JP4465152B2 - 味をマスキングした、顆粒及びコーティングされた顆粒剤 - Google Patents

Description

本発明は、顆粒及びコーティングされた顆粒剤に関するものである。本発明はまた、前記顆粒及びコーティングされた顆粒剤を混ぜ合わせた医薬品の剤型にも関連する。錠剤のような固形の経口剤型の投与は、特に子どもや高齢者には危険性が生じかねず、そのような人々には、その場合、チュアブル錠、口の中や一匙の水の中で溶けるような錠剤、顆粒、粉末、溶液または懸濁液の方が好適である。

幾つかの活性成分は不快な味を有するため、それらの味をマスキングすることが不可欠である。マスキングするというのは、経口投与または口腔投与、さらにまたは鼻腔投与の際に、ある薬品に特有の不快な味が現れるのを遅らせ、あるいは妨げることのできる方法の一切を言う。

例えば錠剤のような、乾燥剤型で投与される薬学的組成物の場合には、快適さを向上させ、また患者が最大限治療に従うようにするために、このマスキングは、少なくとも口腔内に滞在する間は維持されなければならない。

様々な用量で小壜にいれてコンディショニングをした組成物を液体で投与する製剤、また特に、その場で調合して復元できるようにした乾燥懸濁物は、復元可能乾燥懸濁物とも呼ばれるが、その場合には、治療継続時間あるいはその小壜の使用継続時間に相当するだけの時間、苦みがないままに保っておかれなければならない。従って、そのような製剤で使用される顆粒もしくはコーティングされた活性顆粒剤は、少なくとも２４時間は液状の水に接しても安定していなければならない。実際には、これは結局、活性成分が液相に溶解するのを妨げるのと同じことになってしまう。

一般的には、味をマスキングするには、カプセルの中に活性成分を封入することによって、すなわち、マイクロカプセル封入技術を用いて、ポリマーの皮膜を活性成分に塗布したりすることが行われる（国際公開第９２／１１８７１号パンフレット）。

提案されている色々な解決法のうちの一つは、活性成分の粒子を、セルロースを含むポリマーで包み込むということである。これらのポリマーの中でも、とりわけ、エチルセルロースおよびヒドロキシプロピル・メチルセルロースを挙げることができる。

もう一つの解決法は、活性成分の粒子を、アクリル性のポリマーで包み込むということである。そのようなポリマーの中でも、ｐＨ依存性のポリマーと不溶性のポリマーとの違いがあって、ｐＨ依存性のポリマーとは、溶けやすさがｐＨによって異なるポリマーであり、不溶性のポリマーは、本来の特性が周囲のｐＨに影響されないものである。

しかしながら、顆粒の中にある活性成分の味を満足のいくほどにマスキングできたとしても、そのようなポリマーは活性成分の放出を妨げるものであり、活性成分が溶解するのを促進したり、あるいは遅らせたりする薬剤を用いる必要性がある（ＧＢ１５１１８５２；国際公開第９１／１６０４３号パンフレット）。

更に、従来の技術や製法では、味をマスキングするのには優れていても、一日を過ぎても懸濁状態で安定しているような膜を実現することはできない。

マイクロスフェアもまた安定化されたものではあるが、望ましい安定性を達成するには追加のコーティングが必要となる；きっちりと安定したものにするには、アセチル・セルロースでｐＨ酸性にすれば可能ではあるが、放出が遅れるのが観察されている（ＥＰ０２９３８８５）。
国際公開第９２／１１８７１号パンフレット ＧＢ１５１１８５２ 国際公開第９１／１６０４３号パンフレット ＥＰ０２９３８８５

したがって、まだ依然として大いに必要とされているのが、生理的な環境で活性成分を直ちにまたは制御して放出できるような製剤であり、しかも、製剤環境では前記活性成分が放出せず、十分に安定しており、つまり、少なくとも２４時間はその味をマスキングしつづけることができるような製剤なのである。

ところで、顆粒もしくは顆粒剤が、一方では、場合によっては少なくとも一つの蝋状の化合物と少なくとも一つのポリマーに結合した活性成分を含有するコアを含み、また他方では、少なくとも三層のコーティングを含んでいて、そのうちの第二の層が少なくとも一つの蝋状の化合物を含有するようにすると、前記顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤を混入した乾燥懸濁物に、最初の服用の際に規定した量の水を加えて復元させる場合、驚くべきことに、味のマスキングの安定を確実にするに十分な継続時間にわたって、活性成分の隔離を行うことができるということを、本発明者は発見した。投与の後は、活性成分を直ちに放出したり、あるいは放出を修正したり、つまり、遅らせたり、あるいは、長引かせたりすることができる。

従って、本発明が対象とするのは、問題を解決し、あるいは少なくとも先行技術で活用される解決法を改善することによって、このタイプの製剤を仕上げる上での困難さを克服することである。

それゆえ、本発明が対象とする顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤は、以下のものを含むことを特徴としている：
−場合によっては少なくとも一つの蝋状の化合物および、場合によっては少なくとも一つのポリマーおよび／または、少なくとも一つの結合剤と結合した少なくとも一つの活性成分を含有するコア、ならびに、
−コアを起点とする、以下のような少なくとも三層のコーティング：
・場合によっては蝋状の化合物を一つ含有し、放出を直ちに、遅らせて、あるいは長引かせて行えるようにしたポリマー機能性コーティング（１）、
・蝋状の化合物を少なくとも一つ含有する疎水性コーティング（２）、そして
・場合によっては蝋状の化合物を一つ含有し、コーティング（１）とは構造が異なってもよいが、補足的な放出を行う機能を有していて、懸濁環境の調節を行う、ポリマー機能性コーティング（３）。

本発明による意味付けにおいては、直ちに放出するというのは、製剤及び／または製造方法の重要要素によって動力学が大幅に変更されたりしない放出ということであって、それはつまり、活性成分の溶解性向が、本質的には、活性成分に固有の特性によって決定されるということである。その一方で、修正された放出を行うというのは、製剤及び／または製造方法の重要要素によって動力学が大幅に変更される放出ということである。

本発明による意味付けにおいては、補足的な放出の機能というのは、コーティング（１）で得られるのと同じ性質の放出ということである。

本発明による意味付けにおいては、懸濁環境を調節するというのは、賦形剤の粒子に基づいて得られた、復元された懸濁物の特徴を、生体外で、あるいは、前記の復元された懸濁物を投与した後に、顆粒もしくはコーティングされた活性顆粒剤を放出させる性向に応じて、選択するということである。

本発明の特殊な実施態様においては、層（１）及び（３）と同じ組成の層を更に余計に塗布することもできる。

第三のコーティングの層（３）の成分に関連して場合によっては存在する苦味をマスキングするために、顆粒または顆粒剤を放出する際の特性を大幅には変更しないような上塗りを塗布することも可能である。

本発明の特に有利な実施態様においては、コアは、好適には所定の粒度の球形の、中性の基質であり、その主成分は、澱粉、蔗糖、エチルセルロース、乳糖または蝋であり、そのコアの上に、前記活性成分の懸濁液または溶液を噴霧して、層状に活性成分を塗布するのであるが、そのような活性成分の懸濁液または溶液は、水性有機溶媒の中か、あるいは、結合剤が少なくとも一つ、またはポリマーが少なくとも一つ、または、蝋状の化合物が少なくとも一つ、あるいは、それらの薬剤の少なくとも二つと場合によっては潤滑剤とを混ぜ合わせたものが存在する混合液の中にある。

本発明のもう一つの有利な実施態様においては、コアは、活性成分そのものであり、それは球形の結晶であってもなくてもよいが、但し、その粒度は効率的なコーティングを直接行える程度のものであることが条件である。そうでなければ、活性成分を層をなすように塗布する（組み合わせる）のは、前記活性成分の溶液または懸濁液を噴霧することで行うことになるが、それは、結合剤が少なくとも一つ、またはポリマーが少なくとも一つ、または蝋状の化合物が少なくとも一つ、あるいは、それらの薬剤の少なくとも二つと、場合によっては潤滑剤と水性の有機溶媒または水とを混ぜ合わせたものを存在させて行うのである。

本発明の特に有利なもう一つの実施態様においては、コアは造粒によって得られた活性成分を主成分とする顆粒剤である。顆粒剤は、溶媒を、湿式造粒によって、または流動層において、または球形結晶にすることによって、または乳化−拡散させることによって、得ることができるが、その際、好適には、（ａ）潤滑剤と可塑剤が存在する状態で、一つまたは複数の蝋状の化合物の有機溶液を主成分とする造粒溶液を用いるか、あるいは（ｂ）ヒドロキシプロピル・メチルセルロースのようなポリマーを用いるのが望ましい。更に、活性成分を塗布するのは、前記の顆粒剤を担体にして、有機溶媒または水の中の活性成分の溶液または懸濁液を噴霧することによって行われることができるが、その際には、結合剤が少なくとも一つ、またはポリマーが少なくとも一つ、または蝋状の化合物が少なくとも一つ、あるいは、それらの薬剤の少なくとも二つと、場合によっては潤滑剤が存在している。

活性成分の他にも、コアは様々な薬剤を含有することができる；そのような薬剤のなかで、不溶性の薬剤としては、特にタルク、二酸化ケイ素、二酸化チタン、シリカ、アルミナ、澱粉及びそれらの混合物があり；また可溶性のものとしては、特にマンニトール、蔗糖、乳糖、デキストロース、塩化ナトリウム、ソルビトール及びそれらの混合物、ポリエチレン・グリコールまたは両親媒性化合物（ステアリン酸マグネシウム、ポリソルベート）がある。

コアは、活性成分を１００％まで含有することができるが、好適には、懸濁液を均一にするために、最終的な製剤の用量と懸濁液中の乾燥質量の割合とに応じて、３０と８５％の間である。

活性成分を含有するコアは、適合したサイズなら、どのような大きさでもよいのであるが、好適には、活性成分を含有するコアのサイズの分布は、平均して１００から５００μｍの間に含まれ、コアが顆粒剤または活性成分そのものである場合には、その平均は好適には１００から２５０μｍの間に含まれ、また、そのコアが中性の担体で、その上に活性成分を塗布して層をなしたものである場合には、好適には４００と５００μｍの間に含まれる。

活性成分として特に使用可能なものは次のようなものであるが、それらに限定されるというわけではない：制酸薬、抗炎剤、冠状脈または末梢血管拡張薬、抗感染剤、抗生物質、駆虫剤、抗不安薬、向精神薬、神経弛緩薬、中枢神経系興奮剤、抗ヒスタミン薬、下痢止め薬、補助栄養剤、抗ウイルス剤、鎮痙剤、血管収縮薬、抗血栓薬、頭痛薬、鎮痛剤、解熱剤、抗喘息剤、鎮咳剤、粘膜調整剤、鬱血除去剤、野菜エキス及び吐き気止め薬。

活性成分は、好適には、マクロライドの中から選択された抗感染物質である。

マクロライドの中でも、特に、エリスロマイシンとその誘導体およびクラリスロマイシンを挙げることができる。

本発明においてはコーティング（１）及び（３）は、活性成分を直ちに、あるいは長引かせて、あるいは遅らせて放出する特性を付与することを目的とする、機能性コーティングである；そのようなコーティングは、場合によっては蝋状の化合物と結合して前記の特性を付与することが業界で従来知られているようなポリマーによって構成される。放出を遅らせるポリマーとして挙げられるのは、特に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＦＳ３０Ｄという名前で市販されているポリメタクリレート、アセトフタル酸セルロース及び酢酸セルロースであり；放出を長引かせるポリマーとしては、特に商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ及びＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬという名前で市販されているポリメタクリレート、エチルセルロース、ポリ酢酸ビニル、ポリビニル・アルコール及びそれらの共重合体であり；そして、直ちに放出させるポリマーとしては、特にＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅという名前で市販されているポリメタクリレートである。

使用する蝋状の化合物は、特に、ワックス、Ｎｏｖａｔａ（登録商標）ワックス、ＧｅｌｕｃｉｒｅとＳｕｐｐｏｃｉｒｅ、グリセリンのマクロゴール、脂肪酸（ステアリン酸）、脂肪酸エステル、モノステアリン酸グリセロール、Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（登録商標）、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（登録商標）によって構成されるグループの中から選んでよい。

このような蝋状の化合物の中で有利に用いられるのは、疎水性の蝋状の化合物であり、更に有利なのは、ＨＬＢ（親水性−親油性バランス）が小さくて、融点が３５と５３℃の間、また好適には３７と４３℃の間に含まれる、疎水性の蝋状の化合物である。Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４３／０１とＮｏｖａｔａ（登録商標）ＡＢという商品名で市販されている蝋状の化合物を、非制限的例として、挙げることができる。

これらの蝋状の化合物は、モノステアリン酸グリセロール（ＧＭＳ）と結合することができる。

そのようなわけで、直ちに放出させたい場合に、機能性コーティング（１）及び（３）として用いることができるコーティングは、有利には、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００と、場合によっては疎水性の蝋状の化合物とを、潤滑剤と共に、混合させた混合物から成っており、該疎水性の蝋状の化合物は、ＨＬＢ（親水性−親油性バランス）が小さく、融点が３５と５３℃の間、好適には３７と４３℃の間に含まれる。場合によってはモノステアリン酸グリセロール（ＧＭＳ）と結合された、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４３／０１とＮｏｖａｔａ（登録商標）ＡＢとを、非制限的例として、挙げることができる。

放出を遅らせたい場合には、機能性コーティング（１）及び（３）として、疎水性可塑剤と潤滑剤と共に、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌの水性分散液あるいは有機溶液を主成分とするコーティングを用いることができる。

放出を修正したい場合には、機能性コーティング（１）及び（３）は、水性分散液またはエチルセルロースもしくはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬもしくはＲＳの有機溶液を主成分とすることができ、あるいは、
それらのポリマーまたはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓの有機溶液を主成分とするコーティングであってもよく、そこに蝋状化合物及び／または潤滑剤、可塑剤及び潤滑剤が存在していてもいなくともよい。

コーティング（１）についてのコーティング率は、有利には（開始時の基質の上に塗布された乾燥材料を百分率（ｐ／ｐ）で計算して）５と１００％の間、また好適には３０と６０％の間に含まれる。

疎水性コーティング（２）は、懸濁状態の粒子の安定性を向上させるためのものである。それは、蝋状の化合物を溶媒の中に入れた溶液を主成分として構成され、場合によっては、タルク、疎水性コロイド・シリカまたはモノステアリン酸グリセロール（ＧＭＳ）のような潤滑剤を含むこともある。この第二のコーティングについてのコーティング率は（開始時の基質の上に塗布された乾燥材料を百分率（ｐ／ｐ）で計算して）、有利には５と１００％の間、また好適には２０と８０％の間に含まれる。

そういうわけで、この疎水性コーティング（２）に含まれるのは、有利には、蝋状の化合物、あるいは、ＨＬＢが小さく、融点が３５と５３℃の間、好適には３７と４３℃の間に含まれる疎水性の蝋状の化合物を溶媒の中で結合させたものである。特に、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４３／０１、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５３／０１、Ｎｏｖａｔａ（登録商標）ＡＢ、モノステアリン酸グリセロールと、それらの混合物を挙げることができる。

コーティング（１）の放出機能を補完する機能を持つポリマー機能性コーティング（３）は、前記コーティング（１）と同じか、あるいは類似のものであるが、活性成分の放出についての同じ特性を呈し、懸濁環境を調節するものである。そのコーティング（３）のところでのコーティング率は、（開始時の基質の上に塗布された乾燥材料を百分率（ｐ／ｐ）で計算して）５と２００％の間、また好適には８０と１６０％の間に含まれる。

コーティング（３）が、それが含む賦形剤に由来したはっきりした味を有する場合には、Ｅｕｄｒａｇｉｔｓ（登録商標）ＲＬ３０Ｄ及びＲＳ３０Ｄまたはそれらの混合物を主成分とする上塗りのコーティングを、可塑剤及び潤滑剤と共に塗布する。その段階でのコーティング率は、有利には、０と１５％の間、また好適には０と５％の間に含まれる。

潤滑用の薬剤（潤滑剤）は、タルク、コロイド状疎水性シリカおよびモノステアリン酸グリセロールを含むグループ中から選ぶのが有利である。

可塑剤は、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、クエン酸アセチルトリエチル、 クエン酸アセチルトリブチル、 モノステアリン酸グリセロール（ＧＭＳ）およびＭｙｖａｃｅｔ（登録商標）から構成されるグループの中から選ぶのが有利である。

本発明の顆粒及びコーティングされた顆粒剤とは、コアまたは担体の製作を含む方法によって調製されるが、場合によっては、補足的に塗布する手順が該方法に含まれることもある。

本方法は、有利には以下の手順を含むことができる：
・好適には疎水性である蝋状の化合物及び／またはポリマーと、一つの溶媒または複数の溶媒の混合液の中にある少なくとも一つの潤滑剤とが存在する状態で、担体に活性成分を塗布する、
・第一のコーティング、すなわち、放出を直ちに、遅らせて、長引かせて行うことのできるポリマーの機能性コーティング（１）と、そして場合によっては蝋状の化合物を塗布する、
・第二のコーティング、すなわち、少なくとも一つの蝋状の化合物または複数の蝋状の化合物の結合物を含有する疎水性コーティング（２）を塗布する、
・第三のコーティング、すなわち、コーティング（１）とは異なる構造を有していてもよいが、補足的な放出機能があるポリマー機能性コーティング（３）と、場合によっては蝋状の化合物を塗布し、更に、場合によっては、
・そのようにして得られた顆粒もしくは顆粒剤を乾燥させる。

コーティングの溶媒は、業界で従来使われているものである。例えば、非制限的な例として、水、塩化メチレン、エタノール、イソプロパノール及びそれらの混合物などが挙げられる。

この方法は、流動層で実施されるか、あるいは、業界で知られているその他の類似のあらゆる工業的方法によって実施される。

乾燥作業は、流動層で、真空回転乾燥機で、あるいは、残留溶媒を除去することのできるあらゆる同等の技術によって、実施される。

本発明を有利に実施する態様においては、該方法は更に、層（１）及び（３）と同様の補足的な層を塗布することと、また本質的には、前述の層の成分の味をマスキングするための、上塗りの層を塗布することを含む。

本発明による顆粒及びコーティングされた顆粒剤は、液状環境で直ちに復元できるような適切な医薬製剤の全てにおいて活用可能なものである。それは特に、乾燥シロップ、錠剤、小袋入り薬剤及び懸濁液を調製するために利用されることができる。それらの中でも、有利には、復元可能な乾燥懸濁物、つまり、様々な用量で小壜にいれてコンディショニングをした粉末であって、使用前に、水のような液体の中の懸濁物として復元可能なものを、選択することができる。

本発明による顆粒及び顆粒剤から調製された復元可能な粉末は、保存の際に安定しており、懸濁物は、一旦、様々な用量で小壜にいれて復元されると、治療の継続時間を通じてずっと、あるいは、その治療が幾つもの小壜を必要とする場合には、その小壜を使っている時間ずっと、味をマスキングしたままに保つ。いずれにしても、復元された懸濁物は、少なくとも２４時間は安定している。このような懸濁物は更に生体学的利用能も十分であり、特に小児科と老人科に有用である。

本発明はまた、本発明による顆粒及び顆粒剤を含有する復元可能な乾燥懸濁物をも対象にしている。

このような製剤においては、懸濁物に味のマスキングと放出の特性を付与するのは、活性粒子である。

このような復元可能な乾燥懸濁物は更に、復元された製剤に、格別の感覚刺激反応特性と、他方では微生物学的安定性とを付与する賦形剤を含有している。

このような賦形剤は、そのような製剤を作るために業界で従来使われているものの中から選択される。このような賦形剤の例として挙げられるのは、甘味料、着色料、粘度付与剤または濃厚化剤、ｐＨ調整剤、防腐剤（抗菌薬または抗真菌薬）、界面活性剤、酸化防止剤である。

この懸濁物は、以下のような幾つかのやり方で得ることができる：
−活性粒子に、粉末の混合物状の賦形剤を単純に添加する、
−活性粒子に、賦形剤を乾燥させた顆粒剤を添加する。その場合、賦形剤は、好適には湿式造粒によって得られた顆粒剤である、
−活性粒子に、有利には流動層で行われるコーティング方法により、その活性粒子の上に賦形剤を塗布して添加する。

したがって、本発明はまた、本発明による顆粒または顆粒剤を含む乾燥混合物をも対象としており、それらの顆粒または顆粒剤は、液状環境で復元可能な乾燥懸濁物を得るのに適したあらゆる賦形剤と結合するものであって、その中の少なくとも一つは濃厚化剤で、一つは防腐剤で、一つはｐＨ調整剤である。

濃厚化剤としては、業界で知られている濃厚化剤の全てを挙げられるが、とりわけ、キサンタン、グアルおよびトラガントゴムのようなゴム、珪酸マグネシウム、ならびに、それらの結合物、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレン・グリコール、ヒドロキシエチレン・セルロース、ヒドロキシプロピル・セルロース、メチル・セルロース、カルボキシメチル・セルロース等のセルロースを含む化合物、カルボポール、ゼラチン、ポロキサマー、あるいはそれらの化合物の結合物、そしてカラゲナンである。

ｐＨ調整剤としては、有利には、クエン酸、ソーダ、クエン酸ナトリウム、クエン酸三ナトリウム、あるいは、水溶液を緩衝する能力があって薬学的に受入れ可能な一切の化合物を含むグループから選ばれたものを挙げることができる。

防腐剤としては、ソルビン酸カリウムまたはソルビン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、アゾルビン、ブロノポール、エチレン・ジアミン・四酢酸（ＥＤＴＡ）、ｐ−ヒドロキシ安息香酸 (パラベン)メチル、エチル、プロピルおよびブチル、並びに、単独でまたは混合物として用いられるそれらの塩、プロピオン酸、亜硫酸塩及びクレゾールを含むグループから選ばれたものを挙げることができる。

懸濁物が更に含有することができるのは、サッカリン塩及び／またはアセスルファムカリウムのような一つまたは複数の甘味料、あるいは業界で知られているその他一切の甘味料、例えば、アスパルテーム、蔗糖及びその誘導体、トレハロース、グリチルリチン酸ナトリウムまたはそれらの混合物、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＯＹＢまたは酸化チタンのような乳白剤、そして、シクロデキストリンのような生成物の捕捉剤であり、それらの量は分子の大きさと分離抽出されるべき機能とに応じて適合されることになる。

懸濁物はまた、一つまたは複数の芳香族組成物と充填剤、特に多価アルコール、例えばソルビトール（Ｎｅｏｓｏｒｂ（登録商標））、キシリトール及びラクチトールも含むことができる。

賦形剤粒子は、湿式造粒法によって、あるいは、業界で知られているその他の類似の方法ならどれによっても、得ることが可能である。特に、甘味料及び／または防腐剤のヒドロ・アルカノリック溶液を作ってその粒子を得るということが可能であり、該溶液は、ソルビトールのような充填剤、濃厚化剤、乳白剤、ｐＨ調整剤、および場合によっては芳香族組成物の混合物に対する湿潤液としての役目を果たすことになるもので、該充填剤は、造粒を行うのに十分なだけの塊にする働きを有するものである。同じ機能を満たすものであれば、他のすべての賦形剤もまた使用することができる。

他のもう一つの選択肢は、業界で知られているあらゆる技術によって、とりわけ流動層で、賦形剤を活性粒子の上に塗布することである。

その薬を最初に服用する際には、懸濁液の調製は、（例えば容量、あるいは計器の目盛りによって）規定された量の水を、最終的な乾燥混合物の入った小壜に直接加えることにより、行われる。

そのようにして調製された賦形剤の粒子によって、懸濁液の復元を急速に行えるのであり、そのために必要なのは、手作業で振ってかき混ぜることにより、そのようにして調製したものを均一にすることだけである；更に、そのようにして得られた懸濁液は細菌学的安定性に優れており、懸濁液のｐＨに関わらず、７日を過ぎても味のマスキングが安定している。これは、特に小児科と老人科で役に立つ。

懸濁液のｐＨは、結合させる顆粒またはコーティングされた顆粒剤の特性によって調整される。直ちに放出させたい場合には、懸濁液のｐＨは、５．５と１０の間、好適には８．５と１０の間に含まれる。放出を遅らせたい場合には、懸濁液のｐＨは、３と７の間、好適には４と５の間に含まれる。

蝋剤があるおかげで、懸濁液の味のマスキングの安定性は改善される。蝋剤によって、更に、コーティングに用いるポリマーの量を減らすことができ、それゆえに、前記ポリマーによって引き起こされる毒性も減少させることができる。

本発明と、本発明から得られる利点とは、以下の実施例から更に明らかになっていく。

例１：直ちに放出を行うクラリスロマイシン（ＣＨＬ１３．０５）の懸濁液
１．１．活性粒子の調製：
使用されるＣＨＬ１３．０５の粒度は微細であり、造粒の後、塗布を行うこととする。

・手順０：粉末を混合して流動層のタンクの中に置いた。
ＣＨＬ１３．０５：７１．４％
Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）Ｒ９７２：７．１％
タルクＭ１０：２１．５％

・手順１ａ：造粒
塩化メチレン中の、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４３／０１−Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）Ｒ９７２（８１％−１９％）を主成分とする溶液を、粉末の混合物に噴霧する。
塩化メチレン中の乾燥濃度は重量で１０％に等しく、噴霧したもの／基質の乾燥比率は重量で３７．５％に等しい。

・手順１ｂ：塗布
塩化メチレン−エタノール（重量で７７．９％−２２．１％）中の、ＣＨＬ１３．０５−Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４３／０１−タルクＭ１０（５１．７％−３４．５％−１３．８％）を主成分とする溶液を、手順１ａで得た顆粒剤に噴霧する。
塩化メチレン−エタノール中の乾燥濃度は重量で１１．９％に等しく、噴霧したもの／基質の乾燥比率は重量で１００％に等しい。

・手順２：コーティング（１）＝ポリマー機能性コーティング
塩化メチレン／水（１０／１）の混合物中の、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００−Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４３／０１−タルクＭ（１０／１）（５１．４％−５．７％−４２．９％）を主成分とする溶液を、手順１ｂで得た顆粒剤に噴霧する。
塩化メチレン中の乾燥濃度は重量で１２．９％に等しく、噴霧したもの／基質の乾燥比率は重量で５２．５％に等しい。

・手順３：コーティング（２）＝疎水性コーティング
塩化メチレン中の、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４３／０１−タルクＭ１０（５７．１％−４２．９％）を主成分とする溶液を、手順２で得た顆粒剤に噴霧する。
塩化メチレン中の乾燥濃度は重量で１８．２％に等しく、噴霧したもの／基質の乾燥比率は重量で３５％に等しい。

・手順４：コーティング（３）＝ポリマー機能性コーティング
塩化メチレン／水（１０／１）の混合物中の、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００−Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４３／０１−タルクＭ（１０／１）（４５．７％−１１．４％−４２．９％）を主成分とする溶液を、手順３で得た顆粒剤に噴霧する。
塩化メチレン／水中の乾燥濃度は重量で１２．９％に等しく、噴霧したもの／基質の乾燥比率は重量で１０５％に等しい。

１．２． 懸濁用粒子の調製

１．３．懸濁液の配分と復元
３０％の賦形剤粒子と７０％の活性粒子を、コンディショニングの最終段階に（混合したのち単純に送り込むか、あるいは予め混ぜ合わせることをせずに二重に送り込むかして）導入する。治療用に使用するＣＨＬ１３．０５の用量に応じて小壜を満たす。使用する際に、鉱水によって量を満たす。復元された懸濁液は、少なくとも７日間は安定している。

例２：放出を遅らせるクラリスロマイシン（ＣＨＬ１３．０５）懸濁液（腸懸濁液）
２．１．活性粒子の調製
・手順１：粒子の構成手順は、上記の例の手順と類似である。

・手順２：コーティング（１）＝ポリマー機能性コーティング
精製水の中に溶かした、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ（乾燥エキス）−Ｍｙｖａｃｅｔ９．４５−タルクＭ１０（７７％−１１．５％−１１．５％）を主成分とする溶液を、手順１で得た顆粒剤に噴霧する。
水全体の中の乾燥濃度は重量で３２．６％に等しく、噴霧したもの／基質の乾燥比率は重量で３９％に等しい。

・手順３：コーティング（２）＝疎水性コーティング
塩化メチレン中の、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４３／０１−タルクＭ１０（５７．１％−４２．９％）を主成分とする溶液を、手順２で得た顆粒剤に噴霧する。
塩化メチレン中の乾燥濃度は重量で１９．４％に等しく、噴霧したもの／基質の乾燥比率は重量で３５％に等しい。

・手順４：コーティング（３）＝ポリマー機能性コーティング
精製水の中に溶かした、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ（乾燥エキス）−Ｍｙｖａｃｅｔ９．４５−タルクＭ１０（７１．４％−１０．７％−１７．９％）を主成分とする溶液を、手順３で得た顆粒剤に噴霧する。
水全体の中の乾燥濃度は重量で３４．５％に等しく、噴霧したもの／基質の乾燥比率は重量で１５４％に等しい。

・手順５：上塗りのコーティング
エタノール中の、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００−Ｍｙｖａｃｅｔ９．４５−タルクＭ１０（８３．３％−８．３％−８．３％）を主成分とする溶液を、手順４で得た顆粒剤に噴霧する。
エタノール中の乾燥濃度は重量で９．８％に等しく、噴霧したもの／基質の乾燥比率は重量で０．６％に等しい。

２．２．懸濁用粒子の調製
処方は以下の通り：

２．３．懸濁液の配分と復元：
混合物は、７５％の賦形剤粒子と２５％の活性粒子で構成され、つぎに前述の例のような処理が行われる。

例３：溶けやすさと安定性の試験
例１と２の方式で調製された顆粒剤の安定性の評価を、減炭反応生成物、溶解の動力学、味と残存溶媒について行う。

例１と２の方式で調製された顆粒剤から得られた懸濁液の安定性の評価を、ｐＨ、味のマスキング及び放出された活性成分の用量とについて行う。

それらの結果を以下の表にまとめる：

上記の表から、以下のことがわかる：
−二つの製剤は、上記の時間、安定している、
−味のマスキングには持続性がある、そして
−溶解性向は満足のいくものである。

Claims (34)

1. 以下のものを含んでいることを特徴とする、顆粒またはコーティングされた顆粒剤：
   −抗感染剤の中から選択された活性成分を少なくとも一つ含有するコア、そして
   −コアを起点とする、以下のような少なくとも三層のコーティング：
   ・放出を直ちに行えるようにしたポリマー機能性コーティング（１）、
   ・蝋状の化合物を少なくとも一つ含有する疎水性コーティング（２）、そして
   ・コーティング（１）とは構造が異なってもよいが、補足的な放出を行う機能を有していて、懸濁環境の調節を行う、ポリマー機能性コーティング（３）。
2. コアが少なくとも一つの蝋状の化合物及び／又は少なくとも一つのポリマー及び／又は少なくとも一つの結合剤をも含有することを特徴とする、請求項１に記載の顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤。
3. ポリマー機能性コーティング（１）及び／又は（３）が蝋状の化合物をも含有することを特徴とする、請求項１または２に記載の顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤。
4. コーティング率がそれぞれ、コーティング（１）については、５と１００％の間、コーティング（２）については、５と１００％の間、また、コーティング（３）については、５と２００％の間に含まれることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一つに記載の顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤。
5. コアが中性の基質であり、その上に活性成分を塗布して層にすることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一つに記載の顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤。
6. コアが活性成分そのものであり、球形もしくは非球形の結晶状の形状であることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一つに記載の顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤。
7. コアが、造粒により得られた活性成分を主成分とする顆粒剤であることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一つに記載の顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤。
8. コアが、活性成分の他にも、様々な薬剤を含むことを特徴とする、請求項１から４のいずれか一つに記載の顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤。
9. コアが１００％まで活性成分を含有することを特徴とする、請求項１から８のいずれか一つに記載の顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤。
10. コアのサイズの分布が、１００と５００μｍの間に含まれる平均値を呈することを特徴とする、請求項１に記載の顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤。
11. コアのサイズの分布が、４００と５００μｍの間に含まれる平均値を呈することを特徴とする、請求項５に記載の顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤。
12. コアのサイズの分布が、１００と２５０μｍの間に含まれる平均値を呈することを特徴とする、請求項６または７に記載の顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤。
13. 抗感染物質がマクロライドの中から選択されることを特徴とする、請求項１から１２のいずれか一つに記載の顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤。
14. マクロライドが、エリスロマイシンおよびその誘導体、ならびにクラリスロマイシンの中から選択されることを特徴とする、請求項１３に記載の顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤。
15. 直ちに放出する特性を付与するポリマーがポリメタクリレートであることを特徴とする、請求項１から１４のいずれか一つに記載の顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤。
16. ポリメタクリレートが、ジメチルアミノエチルメタクリレートと他の中性のメタクリル酸エステルに基づいた陽イオンのポリマーであることを特徴とする、請求項１５に記載の顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤。
17. 蝋状の化合物が、ワックス、ハードファット、グリセリンのマクロゴール、脂肪酸、脂肪酸エステル、モノステアリン酸グリセロール、パルミトステアリン酸グリセリルおよびベヘン酸グリセリルを含むグループの中から選ぶことを特徴とする、請求項１から１６のいずれか一つに記載の顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤。
18. 蝋状の化合物が、ＨＬＢ（親水性−親油性バランス）が小さくて、融点が３５と５３℃の間に含まれる蝋剤であることを特徴とする、請求項１７に記載の顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤。
19. 蝋状の化合物が、モノステアリン酸グリセロールと結合されていることを特徴とする、請求項１８に記載の顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤。
20. 蝋状の化合物が、Ｃ₁₂〜Ｃ₁₈飽和脂肪酸のグリセロールエステルおよび／またはハードファットであることを特徴とする、請求項１８に記載の顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤。
21. 蝋状の化合物が、Ｃ₁₂〜Ｃ₁₈飽和脂肪酸のグリセロールエステルおよび／またはハードファットであり、モノステアリン酸グリセロールと結合されていることを特徴とする、請求項１８に記載の顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤。
22. ポリマー機能性コーティング（１）及び（３）が、１：２：１のポリ（ブチルメタクリレート、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレート、メチルメタクリレート）と疎水性の蝋状の化合物との混合物から構成されており、該疎水性の蝋状の化合物は、ＨＬＢ（親水性−親油性バランス）が小さく、潤滑剤も加えて融点が３５と５３℃の間に含まれることを特徴とする、請求項１に記載の直ちに放出を行う顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤。
23. 蝋剤が、Ｃ₁₂〜Ｃ₁₈飽和脂肪酸のグリセロールエステル及び／またはハードファットであることを特徴とする、請求項２２に記載の顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤。
24. 蝋剤が、Ｃ₁₂〜Ｃ₁₈飽和脂肪酸のグリセロールエステル及び／又はハードファットであり、モノステアリン酸グリセロールと結合されていることを特徴とする、請求項２２に記載の顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤。
25. コーティングの溶媒が、水、塩化メチレン、エタノール、イソプロパノール及びそれらの混合物を含むグループの中から選択されることを特徴とする、請求項１から２４のいずれか一つに記載の顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤。
26. 潤滑剤が、タルク、疎水性コロイド・シリカ及びモノステアリン酸グリセロールを含むグループの中から選択されることを特徴とする、請求項１から２５のいずれか一つに記載の顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤。
27. 可塑剤が、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、モノステアリン酸グリセロールおよびモノ及びジアセチル化モノグリセリドを含むグループの中から選択されることを特徴とする、請求項１から２６のいずれか一つに記載の顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤。
28. 請求項１から２７のいずれか一つに記載の顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤を含有することを特徴とする乾燥混合物であって、該顆粒もしくは顆粒剤は、液状の環境で復元可能な乾燥懸濁物を有するために適切なあらゆる賦形剤と結合されており、該賦形剤の中の少なくとも一つが濃厚化剤で、一つが防腐剤で、一つがｐＨ調整剤である、乾燥混合物。
29. 請求項１から２７のいずれか一つに記載の顆粒もしくはコーティングされた顆粒剤を含有することを特徴とする、復元可能な乾燥懸濁物。
30. 請求項２９に記載の復元可能な乾燥懸濁物に基づいて規定された量の水を加えることによって得られることを特徴とする、懸濁液。
31. ｐＨが５．５と１０の間に含まれることを特徴とする、請求項３０に記載の直ちに放出を行う懸濁物。
32. ・疎水性である蝋状の化合物及び／またはポリマーと、一つの溶媒または複数の溶媒の混合液の中にある少なくとも一つの潤滑剤とが存在する状態で、担体に可溶性の活性成分を塗布する、
    ・第一のコーティング、すなわち、直ちに放出することのできるポリマーの機能性コーティング（１）を塗布する、
    ・第二のコーティング、すなわち、少なくとも一つの蝋状の化合物または複数の蝋状の化合物の結合物を含有する疎水性コーティング（２）を塗布する、
    ・第三のコーティング、すなわち、コーティング（１）とは異なる構造を有していてもよいが、類似の放出機能を有しているポリマー機能性コーティング（３）を塗布する、
    という手順を含むことを特徴とする、請求項１に記載の顆粒またはコーティングされた顆粒剤を調製する方法。
33. ・疎水性である蝋状の化合物及び／またはポリマーと、一つの溶媒または複数の溶媒の混合液の中にある少なくとも一つの潤滑剤とが存在する状態で、担体に可溶性の活性成分を塗布する、
    ・第一のコーティング、すなわち、直ちに放出することのできるポリマーの機能性コーティング（１）を塗布する、
    ・第二のコーティング、すなわち、少なくとも一つの蝋状の化合物または複数の蝋状の化合物の結合物を含有する疎水性コーティング（２）を塗布する、
    ・第三のコーティング、すなわち、コーティング（１）とは異なる構造を有していてもよいが、類似の放出機能を有しているポリマー機能性コーティング（３）を塗布する、
    ・顆粒剤を乾燥させる、
    という手順を含むことを特徴とする、請求項１に記載の顆粒またはコーティングされた顆粒剤を調製する方法。
34. ポリマー機能性コーティング（１）及び／又は（３）が蝋状の化合物をも含有することを特徴とする、請求項３２または３３に記載の方法。