃乾燥約20分鐘並通過圓孔篩網而得有中間層被覆的粒徑150μm至50μm的細顆粒。
[有中間層被覆的細顆粒(110mg)的組成]
含有藥學活性成分細顆粒(製造例37)　85mg
羥丙基甲基纖維素　14mg
低取代的羥丙基纖維素　10mg
滑石　6mg
氧化鈦　6mg
甘露糖醇　14mg
總量　135mg
製造例39 調控釋放細顆粒的製造
將精製水(105.3kg)加熱至70℃，並將聚山梨醇酯80(1.102kg)，單硬脂酸甘油酯(2.756kg)，黃色氧化鐵(0.08845kg)及氧化鐵(0.08845kg)分散於其中。將該懸液冷卻至室溫，加甲基丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(Eudragit NE30D)(15.31kg)及檸檬酸(0.046 kg)並將該混合物混合均勻。再加甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物分散液(Eudragit L30D-55)(137.8kg)，檸檬酸三乙酯(9.185kg)及精製水(21.1kg)並將該混合液均勻混合而得被覆溶液。將在製造例38所得的有中間層被覆的細顆粒(43.74kg)使用震盪流化床被覆機(MP-400，POWREX CORPORATION製)以前述的被覆溶液(292.7kg，增加進料量5%)被覆。被覆條件是：輸入空氣溫度約80℃，噴灑空氣容積約1200Nl/min/gun，輸入空氣容積約50Nm3/min，轉動子回轉速率約150rpm，噴灑速率約250ml/min/gun，噴灑位置：低邊。
[調控釋放細顆粒(77.2488mg)的組成]
中間層被覆的細顆粒(製造例38)　33.75mg
甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物　30.375mg
丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物　3.375mg
聚山梨醇酯80　0.81mg
單硬脂酸甘油酯　2.025mg
檸檬酸三乙酯　6.75mg
檸檬酸　0.0338mg
黃色氧化鐵　0.065mg
氧化鐵　0.065mg
總量　77.2488mg
製造例40 調控釋放細顆粒的製造
將精製水(52.7kg)加熱至70℃，並將聚山梨醇酯80(0.5552kg)，單硬脂酸甘油酯(1.388kg)，黃色氧化鐵(0.04442kg)及氧化鐵(0.04442kg)分散於其中。將該懸液冷卻至室溫，加甲基丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(Eudragit NE30D)(7.711kg)及檸檬酸(0.02313kg)並將該混合物混合均勻。再加甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物分散液(Eudragit L30D-55)(69.4kg)，聚乙二醇(2.313kg)及精製水(4.2kg)並將該混合液均勻混合而得被覆溶液。將在製造例39所得的調控釋放細顆粒(100.1kg)使用震盪流化床被覆機(MP-400，POWREX CORPORATION製)以前述的被覆溶液(138.5kg)被覆預先規定的量(20.4 kg，增加進料量5%)。被覆條件是：輸入空氣溫度約80℃，噴灑空氣容積約1200Nl/min/gun，輸入空氣容積約50Nm3/min，轉動子回轉速率約150rpm，噴灑速率約250ml/min/gun，噴灑位置：低邊。
[調控釋放細顆粒(80.2209mg)的組成]
調控釋放細顆粒(製造例39)　77.2488mg
甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物　2.25mg
丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物　0.25mg
聚山梨醇酯80　0.06mg
單硬脂酸甘油酯　0.15mg
聚乙二醇　0.25mg
檸檬酸　0.0025mg
黃色氧化鐵　0.0048mg
氧化鐵　0.0048mg
總量　80.2209mg
製造例41 甘露糖醇全被覆之調控釋放細顆粒的製造
將甘露糖醇(4.054kg)溶解於精製水(24.3kg)而得被覆溶液。將在製造例40所得的調控釋放細顆粒(104.0kg)使用震盪流化床被覆機(MP-400，POWREX CORPORATION製)以前述的被覆溶液(28.354kg，增加進料量5%)被覆。甘露糖醇全被覆的被覆條件是：輸入空氣溫度70℃，噴灑空氣容積約1200Nl/min/gun，輸入空氣容積約50Nm3/min，轉動子回轉速率約150rpm，噴灑速率約180ml/min/gun，噴灑位置：低邊。所得的細顆粒在震盪流化床被覆機在80℃乾燥10分鐘，然後冷卻至輸出空氣溫度35℃。將所得的甘露糖醇全被覆調控釋放細顆粒通過圓孔篩網而得最外層有被覆的粒徑250μm至425μm的細顆粒。
[甘露糖醇全被覆調控釋放細顆粒(83.2mg)的組成]
調控釋放細顆粒(製造例40)　80.2209mg
甘露糖醇　2.9791mg
總量　83.2mg
製造例42 調控釋放細顆粒的製造
將精製水(78.0kg)加熱至70℃，並將聚山梨醇酯80(0.8165kg)，單硬脂酸甘油酯(2.041kg)，黃色氧化鐵(0.06532kg)及氧化鐵(0.06532kg)分散於其中。將該懸液冷卻至室溫，並加入於甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(Eudragit FS30D)(136.1kg)，檸檬酸三乙酯(4.082kg)及精製水(15.6kg)混合均勻而得被覆溶液。將在製造例38所得的中間層被覆的細顆粒(43.74kg)使用震盪流化床被覆機(MP-400，POWREX CORPORATION製)以前述的被覆溶液(236.7kg，增加進料量5%)被覆。被覆條件是：輸入空氣溫度48℃，噴灑空氣容積約1200 Nl/min/gun，輸入空氣容積約60Nm3/min，轉動子回轉速率約150rpm，噴灑速率約180ml/min/gun，噴灑位置：低邊。
所得細顆粒的調控釋放膜的厚度是約37.7μm。
[調控釋放細顆粒(206.838mg)的組成]
中間層被覆的細顆粒(製造例38)　101.25mg
甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/
甲基丙烯酸甲酯共聚物　90.0mg
聚山梨醇酯80　1.8mg
單硬脂酸甘油酯　4.5mg
檸檬酸三乙酯　9.0mg
黃色氧化鐵　0.144mg
氧化鐵　0.144mg
總量　206.838mg
製造例43 調控釋放細顆粒的製造
將精製水(52.8kg)加熱至70℃，並將聚山梨醇酯80(0.5535kg)，單硬脂酸甘油酯(1.384kg)，黃色氧化鐵(0.04413kg)及氧化鐵(0.04413kg)分散於其中。將該懸液冷卻至室溫，加甲基丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(Eudragit NE30D)(7.687kg)及檸檬酸(0.02315kg)並將該混合物混合均勻。再加甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物分散液(Eudragit L30D-55)(69.19 kg)，聚乙二醇(2.306kg)及精製水(4.2kg)並將該混合液均勻混合而得被覆溶液。將在製造例42所得的調控釋放細顆粒(89.3kg)使用震盪流化床被覆機(MP-400，POWREX CORPORATION製)以前述的被覆溶液(138.3 kg)被覆預先規定的量(17.3kg，增加進料量5%)。被覆條件是：輸入空氣溫度48℃，噴灑空氣容積約1200 Nl/min/gun，輸入空氣容積約60Nm3/min，轉動子回轉速率約150 rpm，噴灑速率約180ml/min/gun，噴灑位置：低邊。
[調控釋放細顆粒(214.4173mg)的組成]
調控釋放細顆粒(製造例42)　206.838mg
甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物　5.738mg
丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物　0.6375mg
聚山梨醇酯80　0.153mg
單硬脂酸甘油酯　0.3825mg
聚乙二醇　0.6375mg
檸檬酸　0.0064mg
黃色氧化鐵　0.0122mg
氧化鐵　0.0122mg
總量　214.4173mg
製造例44 甘露糖醇全被覆之調控釋放細顆粒的製造
將甘露糖醇(3.757kg)溶解於精製水(22.5kg)而得被覆溶液。將在製造例43所得的調控釋放細顆粒(92.6kg)使用震盪流化床被覆機(MP-400，POWREX CORPORATION製)以前述的被覆溶液(26.3kg，增加進料量5%)被覆。甘露糖醇全被覆的被覆條件是：輸入空氣溫度55℃，噴灑空氣容積約1200N1/min/gun，輸入空氣容積約60 Nm3/min，轉動子回轉速率約150rpm，噴灑速率約180 ml/min/gun，噴灑位置：低邊。所得的細顆粒在震盪流化床被覆機在輸入空氣溫度80℃乾燥15分鐘，並冷卻至輸出空氣溫度35℃。將所得的甘露糖醇全被覆調控釋放細顆粒通過圓孔篩網而得最外層有被覆的粒徑250μm至425μm的細顆粒。
[甘露糖醇全被覆調控釋放細顆粒(222.7mg)的組成]
調控釋放細顆粒(製造例43)　214.4173mg
甘露糖醇　8.2827mg
總量　222.7mg
製造例45 調控釋放細顆粒的製造
將精製水(86.7kg)加熱至70℃，並將聚山梨醇酯80(0.9072kg)，單硬脂酸甘油酯(2.268kg)，黃色氧化鐵(0.07258kg)及氧化鐵(0.07258kg)分散於其中。將該懸液冷卻至室溫，並加入於甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(Eudragit FS30D)(151.2kg)，檸檬酸三乙酯(4.536 kg)及精製水(17.3 kg)混合均勻而得被覆溶液。將在製造例38所得的有中間層被覆的細顆粒(43.74 kg)使用震盪流化床被覆機(MP-400，POWREX CORPORATION製)以前述的被覆溶液(263.1 kg，增加進料量5%)被覆。被覆條件是：輸入空氣溫度48℃，噴灑空氣容積約1200 Nl/min/gun，輸入空氣容積約60Nm3/min，轉動子回轉速率約150rpm，噴灑速率約180ml/min/gun，噴灑位置：低邊。
所得細顆粒的調控釋放膜的厚度為約41.0μm。
[調控釋放細顆粒(218.57mg)的組成]
中間層被覆的細顆粒(製造例38)　101.25mg
甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/
甲基丙烯酸甲酯共聚物　100.0mg
聚山梨醇酯80　2.0mg
單硬脂酸甘油酯　5.0mg
檸檬酸三乙酯　10.0mg
黃色氧化鐵　0.16mg
氧化鐵　0.16mg
總量　218.57mg
製造例46 調控釋放細顆粒的製造
將精製水(52.7 kg)加熱至70℃，並將聚山梨醇酯80(0.5533kg)，單硬脂酸甘油酯(1.383kg)，黃色氧化鐵(0.04426kg)及氧化鐵(0.04426kg)分散於其中。將該懸液冷卻至室溫，加入甲基丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(Eudragit NE30D)(7.684 kg)及檸檬酸(0.02311kg)並將該混合物混合均勻。再加甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物分散液(Eudragit L30D-55)(69.16kg)，聚乙二醇(2.305kg)及精製水(4.2kg)並將該混合液均勻混合而得被覆溶液。將在製造例45所得的調控釋放細顆粒(94.4kg)使用震盪流化床被覆機(MP-400，POWREX CORPORATION製)以前述的被覆溶液(138.2kg)被覆預先規定的量(19.3kg，增加進料量5%)。被覆條件是：輸入空氣溫度48℃，噴灑空氣容積約1200 Nl/min/gun，輸入空氣容積約60Nm3/min，轉動子回轉速率約150 rpm，噴灑速率約180ml/min/gun，噴灑位置：低邊。
[調控釋放細顆粒(226.9909mg)的組成]
調控釋放細顆粒(製造例45)　218.57mg
甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物　6.375mg
丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物　0.7083mg
聚山梨醇酯80　0.17mg
單硬脂酸甘油酯　0.425mg
聚乙二醇　0.7083mg
檸檬酸　0.0071mg
黃色氧化鐵　0.0136mg
氧化鐵　0.0136mg
總量　226.9909mg
製造例47 甘露糖醇全被覆之調控釋放細顆粒的製造
將甘露糖醇(3.86kg)溶解於精製水(23.2kg)得被覆溶液。將在製造例46所得的調控釋放細顆粒(98.1kg)使用震盪流化床被覆機(MP-400，POWREX CORPORATION製)以前述的被覆溶液(27.1kg，增加進料量5%)被覆。甘露糖醇全被覆的被覆條件是：輸入空氣溫度55℃，噴灑空氣容積約1200 Nl/min/gun，輸入空氣容積約60Nm3/min，轉動子回轉速率約150rpm，噴灑速率約180ml/min/gun，噴灑位置：低邊。將所得的細顆粒在在震盪流化床被覆機在輸入空氣溫度80℃乾燥15分鐘，並冷卻至輸出空氣溫度35℃。將所得的甘露糖醇全被覆調控釋放細顆粒通過圓孔篩網而得最外層有被覆的粒徑250μm至425μm的細顆粒。
[甘露糖醇全被覆調控釋放細顆粒(235.5mg)的組成]
調控釋放細顆粒(製造例46)　226.9909mg
甘露糖醇　8.5091mg
總量　235.5mg
製造例48 調控釋放細顆粒的製造
將精製水(95.3 kg)加熱至70℃，並將聚山梨醇酯80(0.9979kg)，單硬脂酸甘油酯(2.495kg)，黃色氧化鐵(0.07983kg)及氧化鐵(0.07983kg)分散於其中。將該懸液冷卻至室溫，加入於甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(Eudragit FS30D)(166.3kg)，檸檬酸三乙酯(4.99kg)及精製水(19.1kg)混合均勻而得被覆溶液。將在製造例38所得的有中間層被覆的細顆粒(43.74kg)使用震盪流化床被覆機(MP-400，POWREX CORPORATION製)以前述的被覆溶液(289.4 kg，增加進料量5%)被覆。被覆條件是：輸入空氣溫度48℃，噴灑空氣容積約1200Nl/min/gun，輸入空氣容積約60 Nm3/min，轉動子回轉速率約150rpm，噴灑速率約180ml/min/gun，噴灑位置：低邊。
所得細顆粒的調控釋放膜的厚度為約44.2μm。
[調控釋放細顆粒(230.302mg)的組成]
中間層被覆的細顆粒(製造例38)　101.25mg
甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/
甲基丙烯酸甲酯共聚物　110.0mg
聚山梨醇酯80　2.2mg
單硬脂酸甘油酯　5.5mg
檸檬酸三乙酯　11mg
黃色氧化鐵　0.176mg
氧化鐵　0.176mg
總量　230.302mg
製造例49 調控釋放細顆粒的製造
將精製水(52.8kg)加熱至70℃，並將聚山梨醇酯80(0.5514kg)，單硬脂酸甘油酯(1.378kg)，黃色氧化鐵(0.04423kg)及氧化鐵(0.04423kg)分散於其中。將該懸液冷卻至室溫，加入甲基丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(Eudragit NE30D)(7.657kg)及檸檬酸(0.023kg)將該混合物混合均勻。再加甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物分散液(Eudragit L30D-55)(68.92kg)，聚乙二醇(2.297kg)及精製水(4.2kg)並將該混合液均勻混合而得被覆溶液。將在製造例48所得的調控釋放細顆粒(99.5kg)使用震盪流化床被覆機(MP-400，POWREX CORPORATION製)以預先規定的量(21.2 kg，增加進料量5%)被覆前述的被覆溶液(137.9 kg)。被覆條件是：輸入空氣溫度48℃，噴灑空氣容積約1200Nl/min/gun，輸入空氣容積約60Nm3/min，轉動子回轉速率約150rpm，噴灑速率約180ml/min/gun，噴灑位置：低邊。
[調控釋放細顆粒(239.5655mg)的組成]
調控釋放細顆粒(製造例48)　230.302mg
甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物　7.013mg
甲基丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物　0.7791mg
聚山梨醇酯80　0.187mg
單硬脂酸甘油酯　0.4675mg
聚乙二醇　0.7791mg
檸檬酸　0.0078mg
黃色氧化鐵　0.015mg
氧化鐵　0.015mg
總量　239.5655mg
製造例50 甘露糖醇全被覆之調控釋放細顆粒的製造
將甘露糖醇(3.962kg)溶解於精製水(23.8kg)而得被覆溶液。將在製造例9所得的調控釋放細顆粒(103.5kg)使用震盪流化床被覆機(MP-400，POWREX CORPORATION製)以前述的被覆溶液(27.8kg，增加進料量5%)被覆。甘露糖醇全被覆的被覆條件是：輸入空氣溫度55℃，噴灑空氣容積約1200Nl/min/gun，輸入空氣容積約60 Nm3/min，轉動子回轉速率約150rpm，噴灑速率約180ml/min/gun，噴灑位置：低邊。所得的細顆粒在震盪流化床被覆機在輸入空氣溫度80℃乾燥15分鐘，並冷卻至輸出空氣溫度35℃。將所得的甘露糖醇全被覆調控釋放細顆粒通過圓孔篩網而得最外層有被覆的粒徑250μm至425μm的細顆粒。
[甘露糖醇全被覆調控釋放細顆粒(248.3mg)的組成]
調控釋放細顆粒(製造例49)　239.5655mg
甘露糖醇　8.7345mg
總量　248.3mg
製造例51 外層成分顆粒化粉末的製造
將甘露糖醇(40810g)，低取代的羥丙基纖維素(L-HPC-33，7168g)，結晶性纖維素(7168g)及交聯聚乙烯吡咯烷酮(3584g)裝填於流化床造粒機(FD-WSG-60，POWREX CORPORATION製)，並以溶解甘露糖醇(3584g)及檸檬酸(716.8g)的精製水(19900g)的水溶液噴灑而顆粒化，並乾燥而得顆粒化粉末。
[外層成分顆粒化粉末(315.156mg)的組成]
甘露糖醇　221.972mg
低取代的羥丙基纖維素　35.84mg
交聯聚乙烯吡咯烷酮　17.92mg
結晶性纖維素　35.84mg
檸檬酸　3.584mg
總量　315.156mg
製造例52 外層成分顆粒化粉末的製造
將甘露糖醇(41530g)，低取代的羥丙基纖維素(L-HPC-33，7241g)，結晶性纖維素(7241g)及交聯聚乙烯吡咯烷酮(3621g)裝填於流化床造粒機(FD-WSG-60，POWREX CORPORATION製)，並以溶解甘露糖醇(3621g)及檸檬酸(724.1g)的精製水(19940g)的水溶液噴灑而顆粒化，並乾燥而得顆粒化粉末。
[外層成分顆粒化粉末(331.468mg)的組成]
甘露糖醇　233.916mg
低取代的羥丙基纖維素　37.52mg
交聯聚乙烯吡咯烷酮　18.76mg
結晶性纖維素　37.52mg
檸檬酸　3.752mg
總量　331.468mg
製造例53 外層成分顆粒化粉末的製造
將甘露糖醇(42080g)，低取代的羥丙基纖維素(L-HPC-33，7291g)，結晶性纖維素(7291g)及交聯聚乙烯吡咯烷酮(3646g)裝填於流化床造粒機(FD-WSG-60，POWREX CORPORATION製)，並以溶解甘露糖醇(3646g)及檸檬酸(729.1g)的精製水(19940g)的水溶液噴灑而顆粒化並乾燥而得顆粒化粉末。
[外層成分顆粒化粉末(347.78mg)的組成]
甘露糖醇　245.86mg
低取代的羥丙基纖維素　39.2mg
交聯聚乙烯吡咯烷酮　19.6mg
結晶性纖維素　39.2mg
檸檬酸　3.92mg
總量　347.78mg
實施例5 口腔內崩壞錠的製造
將在製造例41所得的甘露糖醇被覆的細顆粒(15640g)，製造例44所得的甘露糖醇被覆的細顆粒(41870g)，製造例51所得的外層成分顆粒化粉末(59250g)，蔗糖素(1925g)，香料(STRAWBERRY DURAROME)(673.8g)及硬脂酸鎂(962.6g)使用震盪混合機(TM-400S，SHOWA KAGAKU KIKAI CO.,LTD.)混合而得混合粉末。所得的混合粉末(120300 g)使用回轉打錠機(AQU31029SW4JII(Roman number)，Kikusui Seisakusho Ltd.)(640mg/錠，13mmΦ錠模，成斜平面的邊緣，打錠壓力26.0 kN)製錠而得本發明的含有化合物X(30mg)的口腔內崩壞錠(640mg)。
[口腔內崩壞錠(640mg)的組成]
甘露糖醇被覆的細顆粒(製造例41)　83.2mg
甘露糖醇被覆的細顆粒(製造例44)　222.7mg
外層成分顆粒化粉末(製造例51)　315.156mg
蔗糖素　10.24mg
香料　3.584mg
硬脂酸鎂　5.12mg
總量　640mg
所得錠的硬度及崩壞時間分別為45 N及30秒，所得的錠在0.1N HCl中1小時的溶解率為1.2%，呈現優異的抗酸性。
實施例6 口腔內崩壞錠的製造
將在製造例41所得的甘露糖醇被覆的細顆粒(14980g)，製造例47所得的甘露糖醇被覆的細顆粒(42390g)，製造例52所得的外層成分顆粒化粉末(59660g)，蔗糖素(1930g)，香料(STRAWBERRY DURAROME)(675.4g)及硬脂酸鎂(964.8g)使用震盪混合機(TM-400S，SHOWA KAGAKU KIKAI CO.,LTD.)混合得混合粉末。所得的混合粉末(120600g)使用回轉打錠機(AQU31029SW4JII(Roman number)，Kikusui Seisakusho Ltd.)(670mg/錠，13mmΦ錠模，成斜平面的邊緣，打錠壓力27.0kN)製錠而得本發明的含有化合物X(30mg)的口腔內崩壞錠(670mg)。
[口腔內崩壞錠(670mg)的組成]
甘露糖醇被覆的細顆粒(製造例41)　83.2mg
甘露糖醇被覆的細顆粒(製造例47)　235.5mg
外層成分顆粒化粉末(製造例52)　331.468mg
蔗糖素　10.72mg
香料　3.752mg
硬脂酸鎂　5.36mg
總量　670mg
所得錠的硬度及崩壞時間分別為46 N and 30秒，所得的錠在0.1N HCl中1小時的溶解率為1.1%，呈現優異的抗酸性。
實施例7 口腔內崩壞錠的製造
將在製造例41所得的甘露糖醇被覆的細顆粒(14310g)，製造例50所得的甘露糖醇被覆的細顆粒(42710g)，製造例53所得的外層成分顆粒化粉末(59820g)，蔗糖素(1926g)，香料(STRAWBERRY DURAROME)(674.2g)及硬脂酸鎂(963.2g)使用震盪混合機(TM-400S，SHOWA KAGAKU KIKAI CO.,LTD.)混合而得混合粉末。所得的混合粉末(120400g)使用回轉打錠機(AQU31029SW4JII(Roman number)，Kikusui Seisakusho Ltd.)(700mg/錠，13mmΦ錠模，成斜平面的邊緣，打錠壓力27.0kN)製錠而得本發明的含有化合物X(30mg)的口腔內崩壞錠(700mg)。
[口腔內崩壞錠(700mg)的組成]
甘露糖醇被覆的細顆粒(製造例41)　83.2 mg
甘露糖醇被覆的細顆粒(製造例50)　248.3mg
外層成分顆粒化粉末(製造例53)　347.78mg
蔗糖素　11.2 mg
香料　3.92 mg
硬脂酸鎂　5.6mg
總量　700mg
所得錠的硬度及崩壞時間分別為45 N及30秒，所得的錠在0.1N HCl中1小時的溶解率為1.1%，呈現優異的抗酸性。
製造例54 調控釋放細顆粒的製造
將精製水(2267.8g)加熱至80℃，並將聚山梨醇酯80(19.22g)，單硬脂酸甘油酯(48.06g)，檸檬酸三乙酯(96.12g)，黃色氧化鐵(1.538g)及氧化鐵(1.538g)分散於其中。將該懸液冷卻至室溫，並加入於甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(Eudragit FS30D)(3204g)混合均勻而得被覆溶液。將在製造例3所得的中間層被覆的細顆粒(901.1g)使用震盪流化床被覆機(MP-10 TOKU-2型，POWREX CORPORATION製)以前述的被覆溶液(5638g)被覆預先規定的量(4934g，增加進料量5%)。被覆條件是：輸入空氣溫度45℃，噴灑空氣壓力約0.45 MPa，噴灑空氣容積約120Nl/min，輸入空氣容積約1.2 m3/min，轉動子回轉速率約550 rpm，噴灑速率約10g/min，噴灑位置：低邊。
所得細顆粒的調控釋放膜的厚度為約37.7μm。
[調控釋放細顆粒(206.838mg)的組成]
中間層被覆的細顆粒(製造例3)　101.25mg
甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/
甲基丙烯酸甲酯共聚物　90.0mg
聚山梨醇酯80　1.8mg
單硬脂酸甘油酯　4.5mg
檸檬酸三乙酯　9.0mg
黃色氧化鐵　0.144mg
氧化鐵　0.144mg
總量　206.838mg
製造例55 中間層被覆的細顆粒的製造
將羥丙基甲基纖維素(TC-5E，156.996g)及甘露糖醇(156.996g)溶解於精製水(1682.1g)，並分散氧化鈦(67.284g)，滑石(67.284g)及低取代的羥丙基纖維素(L-HPC-32，112.14g)在所得的溶液中，而製造中間層被覆溶液。將在製造例54所得的調控釋放細顆粒(1840.8g)使用震盪流化床被覆機(MP-10 TOKU-2型，POWREX CORPORATION製)以中間層被覆溶液(2242.8 g)被覆預先規定的量(280.35g)。被覆條件是：輸入空氣溫度約45℃，噴灑空氣壓力約0.35MPa，噴灑空氣容積約100 Nl/min，輸入空氣容積約1.5m3/min，轉動子回轉速率約550rpm，噴灑速率約10g/min，噴灑位置：低邊。完成被覆之後，所得的細顆粒在震盪流化床被覆機在85℃乾燥約40分鐘，通過圓孔篩網而得有中間層被覆的粒徑250μm至425μm的細顆粒。
[中間層被覆的細顆粒(214.713mg)的組成]
調控釋放細顆粒(製造例54)　206.838mg
羥丙基甲基纖維素　2.205mg
低取代的羥丙基纖維素　1.575mg
滑石　0.945mg
氧化鈦　0.945mg
甘露糖醇　2.205mg
總量　214.713mg
製造例56 調控釋放細顆粒的製造
將精製水(1188.9g)加熱至80℃，並將聚山梨醇酯80(10.08g)，單硬脂酸甘油酯(25.2g)，檸檬酸三乙酯(50.4g)，黃色氧化鐵(0.806g)及氧化鐵(0.806g)分散於其中。將該懸液冷卻至室溫，並加入於甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(Eudragit FS30D)(1680g)混合均勻而得被覆溶液。將在製造例55所得的中間層被覆的細顆粒(1288g)使用震盪流化床被覆機(MP-10 TOKU-2型，POWREX CORPORATION製)以前述的被覆溶液(2956g)被覆預先規定的量(370g，增加進料量5%)。被覆條件是：輸入空氣溫度45℃，噴灑空氣壓力約0.45 MPa，噴灑空氣容積約120 Nl/min，輸入空氣容積約1.2m3/min，轉動子回轉速率約550rpm，噴灑速率約10g/min，噴灑位置：低邊。
所得細顆粒的含有甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物的膜的厚度為約41.0μm。
[調控釋放細顆粒(226.445mg)的組成]
中間層被覆的細顆粒(製造例55)　214.713mg
甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/
甲基丙烯酸甲酯共聚物　10mg
聚山梨醇酯　800.2mg
單硬脂酸甘油酯　0.5mg
檸檬酸三乙酯　1mg
黃色氧化鐵　0.016mg
氧化鐵　0.016mg
總量　226.445mg
製造例57 調控釋放細顆粒的製造
將精製水(1188.9 g)加熱至80℃，並將聚山梨醇酯80(10.08g)，單硬脂酸甘油酯(25.2g)，檸檬酸三乙酯(50.4g)，黃色氧化鐵(0.806g)及氧化鐵(0.806g)分散於其中。將該懸液冷卻至室溫，並加入於甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(Eudragit FS30D)(1680g)混合均勻而得被覆溶液。將在製造例55所得的中間層被覆的細顆粒(1288g)使用震盪流化床被覆機(MP-10 TOKU-2型，POWREX CORPORATION製)以前述的被覆溶液(2956g)被覆預先規定的量(739 g，增加進料量5%)。被覆條件是：輸入空氣溫度45℃，噴灑空氣壓力約0.45 MPa，噴灑空氣容積約120Nl/min，輸入空氣容積約1.2m3/min，轉動子回轉速率約550rpm，噴灑速率約10g/min，噴灑位置：低邊。
所得細顆粒的調控釋放膜的厚度為約44.1μm。
[調控釋放細顆粒(238.177mg)的組成]
中間層被覆的細顆粒(製造例55)　214.713mg
甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/
甲基丙烯酸甲酯共聚物　20mg
聚山梨醇酯80　0.4mg
單硬脂酸甘油酯　1mg
檸檬酸三乙酯　2mg
黃色氧化鐵　0.032mg
氧化鐵　0.032mg
總量　238.177mg
製造例58 調控釋放細顆粒的製造
將精製水(1188.9g)加熱至80℃，並將聚山梨醇酯80(10.08g)，單硬脂酸甘油酯(25.2g)，檬酸三乙酯(50.4 g)，黃色氧化鐵(0.806g)及氧化鐵(0.806g)分散於其中。將該懸液冷卻至室溫，並加入於甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(Eudragit FS30D)(1680g)混合均勻而得被覆溶液。將在製造例55所得的中間層被覆的細顆粒(1288g)使用震盪流化床被覆機(MP-10 TOKU-2型，POWREX CORPORATION製)以前述的被覆溶液(2956g)被覆預先規定的量(1109g，增加進料量5%)。被覆條件是：輸入空氣溫度45℃，噴灑空氣壓力約0.45 MPa，噴灑空氣容積約120Nl/min，輸入空氣容積約1.2m3/min，轉動子回轉速率約550rpm，噴灑速率約10g/min，噴灑位置：低邊。
所得細顆粒的調控釋放膜的厚度為約47.1μm。
[調控釋放細顆粒(249.909mg)的組成]
中間層被覆的細顆粒(製造例55)　214.713mg
甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/
甲基丙烯酸甲酯共聚物　30mg
聚山梨醇酯80　0.6mg
單硬脂酸甘油酯　1.5mg
檸檬酸三乙酯　3mg
黃色氧化鐵　0.048mg
氧化鐵　0.048mg
總量　249.909mg
製造例59 調控釋放細顆粒的製造
將精製水(1188.9g)加熱至80℃，並將聚山梨醇酯80(10.08g)，單硬脂酸甘油酯(25.2g)，檸檬酸三乙酯(50.4g)，黃色氧化鐵(0.806g)及氧化鐵(0.806g)分散於其中。將該懸液冷卻至室溫，並加入於甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(Eudragit FS30D)(1680g)混合均勻而得被覆溶液。將在製造例55所得的中間層被覆的細顆粒(1288g)使用震盪流化床被覆機(MP-10 TOKU-2型，POWREX CORPORATION製)以前述的被覆溶液(2956g)被覆預先規定的量(1478g，增加進料量5%)。被覆條件是：輸入空氣溫度45℃，噴灑空氣壓力約0.45 MPa，噴灑空氣容積約120 Nl/min，輸入空氣容積約1.2m3/min，轉動子回轉速率約550rpm，噴灑速率約10 g/min，噴灑位置：低邊。
所得細顆粒的調控釋放膜的厚度為約50.0μm。
[調控釋放細顆粒(261.641mg)的組成]
中間層被覆的細顆粒(製造例55)　214.713mg
甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/
甲基丙烯酸甲酯共聚物　40mg
聚山梨醇酯80　0.8mg
單硬脂酸甘油酯　2mg
檸檬酸三乙酯　4mg
黃色氧化鐵　0.064mg
氧化鐵　0.064mg
總量　261.641mg
製造例60 調控釋放細顆粒的製造
將精製水(1188.9g)加熱至80℃並將聚山梨醇酯80(10.08g)，單硬脂酸甘油酯(25.2g)，檸檬酸三乙酯(50.4g)，黃色氧化鐵(0.806g)及氧化鐵(0.806g)分散於其中。將該懸液冷卻至室溫，並加入於甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(Eudragit FS30D)(1680g)混合均勻而得被覆溶液。將在製造例55所得的中間層被覆的細顆粒(1288g)使用震盪流化床被覆機(MP-10 TOKU-2型，POWREX CORPORATION製)以前述的被覆溶液(2956g)被覆預先規定的量(1848g，增加進料量5%)被覆。被覆條件是：輸入空氣溫度45℃，噴灑空氣壓力約0.45 MPa，噴灑空氣容積約120 Nl/min，輸入空氣容積約1.2m3/min，轉動子回轉速率約550rpm，噴灑速率約10g/min，噴灑位置：低邊。
所得細顆粒的調控釋放膜的厚度為約52.9μm。
[調控釋放細顆粒(273.373mg)的組成]
有中間層被覆的細顆粒(製造例55)　214.713mg
甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/
甲基丙烯酸甲酯共聚物　50mg
聚山梨醇酯80　1mg
單硬脂酸甘油酯　2.5mg
檸檬酸三乙酯　5mg
黃色氧化鐵　0.08mg
氧化鐵　0.08mg
總量　273.373mg
製造例61 調控釋放細顆粒的製造
將精製水(1188.9g)加熱至80℃，並將聚山梨醇酯80(10.08g)，單硬脂酸甘油酯(25.2g)，檸檬酸三乙酯(50.4 g)，黃色氧化鐵(0.806g)及氧化鐵(0.806g)分散於其中。將該懸液冷卻至室溫，並加入於甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(Eudragit FS30D)(1680g)混合均勻而得被覆溶液。將在製造例55所得的中間層被覆的細顆粒(1288g)使用震盪流化床被覆機(MP-10 TOKU-2型，POWREX CORPORATION製)以前述的被覆溶液(2956g)被覆預先規定的量(2217 g，增加進料量5%)。被覆條件是：輸入空氣溫度45℃，噴灑空氣壓力約0.45 MPa，噴灑空氣容積約120Nl/min，輸入空氣容積約1.2m3/min，轉動子回轉速率約550rpm，噴灑速率約10 g/min，噴灑位置：低邊。
所得細顆粒的調控釋放膜的厚度為約55.6μm.
[調控釋放細顆粒(285.105mg)的組成]
中間層被覆的細顆粒(製造例55)　214.713mg
甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/
甲基丙烯酸甲酯共聚物　60mg
聚山梨醇酯80　1.2mg
單硬脂酸甘油酯　3mg
檸檬酸三乙酯　6mg
黃色氧化鐵　0.096mg
氧化鐵　0.096mg
總量　285.105mg
製造例62 調控釋放細顆粒的製造
將精製水(1188.9g)加熱至80℃，並將聚山梨醇酯80(10.08g)，單硬脂酸甘油酯(25.2g)，檸檬酸三乙酯(50.4 g)，黃色氧化鐵(0.806g)及氧化鐵(0.806g)分散於其中。將該懸液冷卻至室溫，並加入於甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(Eudragit FS30D)(1680g)混合均勻而得被覆溶液。將在製造例55所得的中間層被覆的細顆粒(1288g)使用震盪流化床被覆機(MP-10 TOKU-2型，POWREX CORPORATION製)以前述的被覆溶液(2956g)被覆預先規定的量(2587g，增加進料量5%)。被覆條件是：輸入空氣溫度45℃，噴灑空氣壓力約0.45 MPa，噴灑空氣容積約120Nl/min，輸入空氣容積約1.2m3/min，轉動子回轉速率約550rpm，噴灑速率約10 g/min，噴灑位置：低邊。
所得細顆粒的調控釋放膜的厚度為約58.3μm。
[調控釋放細顆粒(296.837mg)的組成]
中間層被覆的細顆粒(製造例55)　214.713mg
甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/
甲基丙烯酸甲基共聚物　70mg
聚山梨醇酯80　1.4mg
單硬脂酸甘油酯　3.5mg
檸檬酸三乙酯　7mg
黃色氧化鐵　0.112mg
氧化鐵　0.112mg
總量　296.837mg
製造例63 調控釋放細顆粒的製造
將精製水(494.11g)加熱至80℃，並將聚山梨醇酯80(4.896g)，單硬脂酸甘油酯(12.24g)，聚乙二醇(20.4g)，黃色氧化鐵(0.3917g)及氧化鐵(0.3917g)分散於其中。將該懸液冷卻至室溫，並加入於甲基丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(Eudragit NE30D)(68g)及檸檬酸(0.2045g)並將該混合物混合均勻。再加甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物分散液(Eudragit L30D-55)(612g)並將該混合物混合均勻而得被覆溶液。將在製造例62所得的調控釋放細顆粒(1781g)使用震盪流化床被覆機(MP-10 TOKU-2型，POWREX CORPORATION製)以前述的被覆溶液(1213g)被覆預先規定的量(438 g，增加進料量5%)。被覆條件是：輸入空氣溫度45℃，噴灑空氣壓力約0.45 MPa，噴灑空氣容積約120Nl/min，輸入空氣容積約1.5m3/min，轉動子回轉速率約600rpm，噴灑速率約10g/min，噴灑位置：低邊。
[調控釋放細顆粒(310.7315mg)的組成]
調控釋放細顆粒(製造例62)　296.837mg
甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物　10.51875mg
丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物　1.168695mg
聚山梨醇酯80　0.2805mg
單硬脂酸甘油酯　0.70125mg
聚乙二醇　1.168695mg
檸檬酸　0.011715mg
黃色氧化鐵　0.02244mg
氧化鐵　0.02244mg
總量　310.7315mg
製造例64 甘露糖醇全被覆之調控釋放細顆粒的製造
將甘露糖醇(99.2g)溶解於精製水(595.3g)而得被覆溶液。將在製造例63所得的調控釋放細顆粒(1864g)使用震盪流化床被覆機(MP-10 TOKU-2型，POWREX CORPORATION製)以前述的被覆溶液(694.5g)被覆預先規定的量(427 g，增加進料量5%)。甘露糖醇全被覆的被覆條件是：輸入空氣溫度70℃，噴灑空氣壓力約0.45 MPa，噴灑空氣容積約120 Nl/min，輸入空氣容積約1.5m3/min，轉動子回轉速率約600rpm，噴灑速率約12g/min，噴灑位置：低邊。所得的細顆粒在震盪流化床被覆機在85℃乾燥約40分鐘而得最外層有被覆的細顆粒。
[甘露糖醇全被覆調控釋放細顆粒(320.9mg)的組成]
調控釋放細顆粒(製造例63)　310.7315mg
甘露糖醇　10.1685mg
總量　320.9mg
試驗例16
將在製造例41所得的細顆粒實施溶解性測試(測試法(1))的結果示於第16圖。
試驗例17
將在製造例44，47及50所得的細顆粒及顆粒實施溶解性測試(測試法(2))的結果示於第17圖。
試驗例18
將在實施例5，6及7所得的調配物實施溶解性測試(測試法(2))的結果示於第18圖。
試驗例19
將在製造例55，56，57，58，59，60，61及62所得的細顆粒實施溶解性測試(測試法(2))的結果示於第19圖。
試驗例20
將在實施例5，6及7及比較例1及參考例16所得的調配物實施溶解性測試(測試法(3))的結果示於第20圖。
製造例65 中間層被覆的細顆粒的製造
中間層被覆溶液的製造是將羥丙基甲基纖維素(TC-5E，4.763kg)及甘露糖醇(4.763kg)溶解於精製水(51kg)，並分散氧化鈦(2.041kg)，滑石(2.041kg)及低取代的羥丙基纖維素(L-HPC-32，3.402kg)於所得的溶液。將在製造例42所得的調控釋放細顆粒(89.4g)使用震盪流化床被覆機(MP-400，POWREX CORPORATION製)以中間層被覆溶液(68 kg)被覆預先規定的量(13.61kg)。被覆條件是：輸入空氣溫度約48℃，噴灑空氣容積約1200Nl/min/gun，輸入空氣容積約60Nm3/min，轉動子回轉速率約150 rpm，噴灑速率約180ml/min/gun，噴灑位置：低邊。完成被覆之後，顆粒在震盪流化床被覆機中在80℃乾燥約15分鐘而得有中間層被覆的細顆粒。
[中間層被覆的細顆粒(214.713mg)的組成]
調控釋放細顆粒(製造例42)　206.838mg
羥丙基甲基纖維素　2.205mg
低取代的羥丙基纖維素　1.575mg
滑石　0.945mg
氧化鈦　0.945mg
甘露糖醇　2.205mg
總量　214.713mg
製造例66 調控釋放細顆粒的製造
將精製水(70.0kg)加熱至70℃，並將聚山梨醇酯80(0.7327kg)，單硬脂酸甘油酯(1.832kg)，黃色氧化鐵(0.05861kg)及氧化鐵(0.05861kg)分散於其中。將該懸液(72.68kg)冷卻至室溫，並將預先規定的量(28.79kg)加入於甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(Eudragit FS30D)(48.38kg)，檸檬酸三乙酯(1.452kg)及精製水(5.5kg)並將該混合物均勻混合而得被覆溶液。將在製造例65所得的中間層被覆的細顆粒(74.2kg)使用震盪流化床被覆機(MP-400，POWREX CORPORATION製)以前述的被覆溶液(84.1kg，增加進料量5%)被覆。被覆條件是：輸入空氣溫度48℃，噴灑空氣容積約1200 Nl/min/gun，輸入空氣容積約60 Nm3/min，轉動子回轉速率約150rpm，噴灑速率約180ml/min/gun，噴灑位置：低邊。
所得細顆粒調控釋放膜的厚度為約50.0μm。
[調控釋放細顆粒(261.641mg)的組成]
中間層被覆的細顆粒(製造例65)　214.713mg
甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/
甲基丙烯酸甲酯共聚物　40mg
聚山梨醇酯　800.8mg
單硬脂酸甘油酯　2mg
檸檬酸三乙酯　4mg
黃色氧化鐵　0.064mg
氧化鐵　0.064mg
總量　261.641mg
製造例67 調控釋放細顆粒的製造
將精製水(54.7kg)加熱至70℃，並將聚山梨醇酯80(0.5728kg)，單硬脂酸甘油酯(1.432kg)，黃色氧化鐵(0.04583kg)及氧化鐵(0.04583kg)分散於其中。將該懸液冷卻至室溫，加甲基丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(Eudragit NE30D)(7.956kg)及檸檬酸(0.02392kg)並將該混合物混合均勻。再加甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物分散液(Eudragit L30D-55)(71.6kg)，聚乙二醇(2.387kg)及精製水(4.4kg)並將該混合液均勻混合而得被覆溶液。將在製造例66所得的調控釋放細顆粒(90.4kg)使用震盪流化床被覆機(MP-400，POWREX CORPORATION製)以前述的被覆溶液(143.2kg)被覆預先規定的量(23.13kg，增加進料量5%)。被覆條件是：輸入空氣溫度48℃，噴灑空氣容積約1200Nl/min/gun，輸入空氣容積約60Nm3/min，轉動子回轉速率約150rpm，噴灑速率約180ml/min/gun，噴灑位置：低邊。
[調控釋放細顆粒(274.2724mg)的組成]
調控釋放細顆粒(製造例66)　261.641mg
甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物　9.5625mg
丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物　1.06245mg
聚山梨醇酯80　0.255mg
單硬脂酸甘油酯　0.6375mg
聚乙二醇　1.06245mg
檸檬酸　0.01065mg
黃色氧化鐵　0.0204mg
氧化鐵　0.0204mg
總量　274.2724mg
製造例68 甘露糖醇全被覆之調控釋放細顆粒的製造
將甘露糖醇(3.421kg)溶解於精製水(20.5kg)而得被覆溶液。將在製造例67所得的調控釋放細顆粒(94.8kg)使用震盪流化床被覆機(MP-400，POWREX CORPORATION製)以前述的被覆溶液(23.92kg，增加進料量5%)被覆。甘露糖醇全被覆的被覆條件是：輸入空氣溫度55℃，噴灑空氣容積約1200Nl/min/gun，輸入空氣容積約60Nm3/min，轉動子回轉速率約150rpm，噴灑速率約180 ml/min/gun，噴灑位置：低邊。所得的細顆粒在震盪流化床被覆機在輸入空氣溫度80℃乾燥15分鐘，並冷卻至輸出空氣溫度35℃。
[甘露糖醇全被覆調控釋放細顆粒(283.7mg)的組成]
調控釋放細顆粒(製造例67)　274.2724mg
甘露糖醇　9.4276mg
總量　283.7mg
製造例69 調控釋放細顆粒的製造
將精製水(71.3kg)加熱至70℃，並將聚山梨醇酯80(0.7465kg)，單硬脂酸甘油酯(1.866kg)，黃色氧化鐵(0.05972kg)及氧化鐵(0.05972kg)分散於其中。將該懸液(74.03kg)冷卻至室溫，並將預先規定的量(43.19kg)加入於甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(Eudragit FS30D)(72.58kg)，檸檬酸三乙酯(2.177kg)及精製水(8.3kg)並將混合物混合均勻而得被覆溶液。將在製造例65所得的中間層被覆的細顆粒(74.2kg)使用震盪流化床被覆機(MP-400，POWREX CORPORATION製)以前述的被覆溶液(126.2kg，增加進料量5%)被覆。被覆條件是：輸入空氣溫度48℃，噴灑空氣容積約1200Nl/min/gun，輸入空氣容積約60 Nm3/min，轉動子回轉速率約150rpm，噴灑速率約180ml/min/gun，噴灑位置：低邊。
所得細顆粒的調控釋放膜的厚度為約55.6μm。
[調控釋放細顆粒(285.105mg)的組成]
中間層被覆的細顆粒(製造例65)　214.713mg
甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/
甲基丙烯酸甲酯共聚物　60mg
聚山梨醇酯80　1.2mg
單硬脂酸甘油酯　3mg
檸檬酸三乙酯　6mg
黃色氧化鐵　0.096mg
氧化鐵　0.096mg
總量　285.105mg
製造例70 調控釋放細顆粒的製造
將精製水(53.9kg)加熱至70℃，並將聚山梨醇酯80(0.5640kg)，單硬脂酸甘油酯(1.410kg)，黃色氧化鐵(0.04512kg)及氧化鐵(0.04512kg)分散於其中。將該懸液冷卻至室溫，加甲基丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(Eudragit NE30D)(7.833kg)及檸檬酸(0.02356kg)並將該混合物混合均勻。再加甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物分散液(Eudragit L30D-55)(70.5 kg)，聚乙二醇(2.350kg)及精製水(4.3kg)並將該混合液均勻混合而得被覆溶液。將在製造例69所得的調控釋放細顆粒(98.5kg)使用震盪流化床被覆機(MP-400，POWREX CORPORATION製)以前述的被覆溶液(141.0kg)被覆預先規定的量(24.67 kg，增加進料量5%)。被覆條件是：輸入空氣溫度48℃，噴灑空氣容積約1200 Nl/min/gun，輸入空氣容積約60Nm3/min，轉動子回轉速率約150rpm，噴灑速率約180ml/min/gun，噴灑位置：低邊。
[調控釋放細顆粒(298.5784mg)的組成]
調控釋放細顆粒(製造例69)　285.105mg
甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物　10.2mg
丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物　1.13328mg
聚山梨醇酯80　0.272mg
單硬脂酸甘油酯　0.68mg
聚乙二醇　1.13328mg
檸檬酸　0.01136mg
黃色氧化鐵　0.02176mg
氧化鐵　0.02176mg
總量　298.5784mg
製造例71 甘露糖醇全被覆之調控釋放細顆粒的製造
將甘露糖醇(3.6kg)溶解於精製水(21.6kg)而得被覆溶液。將在製造例70所得的調控釋放細顆粒(103.2kg)使用震盪流化床被覆機(MP-400，POWREX CORPORATION製)以前述的被覆溶液(25.2kg，增加進料量5%)被覆。甘露糖醇全被覆的被覆條件是：輸入空氣溫度55℃，噴灑空氣容積約1200 Nl/min/gun，輸入空氣容積約60Nm3/min，轉動子回轉速率約150 rpm，噴灑速率約180ml/min/gun，噴灑位置：低邊。所得的細顆粒在震盪流化床被覆機在輸入空氣溫度80℃乾燥約15分鐘，並冷卻至輸出空氣溫度35℃。
[甘露糖醇全被覆調控釋放細顆粒(308.5mg)的組成]
調控釋放細顆粒(製造例70)　298.5784mg
甘露糖醇　9.9216mg
總量　308.5mg
試驗例21
將製造例68及71所得的細顆粒實施溶解性測試(測試法(2))的結果示於第21圖。
製造例72 外層成分顆粒化粉末的製造
將甘露糖醇(42670g)，低取代的羥丙基纖維素(L-HPC-33，7460g)，結晶性纖維素(7460g)及交聯聚乙烯吡咯烷酮(3730g)裝填於流化床造粒機(FD-WSG-60，POWREX CORPORATION製)，將甘露糖醇(3730g)及檸檬酸(746.0g)溶解於精製水(20400g)的水溶液噴灑並乾燥而得顆粒化粉末。
[外層成分顆粒化粉末(380.308mg)的組成]
甘露糖醇　268.196mg
低取代的羥丙基纖維素　43.12mg
交聯聚乙烯吡咯烷酮　21.56mg
結晶性纖維素　43.12mg
檸檬酸　4.312mg
總量　380.308mg
製造例73 外層成分顆粒化粉末的製造
將甘露糖醇(42650g)，低取代的羥丙基纖維素(L-HPC-33，7485g)，結晶性纖維素(7485g)及交聯聚乙烯吡咯烷酮(3742g)裝填於流化床造粒機(FD-WSG-60，POWREX CORPORATION製)以甘露糖醇(3742g)及檸檬酸(748.5g)溶解於精製水(20470g)的水溶液噴灑而顆粒化並乾燥而得顆粒化粉末。
[外層成分顆粒化粉末(404.028mg)的組成]
甘露糖醇　284.636mg
低取代的羥丙基纖維素　45.92mg
交聯聚乙烯吡咯烷酮　22.96mg
結晶性纖維素　45.92mg
檸檬酸　4.592mg
總量　404.028mg
實施例8 口腔內崩壞錠的製造
將在製造例41所得的甘露糖醇被覆的細顆粒(13060 g)，製造例68所得的甘露糖醇被覆的細顆粒(44540g)，製造例72所得的外層成分顆粒化粉末(59710g)，蔗糖素(1934g)，香料(STRAWBERRY DURAROME)(677.0g)及硬脂酸鎂(967.1g)使用震盪混合機(TM-400S，SHOWA KAGAKU KIKAI CO.,LTD.)混合而得混合粉末。使用回轉打錠機(AQUA0836SS2JII(Roman number)，Kikusui Seisakusho Ltd.)(770mg/錠，13mmΦ錠模，成斜平面的邊緣，打錠壓力28.0kN)將所得的混合粉末(120900g)製錠而得本發明的含有化合物X(30mg)的口腔內崩壞錠(770mg)。
[口腔內崩壞錠(770mg)的組成]
甘露糖醇被覆的細顆粒(製造例41)　83.2mg
甘露糖醇被覆的細顆粒(製造例68)　283.7mg
外層成分顆粒化粉末(製造例72)　380.308mg
蔗糖素　12.32mg
香料　4.312mg
硬脂酸鎂　6.16mg
總量　770mg
所得錠的硬度及崩壞時間分別為42N及30秒，所得的錠在0.1N HCl中1小時的溶解率為1.2%，呈現優異的抗酸性。
實施例9 口腔內崩壞錠的製造
將在製造例41所得的甘露糖醇被覆的細顆粒(12230g)，製造例71所得的甘露糖醇被覆的細顆粒(45350g)，製造例73所得的外層成分顆粒化粉末(59390g)，蔗糖素(1929g)，香料(STRAWBERRY DURAROME)(675.0g)硬脂酸鎂(964.3g)，使用震盪混合機(TM-400S，SHOWA KAGAKU KIKAI CO.,LTD.)混合而得混合粉末。將所得的混合粉末(120500g)使用回轉打錠機(AQUA0836SS2JII(Roman number)，Kikusui Seisakusho Ltd.)(820mg/錠，13mmΦ錠模，成斜平面的邊緣，打錠壓力27.0 kN)製錠而得本發明的含有化合物X(30mg)的口腔內崩壞錠(820mg)。
[口腔內崩壞錠(820mg)的組成]
甘露糖醇被覆的細顆粒(製造例41)　83.2mg
甘露糖醇被覆的細顆粒(製造例71)　308.5mg
外層成分顆粒化粉末(製造例73)　404.028mg
蔗糖素　13.12mg
香料　4.592mg
硬脂酸鎂　6.56mg
總量　820mg
所得錠的硬度及崩壞時間分別為41N及30秒，所得錠在0.1N HCl中1小時的溶解率為1.2%，呈現優異的抗酸性。
試驗例22
將實施例8及9所得的調配物，實施溶解性測試(測試法(2))的結果示於第22圖。
[在工業上利用的可能性]
本發明的含有包括蘭索拉唑的細顆粒口腔內崩壞錠在酸的存在下可以抑制蘭索拉唑的溶解，例如，在胃中，達成蘭索拉唑的預期的溶解曲線。再者，由於調配物可以長期調控釋放蘭索拉唑，可以長時間確保有效治療的濃度。因此服用頻率可以減低，以少量的用劑量而可以確保有效的治療，並可達成例如由於血液中濃度的提高而產生的副作用等的減少。由於調配物呈現在口腔中優異的崩壞性或溶解性，做為對高齡者及小孩不用水也可便於服用的調配物而用於治療或預防各種疾病。再者，由於含有有藥學活性成分的細顆粒具有避免粉末質感的混入，可提供在口中順暢舒適大小的調配物。
本申請案是基於美國臨時專利申請案No. 61/427,384，其全份內容包含在本申請案中。
第1圖表示試驗例1的結果。
第2圖呈現試驗例2的結果。
第3圖表示試驗例3的結果。
第4圖表示試驗例4的結果。
第5圖表示試驗例5的結果。
第6圖表示試驗例6的結果。
第7圖表示試驗例7的結果。
第8圖表示試驗例8的結果。
第9圖表示試驗例9的結果。
第10圖表示試驗例10的結果。
第11圖表示試驗例11的結果。
第12圖表示試驗例12的結果。
第13圖表示試驗例13的結果。
第14圖表示試驗例14的結果。
第15圖表示試驗例15的結果。
第16圖表示試驗例16的結果。
第17圖表示試驗例17的結果。
第18圖表示試驗例18的結果。
第19圖表示試驗例19的結果。
第20圖表示試驗例20的結果。
第21圖表示試驗例21的結果。
第22圖表示試驗例22的結果。
由於本案的圖為試驗數據圖，並非本案的代表圖。故本案無指定代表圖。

Claims (9)

  1. 一種口腔內崩壞錠，其包括：(i)　呈現藥學活性成分的調控釋放的細顆粒，其包括含有藥學活性成分的細顆粒及包括甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物的被覆層，其中該含有藥學活性成分的細顆粒是由多於80重量%且不多於300重量%的該共聚物所被覆，及(ii)　呈現藥學活性成分的調控釋放的細顆粒，其包括藥學活性的成分與被覆層，該被覆層含有(a)丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物，及(b)1種或多種的聚合物，該聚合物係選自甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，羧甲基乙基纖維素，乙酸鄰苯二甲酸聚乙烯酯，乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素及乙酸鄰苯二甲酸纖維素所成的群組，其中該細顆粒(i)及該細顆粒(ii)的平均粒徑不大於500μm，及該藥學活性的成分是蘭索拉唑(lansoprazole)或其光學活性體或其鹽。
  2. 一種口腔內崩壞錠，其包括：(i)　呈現藥學活性成分調控釋放的細顆粒，其包括含有藥學活性成分及被覆層，該被覆層包括(a)甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物，及(b)1種或多種的聚合物，該聚合物係選自丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物，乙酸聚乙烯酯及乙基纖維素所成的群組，及(ii)　呈現藥學活性成分調控釋放的細顆粒，其包括藥學活性成分及被覆層，該被覆層包括(a)丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物，及(b)1種或多種聚合物，該聚合物係選自甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，羧甲基乙基纖維素，乙酸鄰苯二甲酸聚乙烯酯，乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素及乙酸鄰苯二甲酸纖維素所成的群組，其中該細顆粒(i)與該細顆粒(ii)的平均粒徑不大於500μm，及藥學活性的成分是蘭索拉唑或其光學活性體或其鹽。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的口腔內崩壞錠，其中該細顆粒(i)及(ii)的被覆層含有塑化劑。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的口腔內崩壞錠，其中該細顆粒的被覆層(i)有被覆厚度35至70μm。
  5. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的口腔內崩壞錠，其中該藥學活性的成分是蘭索拉唑的光學活性R型，
  6. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的口腔內崩壞錠，其再含有添加物。
  7. 如申請專利範圍第6項所述的口腔內崩壞錠，其中添加物是水溶性糖醇。
  8. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的口腔內崩壞錠，其中該細顆粒(i)及(ii)的被覆層是形成在中間層上；
  9. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的口腔內崩壞錠，其中該被覆層包括聚乙二醇，(a)丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物及(b)1種或多種聚合物，該聚合物係選自甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，羧甲基乙基纖維素，乙酸鄰苯二甲酸聚乙烯酯，乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素所成的群組，係再形成在細顆粒(i)及細顆粒(ii)的各被覆層上。
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