KR100586059B1 - 과립형의 결정성 이부프로펜 피복 입자 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 유동층 장치 내에서 A) 이부프로펜에 기준하여 에틸 셀룰로오스;5 내지 50wt%와, B) 상기 에틸 셀룰로오스에 기준하여 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 10 내지 60 wt%와, C) 상기 에틸 셀룰로오스에 기준하여 정전기 방지 및 투과성을 갖는 실리카0.1 내지 40 wt%를 함유하는 혼합물로 구성된 수성 알코올 분산액을 사용하여 얻은 피막으로 피복되고, 상기 피막은 그 구성 성분들 중의 적어도 1개가 이부프로펜 미세 결정의 과립화에 사용됨으로써 이부프로펜의 불쾌한 맛을 차폐하고, 삼킨 후의 목에 대한 자극 효과를 크게 감소시키며, 입자가 수용성 매질에 도달하는 즉시 이부프로펜을 방출하는, 이부프로펜, 또는 이것의 제약상 허용되는 이성질체 또는 염의 과립형 미세 결정을 주성분으로 하는 피복 입자에 관한 것이다.
Description
본 발명은 과립형의 결정성 이부프로펜 (Ibuprofen), 또는 이것의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 주성분으로 하는 피복 입자에 관한 것으로서, 이들 입자에는 수성 알코올 분산액을 사용하여 유동층(流動層) 장치 내에서 얻은 피막이 형성되어 있는데, 이 피막은 이부프로펜의 불쾌한 맛을 차폐하고, 삼킨 후의 목에 대한 자극 효과를 크게 감소시키며, 입자가 위액에 도달하는 즉시 상기 이부프로펜을 실질적으로 방출한다.
또한, 본 발명은 상기 입자의 제조 방법에 관한 것이다.
상기 피복된 입자는 이부프로펜의 과립형의 미세 결정으로 구성되어 있다.
미국 특허 제5,215,755호에는 이부프로펜이 히드록시에틸 셀룰로오스 또는 히드록시에틸 셀룰로오스/히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 혼합물로 이루어진 피막으로 피복되는 과립형 정제(錠劑)가 개시되어 있다. 이 피막은 그 자체 표면상의 에틸 셀룰로오스 또는 이미 알려져 있는 기타의 피복용 폴리머와 혼합시킨 에틸 셀룰로오스의 사용으로는 달성될 수 없었던 불괘한 맛의 차폐 및 생체 이용률 사이에 양호한 절충점을 제공하고 있다.
미국 특허 제5,814,332호는 셀룰로오스 폴리머 및 젤라틴에 의하여 활성 성분을 코아세르베이션(coacervation)하여 캡슐화한 이부프로펜 입자를 개시하고 있다.
미국 특허 제4,835,186호 및 제4,835,187호는 유기 용매 중에 녹인 용액 상태의 콜로이드 실리카와, 이부프로펜 및 에틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 또는 셀룰로오스 아세토프탈레이트 등의 셀룰로오스성 물질로 이루어진 현탁액을 미립화(微粒化)에 의하여 건조시키는 방법으로 얻은 이부프로펜 분말을 개시하고 있는데, 이 방법은 뉴블리제이션(neublization)으로서 더 잘 알려져 있다.
본 발명의 목적은 미각이 중성으로서 무미(無味)이며, 활성 성분의 자극 효과가 차폐된 결정성 이부프로펜을 주성분으로 하는 새로운 입자를 제공하려는 것이다. 이들의 입도 분포 및 이들의 물성은 이들 입자로 하여금 구강 내에서 타액의 작용에 의하여 신속하게 붕해(崩解)되고 활성 성분이 실질적으로 즉시 방출되는, 특히 프랑스 특허 제2679451호에 따른 다립형(多粒形) 정제의 제조에 사용될 수 있도록 해준다.
면밀하게 연구한 결과, 본 출원인은 과립화 공정을 사용하고, 실질적으로 일정 비율의 에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스와, 정전기 방지성 및 투과성 실리카로 이루어진 혼합물에 의하여 유동층 장치 내에서 피복함으로써 달성된다는 사실을 발견하기에 이르렀다.
그리하여, 이부프로펜, 또는 이것의 이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 과립형 미세 입자로 이루어진 본 발명의 입자는,
A) 이부프로펜에 기준하여 에틸 셀룰로오스 5 내지 50 wt%, 바람직하게는 10 내지 30 wt%와,
B) 상기 에틸 셀룰로오스에 기준하여 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 10 내지 60 wt%, 바람직하게는 15 내지 50 wt%와,
C) 상기 에틸 셀룰로오스에 기준하여 정전기 방지성 및 투과성 실리카 0.1 내지 40wt%, 바람직하게는 3 내지 25 wt%를 함유하는 혼합물로 구성되는 것을 특징으로 하는 피막으로 피복되고, 상기 피막은 - 이 피막의 구성 성분들 중의 적어도 1개는 상기 입자를 제조하기 위한 이부프로펜 미세 결정의 과립화에 사용될 수 있다 - 이부프로펜의 불쾌한 맛을 차폐하고, 삼킨 후의 목에 대한 자극 효과를 크게 감소시키며, 실질적으로 수용성 매질에 도달하는 즉시 이부프로펜을 방출하는 것을 특징으로 한다.
상기 활성 성분은 결정성 이부프로펜 또는 이것의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르로 구성된다.
상기 활성 성분은 구득이 용이한 평균 입도(粒度) 20 내지 80 ㎛ 범위의 미세 결정형이다.
상기 입도의 결점은 유동층 장치 내에서 이들 미세 결정에 피복 용액을 분무하는 방법으로 피복하는 것이 어렵고 장시간 소요된다는 점이다.
본 발명에 의하면, 상기 결점을 극복하기 위하여, 상기 이부프로펜 미세 결정을 과립화하여 피복함으로써, 입도 분포도가 상기 입자의 80% 이상은 입도가 100 내지 500 ㎛ 범위이고, 입자의 15% 미만은 입도가 100 ㎛ 이하인 입자가 제조된다.
본 발명에 따른 피복 입자에 있어서, 이부프로펜은 그의 이화학적 일체성을 유지하며, 상기 과립화 및 피복에 의하여 상기 활성 성분의 고유 물성들은 전혀 변하지 않는다.
정전기 방지성 및 투과성 실리카 C)는 특히 콜로이드 실리카 (특히, 상표명 AEROSIL
로 시판되는 것)와 좋기로는 침강(沈降) 실리카 (특히, 상표명 SYLOID
FP244로 시판되는 것) 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다.
유리하게는, 이부프로펜의 용해를 직접적으로 또는 간접적으로 돕는 용해 조제(助劑) D)를 사용하는 것도 역시 가능하며, 이는 특히 만니톨, 전분, 제약상 허용되는 자가 유화(自家乳化) 염기, 폴리비닐피롤리돈, 겔루시레 (gelucire)로서 더 잘 알려져 있는 스테아릭 매크로골 글리세라이드 (stearic macrogol glyceride), 중탄산나트륨 등의 유기체 유래의 알칼리 금속염, 라우릴황산나트륨 등의 계면 활성제 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 상기 용해 조제 D)는 이부프로펜에 기준하여 최대 50 wt%, 좋기로는 최대 35 wt% 범위의 비율로 존재한다.
유리한 한 가지 실시 상태에 있어서, 이부프로펜 입자는 이 이부프로펜의 용해를 돕는 최소한 1종의 용해 조제, 좋기로는 스테아릭 매크로골 글리세라이드 및 히드록시프로필 메틸 셀롤로오스로 구성되는 군으로부터 선택되는 용해 조제에 의하여 과립으로 형성되고, 이부프로펜의 맛과 자극 효과를 차폐할 수 있는 비율의 에틸 셀룰로오스/히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 혼합물과 정전기 방지성 및 투과성 실리카, 특히 침강 실리카에 의하여 피복되는데, 이 실시 상태는 이부프로펜의 생체 이용률을 최적화한다.
이는 상기 입자를 제조하는 기타의 방법에서와 동일할 정도로 충분하게 맛과 자극 효과를 차폐하는 한편, 수용성 매질 내로의 활성 성분의 방출 속도가 최적으로 된다.
또 하나의 유리한 실시 상태에 있어서, 이부프로펜 미세 결정은 이부프로펜의 용해 조제인 유기체 유래의 알칼리 금속염의 미세 결정과, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 및/또는 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 용액의 존재하에 과립으로 형성된다. 상기 알칼리 금속염은 바람직하게는 중탄산나트륨인데, 이것은 위액 중에서의 용해에 의하여 이부프로펜 입자의 용해를 돕는 약염기성 pH를 구성한다.
이어서, 이러한 구성의 입자들은 본 발명에 따른 피복 혼합물에 의하여 피복된다.
또 다른 유리한 실시 상태에 있어서, 상기 피막의 구성 성분들 중의 적어도 1개가 이부프로펜 미세 결정의 과립화에 사용되는 경우에, 상기 피막은 만니톨 등의 용해제나 또는 전분 등의 팽윤제일 수 있는 용해 조제를 함유한다.
용해제가 사용되는 경우에는, 상기 용해제는 이부프로펜 입자의 표면에서 결정화하고, 산성 매질 내에서 용해되어 생리액이 입자의 내부로 들어가도록 하는 공동(空洞)을 남긴다. 팽윤제가 사용되는 경우에는, 보조형 입자 파열 현상이 발생한다.
본 발명에 따른 입자는 수용성 매질 중에서의 이부프로펜의 용해를 최적화 한다. 상기 입자의 용해 속도는 pH 7.2의 완충 용액 중에서 이부프로펜의 80%가 30분만에, 좋기로는 15분만에 방출되는 정도이다.
또한, 본 발명은 이부프로펜 미세 결정으로 이루어지는 피복된 입자의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 이부프로펜 미세 결정을 과립화하는 제1 공정(과립화 공정)과,
A) 이부프로펜에 기준하여 에틸 셀룰로오스 5 내지 50 wt%, 바람직하게는 10 내지 30 wt%와,
B) 상기 에틸 셀룰로오스에 기준하여 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 10 내지 60wt%, 바람직하게는 15 내지 50 wt%와,
C) 상기 에틸 셀룰로오스에 기준하여 정전기 방지성 및 투과성 실리카 0.1 내지 40 wt%, 바람직하게는 3 내지 25 wt%를 함유하는 혼합물로 이루어진 피막에 의하여 상기 과립을 피복하는 제2 공정 (피복 공정)을 동시에 또는 연속적으로 수행하는 것을 특징으로 한다.
상기 피복에 사용되는 혼합물의 구성 성분들 중의 적어도 1개를 이부프로펜 미세 결정의 과립화에 사용할 수 있다.
상기 과립화 공정 및/또는 피복 공정에서는, 이부프로펜의 용해 조제 (D)도 역시 사용될 수 있는데, 이 용해 조제는 만니톨, 전분, 제약상 허용되는 자가 유화 염기, 폴리비닐피롤리돈, 스테아릭 매크로골 글리세라이드, 유기체 유래의 알칼리 금속염, 계면 활성제 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택된다. 이 경우에, 상기 용해 조제 D)는 이부프로펜에 기준하여 최대 50 wt%, 좋기로는 최대 35 wt%범위의 비율로 존재한다.
본 발명에 따른 제조 방법은 이부프로펜의 온도가 항상 이부프로펜의 녹는점 및 승화점 이하로 유지되는 온도 조건하에 유동층 내에서 수행된다. 본 발명 방법의 특수한 실시 상태에 있어서, 이부프로펜의 온도는 항상 45℃ 이하, 좋기로는 30℃ 이하로 유지된다.
상기 과립화 및 피복 공정은 유동층 내에서 수행되기 때문에, 이부프로펜이 용액 상태로 되지 않으며, 그의 이화학적 일체성이 최적의 방식으로 유지된다. 더욱이, 저온을 이용함으로써 활성 성분의 어떠한 상태 변화 또는 열화(劣化)의 위험성을 피할 수 있다.
제1의 실시 상태에 있어서, 과립화 및 피복 공정은 특히 에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스와 정전기 방지성 및 투과성 실리카를 함유하는 수성 알코올 현탁액에 의하여 이부프로펜 미세 결정을 습윤시킴으로써 동시에 수행된다.
본 발명 방법의 또 다른 실시 상태에 있어서, 제1 공정 또는 과립화 공정은 특히 스테아릭 매크로골 글리세라이드 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 용해 조제를 사용하여 수행되고, 다음에 제2 공정 또는 피복 공정은 정전기 방지성 및 투과성 실리카 및 이부프로펜의 맛과 자극 효과를 차폐하는 한편 이부프로펜을 실질적으로 즉시 방출시킬 수 있는 비율의 에틸 셀룰로오스와 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스의 혼합물을 사용하여 수행된다.
본 발명 방법의 또 한 가지 유리한 실시 상태에 있어서, 제1 공정 또는 과립화 공정 중에 이부프로펜 미세 결정은 이부프로펜의 용해 조제인 유기체 유래의 알칼리 금속염의 미세 결정과 혼합되고, 이 혼합물은 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 및/또는 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 수성 알코올 분산액을 사용하여 과립으로만든다. 이어서, 피복 공정은 본 발명에 따른 피복 혼합물을 사용하여 수행된다.
피복된 이부프로펜 과립의 제조
실시예 1
피복된 과립의 단위 제제(製劑)의 배합량은 다음과 같다.
이부프로펜 200.00 mg
에틸 셀룰로오스 N7 40.00 mg
콜로이드 실리카 3.00 mg
히드록시프로필 메틸 셀룰로오스
8.00 mg
251.00 mg
상기 과립은 다음의 방법으로 제조된다.
제1 공정은 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 24 g을 정제수 390 g에 투입하고, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스가 완전히 용해될 때까지 교반함으로써 피복용 분산액을 제조하기 위한 것이다. 별도의 작업으로, 콜로이드 실리카 9 g 및 에틸 셀룰로오스 N7 120 g을 알코올 110 g에 투입하고, 이 혼합물을 교반하여 균질한 분산액을 얻는다.
이어서, 위에서 얻은 용액 및 분산액을 혼합하고, 침강을 방지하기 위한 교반을 유지한다. 이와 같이 하여, 피복용 분산액을 얻는다.
제2 공정은 이부프로펜 600 g을 GLATT GPCG1 유동층 장치의 셀에 투입하고, 온도가 20 내지 40℃ 범위로 유지되는 조건하에 이부프로펜을 유동화시킴으로써 피복된 과립을 제조하기 위한 것이다. 이어서, 앞에서 제조된 피복용 분산액을, 생성물의 온도가 15 내지 30℃ 범위로 유지되는 방식으로, 위에서 얻은 이부프로펜의 층 위에 분무한다.
상기 피복용 분산액의 50%를 약 1 시간 분무하고, 이어서 2 내지 5분간 건조시킨다. 형성된 과립을 망목(網目)의 크기가 400 ㎛인 체에서 분급(分級)한다. 이어서, 상기 분급된 과립을 나머지 피복용 분산액으로 약 1 시간 30분간 피복한 후에, 그 피복된 과립을 약 5분간 건조시킨다.
상기 피복된 과립은 이부프로펜을 79.7 wt% 함유한다.
미국 약전 (USP) XXIII 제1794면에 기재되어 있는 타입 4 장치를 사용하여, 용해 부피가 900 ml인 pH 7.2의 완충 용액 중에서 상기 과립의 용해 속도를 측정하였다. 그 결과는 다음과 같다.
| 용해 시간 (분) | 용해된 이부프로펜의 % |
| 15 | 88.1 |
| 30 | 100 |
실시예 2
피복된 과립의 단위 제제의 배합량은 다음과 같다.
이부프로펜 200.00 mg
에틸 셀룰로오스 N7 40.00 mg
히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC) 8.00 mg
침전 실리카(Syloid
FP244)
13.70 mg
261.70 mg
상기 과립은 다음의 방법으로 제조된다.
제1 공정은 HPMC 24 g을 정제수 459 g에 투입하고 HPMC가 완전히 용해될 때까지 교반하여 피복용 분산액을 제조하기 위한 것이다. 별도의 조작으로, Syloid
FP244라는 상표하에 시판되고 있는 침강 실리카 41.9 g 및 에틸 셀룰로오스 N7 120 g을 알코올 1362 g에 투입하고, 이 혼합물을 교반하여 균질한 분산액을 얻는다.
이어서, 위에서 얻은 용액 및 분산액을 혼합하고, 침강을 방지하기 위한 교반을 유지한다. 이와 같이 하여 피복용 분산액을 얻는다.
제2 공정은 이부프로펜 600 g을 Glatt GPCG1 유동층 장치의 셀에 투입하고, 온도가 20 내지 40℃ 범위로 유지되는 조건하에 이부프로펜을 유동화시킴으로써 피복된 과립을 제조하기 위한 것이다. 이어서, 앞에서 제조된 피복용 분산액을, 생성물의 온도가 15 내지 30℃ 범위로 유지되는 방식으로, 위에서 얻은 이부프로펜의 층 위에 분무한다.
상기 피복용 분산액의 50%를 약 1 시간 분무하고, 이어서 2 내지 5분간 건조시킨다. 형성된 과립을 망목의 크기가 400 ㎛인 체에서 분급한다. 상기 분급된 과립을 나머지 피복용 분산액으로 약 1 시간 30분간 피복한 후에, 그 피복된 과립을 약 5분간 건조시킨다.
상기 방법으로 얻은 피복된 과립은 이부프로펜을 76.4 wt% 함유한다.
실시예 3
피복된 과립의 단위 제제의 배합량은 다음과 같다.
이부프로펜 200.00 mg
중탄산나트륨 81.70 mg
에틸 셀룰로오스 59.90 mg
HPMC 28.60 mg
콜로이드 실리카
5.50 mg
375.70 mg
과립의 제조는 다음과 같이 한다.
제1 공정은 HPMC 50 g을 정제수 600 ml에 용해시키고, 이어서 콜로이드 실리카 3 g을 첨가하고, 침전을 방지하기 위한 교반을 유지함으로써 과립화 분산액을 제조하기 위한 것이다.
제2 공정은 이부프로펜 600 g과 중탄산나트륨 245 g을 Glatt GPCG1 유동층 장치의 셀에 투입하고, 온도가 20 내지 40℃ 범위로 유지되는 조건하에 상기 분말 혼합물을 유동화시킴으로써 과립을 제조하기 위한 것이다. 이어서, 앞에서 제조된 과립화 분산액을, 생성물의 온도가 15 내지 30℃ 범위로 유지되는 방식으로, 위에서 얻은 분말 층 위에 분무한다.
상기 과립화 분산액을 약 1 시간 30분간 분무하고, 이어서 2 내지 5분간 건조시킨다. 형성된 과립을 망목의 크기가 500 ㎛인 체에서 분급한다.
피복된 과립의 제조:
과립은 다음의 방법으로 제조된다.
제1 공정은 HPMC 24 g을 정제수 390 g에 투입고, HPMC가 완전히 용해될 때까지 교반함으로써 피복용 분산액을 제조하기 위한 것이다. 별도의 작업으로, 콜로이드 실리카 9 g 및 에틸 셀룰로오스 N7 120 g을 알코올 1160 g에 투입한 후, 이 혼합물을 교반하여 균질한 분산액을 얻는다.
이어서, 위에서 얻은 용액 및 분산액을 혼합하여, 침강을 방지하기 위한 교반을 유지한다. 이와 같이 하여, 피복용 분산액을 얻는다.
제2 공정은 앞의 제1 공정에서 제조된 이부프로펜 과립 600 g을 Glatt GPCG1 유동층 장치의 셀에 투입하고, 온도가 20 내지 40℃ 범위로 유지되는 조건하에 유동화시킴으로써 피복된 과립을 제조하기 위한 것이다.
이어서, 위에서 제조된 피복용 분산액을, 생성물의 온도가 15 내지 30℃ 범위로 유지되는 방식으로, 상기 과립 표면에 분무한다.
상기 피복용 분산액의 50%를 약 1 시간 분무하고, 이어서 2 내지 5분간 건조시킨다. 형성된 과립을 망목의 크기가 500 ㎛인 체에서 분급한다. 이어서, 상기 분급된 과립을 나머지 피복용 분산액으로 약 1 시간 피복한 후, 그 피복된 과립을 약 5분간 건조시킨다.
상기 피복된 과립은 이부프로펜을 53.1 wt% 함유한다.
실시예 4
피복된 과립의 단위 제제의 배합량은 다음과 같다.
이부프로펜 200.00 mg
옥수수 전분 75.00 mg
에틸 셀룰로오스 50.00 mg
HPMC 10.00 mg
콜로이드 실리카
3.50 mg
338.50 mg
과립의 제조:
과립은 다음의 방법으로 제조된다.
이부프로펜 600 g과 옥수수 전분 150 g을 뢰디게 백(Loedige bag)형 혼합기-과립기에 투입하고, 정제수 550 g에 의하여 과립화시킨다. 형성된 과립을 오븐에서 건조한 다음, 망목의 크기가 500 ㎛인 체에서 분급한다.
피복된 과립의 제조:
피복된 과립은 다음의 방법으로 제조된다.
제1 공정은 HPMC 20 g을 정제수 333 g에 투입하고, 이어서 HPMC가 완전히 용해될 때까지 교반한 다음, 옥수수 전분 50 g을 가하고, 이 혼합물을 균질한 분산액을 얻을 때까지 교반함으로써, HMPC 및 옥수수 전분을 함유하는 피복용 분산액을 제조하기 위한 것이다.
별도의 작업에 의하여, 콜로이드 실리카 3.5 g 및 에틸 셀룰로오스 N7 100 g을 알코올 833 g에 투입한 다음, 이 혼합물을 교반하여 균질한 분산액을 얻는다.
이어서, 위에서 얻은 2개의 분산액을 혼합하고, 침강을 방지하기 위한 교반을 유지한다. 이와 같이 하여, 피복용 분산액을 얻는다.
제2 공정은 제1 공정에서 제조된 이부프로펜 과립 500 g을 Glatt GPCG1 유동층 장치의 셀에 투입하고, 이어서 온도가 20 내지 40℃ 범위로 유지되는 조건하에서 유동화시킴으로써 피복된 과립을 제조하기 위한 것이다.
이어서, 위에서 제조된 피복용 분산액을 생성물의 온도가 15 내지 30℃ 범위로 유지되는 방식으로, 상기 과립 표면에 분무한다.
상기 피복용 분산액의 50%를 약 1 시간 분무하고, 이어서 2 내지 5분간 건조시킨다. 형성된 과립을 망목의 크기가 500 ㎛인 체에서 분급한다. 이어서, 상기분급된 과립을 나머지 피복용 분산액으로 약 1 시간 피복한 후에, 그 피복된 과립을 약 5분간 건조시킨다.
상기 피복용 분산액의 50%를 약 1 시간 분무하고, 이어서 2 내지 5분간 건조시킨다. 형성된 과립을 망목의 크기가 500 ㎛인 체에서 분급한다. 이어서, 상기분급된 과립을 나머지 피복용 분산액으로 약 1 시간 피복한 후에, 그 피복된 과립을 약 5분간 건조시킨다.
삭제
상기 피복된 과립은 이부프로펜을 59.1 wt% 함유한다.
Claims (11)
- 이부프로펜(Ibuprofen), 또는 이것의 이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 과립형 미세 입자로 이루어진 피복 입자에 있어서, 상기 입자는A) 이부프로펜에 기준하여 에틸 셀룰로오스 5 내지 50 wt%와,B) 상기 에틸 셀룰로오스에 기준하여 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 10 내지 60 wt%와,C) 상기 에틸 셀룰로오스에 기준하여 정전기 방지성 및 투과성 실리카 0.1 내지 40 wt%를 함유하는 혼합물로 구성되는 피막으로 피복되고,상기 피막은 - 이 피막의 구성 성분들 중의 적어도 1개는 상기 입자를 제조하기 위한 이부프로펜 미세 결정의 과립화에 사용될 수 있다 - 이부프로펜의 불쾌한 맛을 차폐하고, 삼킨 후의 목에 대한 자극 효과를 크게 감소시키고, 실질적으로 수용성 매질에 도달하는 즉시 이부프로펜을 방출하는 것을 특징으로 하는, 과립형의 미세 결정성 이부프로펜, 또는 이것의 이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 피복 입자.
- 제1항에 있어서, 상기 정전기 방지성 및 투과성 실리카 C)는 침강(沈降) 실리카인 것을 특징으로 하는 피복 입자.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 피복된 입자는 만니톨, 전분, 제약상 허용되는 자가 유화(自家乳化) 염기, 폴리비닐피롤리돈, 스테아릭 매크로골 글리세라이드 (stearic macrogol glyceride), 유기체 유래의 알칼리 금속염, 계면 활성제 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되고, 결정성 이부프로펜의 과립화에도 사용될 수 있는, 이부프로펜의 용해 조제(助劑) D)를 더 함유하는 것을 특징으로 하는 피복 입자.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 피복 입자의 입도 분포도는 상기 입자의 80% 이상이 100 내지 500 ㎛ 범위이고, 상기 입자의 15% 미만은 100 ㎛ 이하인 것을 특징으로 하는 피복 입자.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, pH 7.2의 완충 용액 중에서 이부프로펜의 80%가 30분 이내에 방출되는 것을 특징으로 하는 피복 입자.
- 이부프로펜, 또는 이것의 이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 과립형 미세 결정을 주성분으로 하는 피복 입자를 제조함에 있어서,- 이부프로펜 미세 결정을 과립화하는 제1 공정 (과립화 공정)과,- A) 이부프로펜에 기준하여 에틸 셀룰로오스 5 내지 50 wt%와,B) 상기 에틸 셀룰로오스에 기준하여 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 10 내지 60 wt%와,C) 상기 에틸 셀룰로오스에 기준하여 정전기 방지 및 투과성을 갖는 실리카0.1 내지 40 wt%를 함유하는 혼합물을 사용하여 상기 과립을 피복하는 제2 공정 (피복 공정)을 동시에 또는 연속적으로 수행하고,상기 피막에 사용되는 혼합물의 구성 성분들 중의 적어도 1개를 이부프로펜 미세 결정의 과립화에 사용할 수 있는 것을 특징으로 하는, 이부프로펜, 또는 이것의 이성질체 또는 제약상 허용되는 염의 고립형 미세 결정을 주성분으로 하는 피복 입자의 제조 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 과립화 공정 및 피복 공정은 동시에 수행되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 제조 방법은 이부프로펜의 온도가 항상 45℃ 이하인 조건하에 유동층 장치 내에서 수성 알코올 분산액을 사용하여 수행되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 과립화 공정 및/또는 피복 공정에서, 만니톨, 전분, 제약상 허용되는 자가 유화 염기, 폴리비닐피롤리돈, 스테아릭 매크로골 글리세라이드, 유기 근원 알칼리 금속염, 계면 활성제 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 이부프로펜의 용해 조제(助劑) D)를 사용하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 피복 입자는A) 에틸 셀룰로오스 10 내지 30 wt%와,B) 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 15 내지 50 wt%와,C) 실리카 0.1 내지 40 wt%를 함유하는 혼합물로 구성된 피막으로 피복되는 것을 특징으로 하는 피복 입자.
- 제6항에 있어서, 상기 혼합물은A) 에틸 셀룰로오스 10 내지 30wt%와,B) 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 15 내지 50 wt%와,C) 실리카 0.1 내지 40 wt%를 함유하는 혼합물로 구성된 것을 특징으로 하는 제조 방법.
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