EA002897B1 - Покрытые оболочкой частицы гранулированного кристаллического ибупрофена - Google Patents

Покрытые оболочкой частицы гранулированного кристаллического ибупрофена Download PDF

Info

Publication number
EA002897B1
EA002897B1 EA200100491A EA200100491A EA002897B1 EA 002897 B1 EA002897 B1 EA 002897B1 EA 200100491 A EA200100491 A EA 200100491A EA 200100491 A EA200100491 A EA 200100491A EA 002897 B1 EA002897 B1 EA 002897B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ibuprofen
weight
particles
ethyl cellulose
granulation
Prior art date
Application number
EA200100491A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100491A1 (ru
Inventor
Жан-Марк Цуккарелли
Шарль Андре Шовё
Жилль Демишели
Карина Жан
Original Assignee
Лаборатуар Де Продюи Этик Этифарм Са
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лаборатуар Де Продюи Этик Этифарм Са filed Critical Лаборатуар Де Продюи Этик Этифарм Са
Publication of EA200100491A1 publication Critical patent/EA200100491A1/ru
Publication of EA002897B1 publication Critical patent/EA002897B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/501—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Developing Agents For Electrophotography (AREA)
  • Glanulating (AREA)

Abstract

Изобретение относится к покрытым оболочкой частицам на основе гранулированных микрокристаллов ибупрофена, его фармацевтически приемлемых изомеров и солей, отличающимся тем, что они содержат оболочку, полученную в аппарате псевдоожиженного слоя с водно-спиртовой дисперсной системой, состоящей из смеси, включающей следующие компоненты: А) от 5 до 50 мас.% этилцеллюлозы относительно массы ибупрофена; Б) от 10 до 60 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы относительно массы этилцеллюлозы; и В) от 0,1 до 40 мас.% относительно массы этилцеллюлозы кремнезема, обладающего свойствами антистатика и способствующего пропитыванию; полученная в результате оболочка, по крайней мере, один из компонентов которой может быть использован для гранулирования микрокристаллов ибупрофена и получения в результате этого упомянутых частиц, вследствие этого маскируя неприятый вкус ибупрофена и значительно уменьшая его раздражающее действие на горло после глотания, обеспечивает, по существу, немедленное высвобождение ибупрофена при помещении частиц в водную среду.

Description

Изобретение относится к покрытым оболочкой частицам на основе гранулированного кристаллического ибупрофена или его фармацевтически приемлемых солей или эфиров, которые имеют покрытие, полученное в аппарате псевдоожиженного слоя с водно-спиртовой дисперсной системой, указанное покрытие маскирует неприятный вкус ибупрофена, значительно уменьшая его раздражающее действие на горло после глотания и обеспечивая, по существу, немедленное высвобождение ибупрофена при попадании частиц в среду желудка.
Далее изобретение относится к процессу приготовления вышеуказанных частиц.
Покрытые оболочкой частицы, о которых идет речь, состоят из гранулированных микрокристаллов ибупрофена.
В патенте И8 5215755 описаны таблетки, в которых ибупрофен находится в форме гранул, имеющих оболочку на основе гидроксиэтилцеллюлозы или смеси гидроксиэтилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы. Эта оболочка позволяет достичь более успешного компромисса между маскировкой вкуса и биодоступностью, так как указанный компромисс не мог быть достигнут при использовании только одной этилцеллюлозы или ее смесей с другими, уже известными полимерами, используемыми для нанесения покрытия.
В патенте И8 5814332 описаны частицы ибупрофена, инкапсулированные путем коацервации действующего начала с полимерами целлюлозы и желатином.
В патентах И8 4835186 и И8 4835187 описаны порошки ибупрофена, полученные способом, согласно которому суспензии коллоидного диоксида кремния в растворах, в органических растворителях, ибупрофена и целлюлозных материалов, таких как этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или ацетофталат целлюлозы, высушиваются способом атомизации, более известным как небулизация.
В основу настоящего изобретения положена задача разработать новые частицы на основе кристаллического ибупрофена, которые не оказывают воздействия на ротовую полость, не имеют вкуса и маскируют раздражающее действие действующего начала. Распределение частиц по размеру и их физические характеристики позволяют использовать их особенно при производстве диспергируемых таблеток, быстро распадающихся во рту под действием слюны, согласно патенту РР. 2679451, и свойства этих частиц таковы, что действующее начало высвобождается почти мгновенно.
В результате углубленных исследований заявителю удалось установить, что эта цель была достигнута путем использования процесса грануляции и нанесения покрытия в аппарате псевдоожиженного слоя, с использованием смеси на основе этилцеллюлозы, гидроксипропил метилцеллюлозы и диоксида кремния, обладающего свойствами антистатика и способствующего впитыванию жидкости, в определенных пропорциях.
Таким образом, согласно настоящему изобретению, частицы, в качестве основы которых используются гранулированные микрокристаллы ибупрофена, его изомеров и его фармацевтически приемлемых солей, отличаются тем, что они имеют покрытие, состоящее из смеси, включающей
A) от 5 до 50 мас.%, предпочтительно от 10 до 30 мас.% этилцеллюлозы относительно массы ибупрофена,
Б) от 10 до 60 мас.%, предпочтительно от 15 до 50 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы относительно массы этилцеллюлозы, и
B) от 0,1 до 40 мас.%, предпочтительно от 3 до 25 мас.% относительно массы этилцеллюлозы диоксида кремния, обладающего свойствами антистатика и способствующего впитыванию жидкости, вышеуказанная оболочка, по крайней мере, один из компонентов которой может быть использован для гранулирования микрокристаллов ибупрофена с целью получения упомянутых частиц, маскируя неприятный вкус ибупрофена, значительно уменьшая его раздражающее действие на горло после глотания и, по существу, немедленно высвобождая ибупрофен при помещении частиц в водную среду.
Действующее начало состоит из кристаллического ибупрофена или одной из его фармацевтически приемлемых солей или эфиров.
Действующее начало коммерчески доступно в форме микрокристаллов, средний размер которых составляет от 20 до 80 мкм.
Недостатком частиц такого размера является то, что нанесение покрытия методами, которые заключаются в напылении на поверхность микрокристаллов раствора, содержащего вещества покрытия, в аппарате псевдоожиженного слоя, является трудоемким и длительным.
Согласно настоящему изобретению для преодоления этого недостатка микрокристаллы ибупрофена гранулируют и покрывают оболочкой с целью получения частиц, размеры которых таковы, что, по меньшей мере, 80% частиц находятся в интервале от 100 до 500 мкм и меньше чем 15% частиц имеют размер меньше 100 мкм.
Согласно настоящему изобретению в частицах, покрытых оболочкой, ибупрофен сохраняет физико-химическую целостность и внутренние свойства действующего начала совершенно не изменяются в результате грануляции и нанесения покрытия.
Диоксид кремния, обладающий свойствами антистатика и способствующий впитыванию жидкости (С), может быть выбран из группы, включающей, главным образом, коллоидный диоксид кремния, в особенности продукт, кото рый присутствует на рынке под т.м. ЛЕКО§1Ьк и предпочтительно осажденный диоксид кремния, в особенности продукт, который присутствует на рынке под т.м. §УЬОШК ЕР244, и их смеси.
Для достижения лучших результатов возможно также использовать агент (Ό), который прямо или косвенно способствует солюбилизации ибупрофена, указанный агент выбирается из группы, включающей, главным образом, маннит, крахмал, фармацевтически приемлемые самоэмульгирующиеся основания, поливинилпирролидоны, глицериды стеариновой кислоты и макрогола, более известные как гелусир (де1иС1ге), соли щелочных металлов органического происхождения, такие как бикарбонат натрия, поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия, и их смеси. Этот агент присутствует в пропорции, которая может достигать 50 мас.%, предпочтительно до 35 мас.% относительно массы ибупрофена.
В одном предпочтительном варианте реализации изобретения частицы ибупрофена гранулируются, по крайней мере, с одним агентом, способствующим солюбилизации ибупрофена, указанный агент предпочтительно выбирается из группы, включающей глицериды стеариновой кислоты и макрогола и гидроксипропилметилцеллюлозу и покрываются оболочкой, состоящей из смеси этилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы в соотношениях, позволяющих маскировать вкус и раздражающее действие ибупрофена, и диоксида кремния, обладающего свойствами антистатика и способствующего впитыванию жидкости, особенно при использовании осажденного диоксида кремния, этот вариант реализации изобретения обеспечивает наилучшую биодоступность ибупрофена.
Так достигается маскировка вкуса и раздражающего действия, которая так же удовлетворительна, как и при использовании других способов получения частиц, но при этом оптимизируется уровень выхода действующего начала в водную среду.
В другом предпочтительном варианте реализации изобретения микрокристаллы ибупрофена гранулируют в присутствии микрокристаллов соли щелочного металла органического происхождения, используемой в качестве агента, благоприятствующего солюбилизации ибупрофена, и раствора, содержащего гидроксипропилметилцеллюлозу и/или поливинилпирролидон. В качестве соли щелочного металла предпочтительно использовать бикарбонат натрия, который, растворяясь в жидкостях желудочно-кишечного тракта, создает микрозоны со щелочным рН, благоприятствуя растворению частиц ибупрофена.
На частицы такого состава затем наносится смесь веществ покрытия согласно настоящему изобретению.
В еще одном предпочтительном варианте реализации изобретения, опять в случае когда, по крайней мере, один из компонентов смеси веществ покрытия используется для грануляции микрокристаллов ибупрофена, указанное покрытие содержит агент, благоприятствующий солюбилизации, который может быть растворимым агентом, таким как маннит или набухающим агентом, таким как крахмал. Если используется растворимый агент, он кристаллизуется на поверхности частиц ибупрофена, и в кислой среде он растворяется, образуя поры, через которые физиологические жидкости проникают внутрь частиц.
Если используется набухающий агент, имеет место феномен комплементарного разрыва частиц.
Согласно настоящему изобретению частицы оптимизируют растворение ибупрофена в водной среде. Уровень растворения частиц таков, что в буферном растворе рН 7,2, 80% ибупрофена высвобождается за 30 мин, предпочтительно за 15 мин.
Изобретение далее относится к процессу приготовления покрытых оболочкой частиц на основе микрокристаллов ибупрофена. Процесс включает, одновременно или последовательно, фазу грануляции микрокристаллов ибупрофена и фазу покрытия их оболочкой, с использованием смеси веществ покрытия, содержащей
A) от 5 до 50 мас.%, предпочтительно от 10 до 30 мас.% этилцеллюлозы относительно массы ибупрофена,
Б) от 10 до 60 мас.%, предпочтительно от 15 до 50 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы относительно массы этилцеллюлозы, и
B) от 0,1 до 40 мас.%, предпочтительно от 3 до 25 мас.% диоксида кремния, обладающего свойствами антистатика и способствующего впитыванию жидкости, относительно массы этилцеллюлозы;
по крайней мере, один из компонентов смеси веществ покрытия может быть использован для грануляции микрокристаллов ибупрофена.
В фазах грануляции и/или нанесения покрытия можно также использовать агент (Ό), который способствует солюбилизации ибупрофена, указанный агент выбирается из группы, включающей маннит, крахмал, фармацевтически приемлемые самоэмульгирующиеся основания, поливинилпирролидоны, глицериды стеариновой кислоты и макрогола, соли щелочных металлов органического происхождения, такие как бикарбонат натрия, поверхностно-активные вещества и их смеси. В этом случае указанный агент (Ό) присутствует в пропорции, которая может достигать 50 мас.%, предпочтительно до 35 мас.% относительно массы ибупрофена.
Согласно настоящему изобретению способ осуществляется в аппарате псевдоожиженного слоя, в таких температурных условиях, что тем пература ибупрофена всегда поддерживается ниже точек плавления и возгонки ибупрофена.
В одном варианте способа, описанного в настоящем изобретении, температура ибупрофена всегда поддерживается ниже 45°С, предпочтительно ниже 30°С.
Поскольку процесс гранулирования и нанесения покрытия происходит в аппарате псевдоожиженного слоя, ибупрофен не переходит в раствор и поэтому наилучшим образом сохраняет свою физико-химическую целостность. Далее, использование низких температур позволяет избежать изменения состояния и риска деградации действующего начала.
В первом варианте реализации способа фазы грануляции и нанесения покрытия осуществляются одновременно путем смачивания микрокристаллов ибупрофена водно-спиртовой суспензией, содержащей, главным образом, этилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу, а также диоксид кремния, обладающий свойствами антистатика и способствующий впитыванию жидкости.
В другом варианте реализации способа первый этап, или фаза грануляции, проводится с использованием, по крайней мере, одного агента, способствующего солюбилизации, выбранного из группы, включающей, главным образом, глицериды стеариновой кислоты и макрогола и гидроксипропилметилцеллюлозу, а второй этап, или фаза нанесения покрытия, осуществляется с использованием диоксида кремния, обладающего свойствами антистатика и способствующего впитыванию жидкости, и смеси этилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы в соотношениях, позволяющих маскировать вкус и раздражающее действие ибупрофена и обеспечить в основном немедленное высвобождение ибупрофена.
В другом предпочтительном варианте реализации способа на первом этапе, или этапе грануляции микрочастицы ибупрофена смешивают с микрокристаллами соли щелочного металла органического происхождения, которая является агентом, способствующим солюбилизации ибупрофена, и полученная смесь гранулируется с водно-спиртовой дисперсной системой, включающей гидроксипропилметилцеллюлозу и/или поливинилпирролидон. Затем осуществляется этап нанесения покрытия с использованием смеси веществ покрытия согласно настоящему изобретению.
Примеры. Приготовление покрытых оболочкой гранул ибупрофена
Пример 1.
Ниже приводится содержание компонентов в пересчете на одну покрытую оболочкой гранулу:
Ибупрофен 200,00 мг
Этилцеллюлоза N7 40,00 мг
Коллоидный диоксид кремния 3,00 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 8,00 мг
251,00 мг
Для приготовления этих гранул используется следующая процедура.
Первый этап заключается в приготовлении дисперсионной системы покрытия путем внесения 24 г гидроксипропилметилцеллюлозы в 390 г очищенной воды и перемешивания до полного растворения гидроксипропилметилцеллюлозы. Отдельно в 110 г этилового спирта вносят 9 г коллоидного диоксида кремния и 120 г этилцеллюлозы N7 т и перемешивают смесь до получения гомогенной дисперсной системы.
Полученный ранее раствор и дисперсную систему объединяют при постоянном перемешивании для предотвращения оседания. Таким образом получают дисперсионную систему покрытия.
Второй этап заключается в приготовлении гранул, покрытых оболочкой, путем внесения 600 г ибупрофена в ячейку аппарата псевдоожиженного слоя ОЬЛТТ ОРСО1 и флюидизации ибупрофена в условиях, когда его температура поддерживается между 20 и 40°С. Предварительно приготовленная дисперсионная система покрытия наносится напылением на слой ибупрофена, полученный, как описано выше, таким образом, что температура продукта выдерживается между 15 и 30°С.
50% дисперсионной системы покрытия напыляется в течение приблизительно 1 ч, после чего происходит сушка в течение 2-5 мин. Полученные гранулы подвергают гранулометрической сортировке путем просеивания через сито с размером отверстий 400 мкм. На отсортированные гранулы в течение приблизительно 1 ч 30 мин напыляется оставшаяся дисперсионная система покрытия, после чего покрытые оболочкой гранулы сушат в течение приблизительно 5 мин.
Покрытые оболочкой гранулы содержат 79,7 мас.% ибупрофена.
Кинетику растворения полученных гранул измеряли в буферной среде рН 7,2, при объеме растворения равном 900 мл, используя аппарат типа 4, описанного в Фармакопее США (И8Р) XXIII на стр. 1794. Полученные результаты приведены ниже:
Время растворения, мин Растворенный ибупрофен, %
15 88,1
30 100
Пример 2.
Ниже приводится содержание тов в пересчете на одну покрытую гранулу:
Ибупрофен
Этилцеллюлоза N7 Гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) Осажденный диоксид кремния (8у1оИк ЕР244) компоненоболочкой
200,00 мг
40,00 мг
8,00 мг
13.70 мг
261.70 мг
Для приготовления этих гранул используется следующая процедура.
Первый этап заключается в приготовлении дисперсионной системы покрытия путем внесения 24 г ГПМЦ в 459 г очищенной воды и перемешивания до полного растворения ГПМЦ. Отдельно в 1362 г этилового спирта вносят 41,9 г коллоидного диоксида кремния коммерчески доступного под т.м. 8УЬОШ К РР244 и 120 г этилцеллюлозы N7 и перемешивают смесь до получения гомогенной дисперсной системы.
Полученный ранее раствор и дисперсную систему объединяют при постоянном перемешивании для предотвращения оседания. Таким образом получают дисперсионную систему покрытия.
Второй этап заключается в приготовлении покрытых оболочкой гранул путем внесения 600 г ибупрофена в ячейку аппарата псевдоожиженного слоя ОЬЛТТ ОРСО1 и флюидизации ибупрофена в условиях, когда его температура поддерживается между 20 и 40°С. Предварительно приготовленная дисперсионная система покрытия наносится напылением на слой ибупрофена, полученный как описано выше, таким образом, что температура продукта выдерживается между 15 и 30°С.
50% дисперсионной системы покрытия напыляется в течение приблизительно 1 ч, после чего происходит сушка в течение 2-5 мин. Полученные гранулы подвергают гранулометрической сортировке путем просеивания через сито с размером отверстий 400 мкм. На отсортированные гранулы в течение приблизительно 1 ч 30 мин напыляется оставшаяся дисперсионная система покрытия, после чего покрытые оболочкой гранулы сушат в течение приблизительно 5 мин.
Покрытые оболочкой гранулы содержат 76,4 мас.% ибупрофена.
Пример 3.
Ниже приводится содержание компонентов в пересчете на одну покрытую оболочкой гранулу.
Ибупрофен 200,00 мг
Бикарбонат натрия 81,70 мг
Этилцеллюлоза 59,90 мг
ГПМЦ 28,60 мг
Коллоидный диоксид кремния 5,50 мг
375,70 мг
Приготовление гранул
Первый этап заключается в приготовлении дисперсионной системы для грануляции путем растворения 50 г ГПМЦ в 600 мл очищенной воды с последующим добавлением 3 г коллоидного диоксида кремния при постоянном перемешивании для предотвращения оседания.
Второй этап заключается в приготовлении гранул путем внесения 600 г ибупрофена и 245 г бикарбоната натрия в ячейку аппарата псевдоожиженного слоя ОЬЛТТ ОРСО! и флюидиза ции смеси порошков в условиях, когда температура смеси поддерживается между 20 и 40°С. Предварительно приготовленная дисперсионная система для грануляции наносится напылением на слой смеси порошков, полученный, как описано выше, таким образом, что температура продукта выдерживается между 15 и 30°С.
Дисперсионная система для грануляции напыляется в течение приблизительно 1 ч 30 мин, после чего происходит сушка в течение 2-5 мин. Полученные гранулы подвергают гранулометрической сортировке путем просеивания через сито с размером отверстий 500 мкм.
Приготовление гранул, покрытых оболочкой
Для приготовления этих гранул используется следующая процедура.
Первый этап заключается в приготовлении дисперсионной системы покрытия путем внесения 24 г ГПМЦ в 390 г очищенной воды и перемешивания до полного растворения ГПМЦ. Отдельно в 1160 г этилового спирта вносят 9 г коллоидного диоксида кремния и 120 г этилцеллюлозы N7 и перемешивают смесь до получения гомогенной дисперсной системы.
Полученный ранее раствор и дисперсную систему объединяют при постоянном перемешивании для предотвращения оседания. Таким образом получают дисперсионную систему покрытия.
Второй этап заключается в приготовлении гранул, покрытых оболочкой, путем внесения 600 г гранул ибупрофена, полученных на предыдущем этапе, в ячейку аппарата псевдоожиженного слоя марки ОЬЛТТ ОРСО! и флюидизации гранул в условиях, когда их температура поддерживается между 20 и 40°С.
Предварительно приготовленная дисперсионная система покрытия наносится напылением на гранулы таким образом, что их температура выдерживается между 15 и 30°С.
50% дисперсионной системы покрытия напыляется в течение приблизительно 1 ч, после чего происходит сушка в течение 2-5 мин. Полученные гранулы подвергают гранулометрической сортировке путем просеивания через сито с размером отверстий 500 мкм. На отсортированные гранулы в течение приблизительно 1 ч напыляется оставшаяся дисперсионная система покрытия, после чего покрытые оболочкой гранулы сушат в течение приблизительно 5 мин.
Покрытые оболочкой гранулы содержат 53,1 мас.% ибупрофена.
Пример 4.
Ниже приводится содержание компонентов в пересчете на одну покрытую оболочкой гранулу:
Ибупрофен 200,00 мг
Кукурузный крахмал 75,00 мг
Этилцеллюлоза 50,00 мг
ГПМЦ 10,00 мг
Коллоидный диоксид кремния 3,50 мг
338,50 мг Приготовление гранул
Для приготовления этих гранул используется следующая процедура.
600 г ибупрофена и 150 г кукурузного крахмала помещают в миксер-гранулятор Додиге (ЬоФде) типа мешок и гранулируют с 550 г очищенной воды. Полученные гранулы высушивают в печи и подвергают гранулометрической сортировке путем просеивания через сито с размером отверстий 500 мкм.
Приготовление гранул, покрытых оболочкой
Для приготовления этих гранул используется следующая процедура.
Первый этап заключается в приготовлении дисперсионной системы покрытия, содержащей ГПМЦ и кукурузный крахмал, путем внесения 20 г ГПМЦ в 333 г очищенной воды и перемешивания до полного растворения ГПМЦ с последующим внесением 50 г кукурузного крахмала и перемешиванием смеси до получения гомогенной дисперсной системы.
Отдельно в 833 г этилового спирта вносят 3,5 г коллоидного диоксида кремния и 100 г этилцеллюлозы N7 и перемешивают смесь до получения гомогенной дисперсной системы.
Две полученные дисперсные системы объединяют при постоянном перемешивании для предотвращения оседания. Таким образом получают дисперсионную систему покрытия.
Второй этап заключается в приготовлении гранул, покрытых оболочкой, путем внесения 500 г гранул ибупрофена, полученных на предыдущем этапе, в ячейку аппарата псевдоожиженного слоя СЬЛТТ СРСС1 и флюидизации гранул в условиях, когда их температура поддерживается между 20 и 40°С. Предварительно приготовленная дисперсионная система покрытия наносится напылением на гранулы таким образом, что их температура выдерживается между 15 и 30°С.
50% дисперсионной системы покрытия напыляется в течение приблизительно 1 ч, после чего происходит сушка в течение 2-5 мин. Полученные гранулы подвергают гранулометрической сортировке путем просеивания через сито с размером отверстий 500 мкм. На отсортированные гранулы в течение приблизительно 1 ч напыляется оставшаяся дисперсионная система покрытия, после чего покрытые оболочкой гранулы сушат в течение приблизительно 5 мин.
Покрытые оболочкой гранулы содержат 59,1 мас.% ибупрофена.

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Покрытые оболочкой частицы на основе гранулированных микрокристаллов ибупрофена, его изомеров и его фармацевтически приемлемых солей, отличающиеся тем, что они имеют покрытие состоящее из смеси, включающей
    А) от 5 до 50 мас.%, предпочтительно от 10 до 30 мас.% этилцеллюлозы относительно массы ибупрофена,
    Б) от 10 до 60 мас.%, предпочтительно от 15 до 50 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы относительно массы этилцеллюлозы, и
    В) от 0,1 до 40 мас.%, предпочтительно от 3 до 25 мас.% диоксида кремния, обладающего свойствами антистатика и способствующего впитыванию жидкости, относительно массы этилцеллюлозы.
  2. 2. Частицы по п.1, отличающиеся тем, что, по крайней мере, один из компонентов покрытия А, Б или В используют для грануляции микрокристаллов ибупрофена.
  3. 3. Частицы по п.1, отличающиеся тем, что диоксид кремния, обладающий свойствами антистатика и способствующий впитыванию жидкости (В), представляет собой осажденный диоксид кремния.
  4. 4. Частицы по пп. 1-3, отличающиеся тем, что они дополнительно содержат агент, способствующий солюбилизации ибупрофена, выбранный из группы, включающей маннит, крахмал, фармацевтически приемлемые самоэмульгирующиеся основания, поливинилпирролидоны, глицериды стеариновой кислоты и макрогола, соли щелочных металлов органического происхождения, поверхностно-активные вещества и их смеси, причем указанный агент может также использоваться для грануляции кристаллического ибупрофена.
  5. 5. Частицы по пп. 1-4, отличающиеся тем, что распределение частиц по размеру таково, что, по меньшей мере, 80% частиц находятся в интервале от 100 до 500 мкм и менее 15% частиц имеют размер меньше 100 мкм.
  6. 6. Частицы по пп.1-5, отличающиеся тем, что в буферном растворе с рН 7,2 80% ибупрофена высвобождается за 30 мин и предпочтительно за 15 мин.
  7. 7. Способ получения покрытых оболочкой частиц на основе гранулированных микрокристаллов ибупрофена, его изомеров и его фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что он включает одновременно или последовательно фазу гранулирования микрокристаллов ибупрофена и покрытия их смесью, состоящей из
    A) от 5 до 50 мас.%, предпочтительно от 10 до 30 мас.% этилцеллюлозы относительно массы ибупрофена,
    Б) от 10 до 60 мас.%, предпочтительно от 15 до 50 мас.% гидроксилропилметилцеллюлозы относительно массы этилцеллюлозы и
    B) от 0,1 до 40 мас.%, предпочтительно от 3 до 25 мас.% диоксида кремния, обладающего свойствами антистатика и способствующего впитыванию жидкости, относительно массы этилцеллюлозы.
  8. 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что, по крайней мере, один из компонентов смеси используют для грануляции микрокристаллов ибупрофена.
  9. 9. Способ по п.7 или 8, отличающийся тем, что фазу грануляции и фазу нанесения покрытия осуществляют одновременно.
  10. 10. Способ по п.7 или 9, отличающийся тем, что его осуществляют в аппарате псевдоожиженного слоя с использованием водноспиртовой дисперсной системы в условиях, когда температура ибупрофена всегда ниже 45°С, предпочтительно ниже 30°С.
  11. 11. Способ по пп. 7-10, отличающийся тем, что в фазах грануляции и/или нанесения покрытия используют также агент, способствующий солюбилизации ибупрофена, выбранный из группы, включающей маннит, крахмал, фармацевтически приемлемые самоэмульгирующиеся основания, поливинилпирролидоны, глицериды стеариновой кислоты и макрогола, соли щелочных металлов органического происхождения, поверхностно-активные вещества и их смеси.
EA200100491A 1998-11-06 1999-11-03 Покрытые оболочкой частицы гранулированного кристаллического ибупрофена EA002897B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9814033A FR2785539B1 (fr) 1998-11-06 1998-11-06 Particules enrobees d'ibuprofene cristallin granule
PCT/FR1999/002682 WO2000027368A1 (fr) 1998-11-06 1999-11-03 Particules enrobees d'ibuprofene cristallin granule

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100491A1 EA200100491A1 (ru) 2001-12-24
EA002897B1 true EA002897B1 (ru) 2002-10-31

Family

ID=9532492

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100491A EA002897B1 (ru) 1998-11-06 1999-11-03 Покрытые оболочкой частицы гранулированного кристаллического ибупрофена

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6951657B1 (ru)
EP (1) EP1126829B1 (ru)
JP (1) JP3987282B2 (ru)
KR (1) KR100586059B1 (ru)
CN (1) CN1154482C (ru)
AT (1) ATE265206T1 (ru)
AU (1) AU765765B2 (ru)
BR (1) BR9915111A (ru)
CA (1) CA2349503C (ru)
CZ (1) CZ292290B6 (ru)
DE (1) DE69916876T2 (ru)
DK (1) DK1126829T3 (ru)
EA (1) EA002897B1 (ru)
ES (1) ES2219073T3 (ru)
FR (1) FR2785539B1 (ru)
HK (1) HK1039890B (ru)
HU (1) HU229936B1 (ru)
IL (1) IL142787A (ru)
MX (1) MXPA01004517A (ru)
NZ (1) NZ511479A (ru)
PL (1) PL194527B1 (ru)
PT (1) PT1126829E (ru)
SK (1) SK283944B6 (ru)
TR (1) TR200101230T2 (ru)
WO (1) WO2000027368A1 (ru)
ZA (1) ZA200103630B (ru)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2795962B1 (fr) 1999-07-08 2003-05-09 Prographarm Laboratoires Procede de fabrication de granules enrobes a gout masque et liberation immediate du principe actif
FR2824477B1 (fr) * 2001-05-09 2005-09-09 Ethypharm Lab Prod Ethiques Granules enrobes a base d'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'anfiotensine, leur procede de preparation et comprimes orodispersibles contenant les granules enrobes
FR2850275B1 (fr) * 2003-01-24 2005-04-08 Scherer Technologies Inc R P Capsules molles a macher contenant une substance active a gout masque
EP1800667A1 (en) 2005-12-23 2007-06-27 Losan Pharma GmbH Rapidly solubilizing ibuprofen granulate
AU2006226293B2 (en) * 2005-03-22 2011-04-07 Losan Pharma Gmbh Solubilized ibuprofen
US8067451B2 (en) * 2006-07-18 2011-11-29 Horizon Pharma Usa, Inc. Methods and medicaments for administration of ibuprofen
EP1919288A4 (en) * 2005-07-18 2009-12-16 Horizon Therapeutics Inc FAMOTIDINE- AND IBUPROGEN-BASED MEDICAMENTS AND THEIR ADMINISTRATION
US20080020040A1 (en) * 2006-07-18 2008-01-24 Horizon Therapeutics, Inc. Unit dose form for administration of ibuprofen
DE102005049001A1 (de) * 2005-10-11 2007-04-12 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von direkttablettierbaren Ibuprofen-Formulierungen
US8067033B2 (en) 2007-11-30 2011-11-29 Horizon Pharma Usa, Inc. Stable compositions of famotidine and ibuprofen
ATE553755T1 (de) * 2006-07-27 2012-05-15 Univ Sunderland Stärke enthaltende beschichtungszusammensetzung
TWI564008B (zh) 2010-09-30 2017-01-01 鹽野義製藥股份有限公司 難溶性藥物之溶解性改善製劑
WO2014198999A1 (en) * 2013-06-13 2014-12-18 Opes Corporation Oy Matrix
US9474699B2 (en) * 2014-03-31 2016-10-25 Johnson & Johnson Consumer Inc. Compostions and methods for enhancing the topical application of a basic benefit agent
WO2016081783A1 (en) * 2014-11-19 2016-05-26 Kiromic, Llc Novel nanoparticle-based vaccine targeting cancer/testis antigens (cta) and its use in solid and hematological malignancies
WO2019080693A1 (zh) 2017-10-26 2019-05-02 浙江越甲药业有限公司 一种稳定的含有非甾体抗炎药衍生物的药物组合物
AU2020225818A1 (en) 2019-02-22 2021-10-14 Catalent U.K. Swindon Zydis Limited Preserving functionally-coated API particles produced by solventless mixing processes in aqueous suspension
GB2597577B (en) 2019-02-22 2023-09-20 Catalent Uk Swindon Zydis Ltd Minimizing agglomeration, aeration, and preserving the coating of pharmaceutical compositions comprising ibuprofen
CN113453662A (zh) * 2019-02-22 2021-09-28 康特伦英国斯温顿捷迪斯有限公司 储存期间药物颗粒包衣材料的团聚最小化以稳定化药物产品的崩解时间

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4308251A (en) * 1980-01-11 1981-12-29 Boots Pharmaceuticals, Inc. Controlled release formulations of orally-active medicaments
US4588612A (en) * 1985-04-24 1986-05-13 Scm Corporation Pretreatment in encapsulation process
GB8519310D0 (en) * 1985-07-31 1985-09-04 Zyma Sa Granular active substances
US4835186A (en) 1987-06-15 1989-05-30 American Home Products Corporation Spray dried ibuprofen
US4835187A (en) * 1987-06-15 1989-05-30 American Home Products Corporation Spray dried ibuprofen
US5084278A (en) * 1989-06-02 1992-01-28 Nortec Development Associates, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
NZ234587A (en) * 1989-08-04 1991-11-26 Mcneil Ppc Inc A chewable pharmaceutical tablet of compressed coated granules
IT1241417B (it) * 1990-03-06 1994-01-14 Vectorpharma Int Composizioni terapeutiche a rilascio controllato di farmaci supportatisu polimeri reticolati e rivestiti con film polimerici,e loro processodi preparazione
CA2076983A1 (en) * 1990-04-11 1991-10-12 Robert Wu-Wei Shen Taste masking of ibuprofen by fluid bed coating
FR2679451B1 (fr) * 1991-07-22 1994-09-09 Prographarm Laboratoires Comprime multiparticulaire a delitement rapide.
US5191114A (en) * 1991-10-09 1993-03-02 Sage Pharmaceuticals, Inc. Process for enhancing the flow characteristics of ibuprofen
ZA945944B (en) * 1993-08-13 1996-02-08 Eurand America Inc Procedure for encapsulating nsaids
US5567439A (en) * 1994-06-14 1996-10-22 Fuisz Technologies Ltd. Delivery of controlled-release systems(s)

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200103630B (en) 2002-05-06
NZ511479A (en) 2003-02-28
ATE265206T1 (de) 2004-05-15
EP1126829B1 (fr) 2004-04-28
AU1050800A (en) 2000-05-29
EA200100491A1 (ru) 2001-12-24
FR2785539B1 (fr) 2004-04-09
KR20010090830A (ko) 2001-10-19
CZ292290B6 (cs) 2003-08-13
CN1328450A (zh) 2001-12-26
CA2349503A1 (fr) 2000-05-18
US6951657B1 (en) 2005-10-04
HK1039890B (zh) 2005-01-07
MXPA01004517A (es) 2003-06-09
PL347549A1 (en) 2002-04-08
SK5662001A3 (en) 2001-11-06
JP3987282B2 (ja) 2007-10-03
KR100586059B1 (ko) 2006-06-07
AU765765B2 (en) 2003-09-25
BR9915111A (pt) 2001-11-27
PL194527B1 (pl) 2007-06-29
HU229936B1 (en) 2015-01-28
JP2002529399A (ja) 2002-09-10
EP1126829A1 (fr) 2001-08-29
DK1126829T3 (da) 2004-08-09
HK1039890A1 (en) 2002-05-17
FR2785539A1 (fr) 2000-05-12
HUP0104394A3 (en) 2002-12-28
DE69916876D1 (de) 2004-06-03
TR200101230T2 (tr) 2001-10-22
ES2219073T3 (es) 2004-11-16
WO2000027368A1 (fr) 2000-05-18
DE69916876T2 (de) 2005-03-31
PT1126829E (pt) 2004-08-31
CN1154482C (zh) 2004-06-23
HUP0104394A2 (hu) 2002-03-28
SK283944B6 (sk) 2004-05-04
IL142787A (en) 2007-06-03
CA2349503C (fr) 2010-07-13
CZ20011434A3 (cs) 2001-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100767928B1 (ko) 활성 성분의 맛이 차폐되고 활성 성분이 즉시 방출되는 코팅된 과립의 제조 방법
EA002897B1 (ru) Покрытые оболочкой частицы гранулированного кристаллического ибупрофена
KR101141508B1 (ko) 판토프라졸 복합 미립자 제형
JP2002523443A (ja) オメプラゾール製剤
HU196304B (en) Process for production of granulates of medical active substances with delaying effect
SK152002A3 (en) Pharmaceutical composition containing fenofibrate and preparation method
AU2005212130A1 (en) Composition for oral administration of tamsulosin hydrochloride and controlled release granule formulation comprising same
KR20000076475A (ko) 약제학적 활성 성분의 함량이 90중량% 이하인 펠렛의제조방법
EA000361B1 (ru) Способ приготовления гранулята, содержащего активный при пероральном введении бета-лактамный антибиотик
CN1882321B (zh) 包含盐酸文拉法辛的小丸
HRP20020781A2 (en) Granulated particles with masked taste
WO2003070223A1 (fr) Preparations a liberation lente et methode de production desdites preparations
JPH0328404B2 (ru)
PL192959B1 (pl) Kompozycja zawierająca granulat składający się z rozpuszczalnego w wodzie związku i substancji celulozowej
CZ288028B6 (cs) Způsob výroby lékové formy obsahující karbamazepin se zpožděným uvolňováním účinné látky
JPS6213324B2 (ru)
RU2814336C1 (ru) Высокодозная композиция транексамовой кислоты и способы ее получения
JPH06305960A (ja) チオウレア誘導体含有固形製剤
KR100464210B1 (ko) 세푸록심 악세틸 함유 약제학적 조성물 및 그의 제조방법
JP2001019635A (ja) 苦味を有する難水溶性粉粒体を核物質として含むマイクロカプセルおよびその製造方法、ならびに係るマイクロカプセルを含有する固形製剤
JP2006131673A (ja) 徐放化組成物及びその製造方法
MXPA06009141A (en) Composition for oral administration of tamsulosin hydrochloride and controlled release granule formulation comprising same

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MK4A Patent expired

Designated state(s): RU