PL173676B1

PL173676B1 - Sposób wytwarzania nowego preparatu farmaceutycznego w postaci tabletki musującej i/lub rozpadającej się albo w postaci granulatu szybko rozpuszczalnego

Info

Publication number: PL173676B1
Application number: PL93304677A
Authority: PL
Inventors: Gerhard Gergely
Original assignee: Gerhard Gergely
Priority date: 1992-01-13
Filing date: 1993-01-12
Publication date: 1998-04-30
Also published as: GR950300005T1; US5587179A; WO1993013760A1; AU3349293A; CZ283351B6; FI110353B; FI943315A0; ATE128028T1; DE59300632D1; EP0620731B1; JPH07506336A; ES2068800T1; CA2127352A1; DK0620731T3; FI943315A; GR3017806T3; EP0620731A1; ES2068800T3; AU668375B2; CZ160594A3

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowego preparatu farmaceutycznego w postaci tabletki musujacej i/lub rozpadajacej sie albo w postaci granulatu szybko rozpuszczalnego ("in- stant"), zawierajacego co najmniej jedna substancje czynna o drazniacym smaku oraz uklad musujacy lub powodujacy rozpad tabletki, znamienny tym, ze substancje czynna stosuje sie razem z nierozpuszczalna lub slabo rozpuszczalna w wodzie substancja tworzaca szkielet w stosunku wagowym od 1 : 0,5 do 1 : 10, obie substancje rozpuszcza sie w tym samym rozpuszczalniku - korzystnie w nieco podwyzszonej temperaturze, a otrzymany roztwór nanosi sie równomiernie na 10 do 50, korzystnie 20 do 40 czesci wagowych obojetnego nosnika w przeliczeniu na 1 czesc wagowa sumy substancji czynnej i szkieletu, suszy sie i uzyskany granulat miesza sie ze skladnikami musujacymi i/lub ze skladnikami powodujacymi rozpad, a takze ewentualnie z substancjami aromatyzujacy- mi i innymi substancjami dodatkowymi oraz ewentualnie poddaje sie tabletkowaniu. PL PL PL

Description

Przedmiotzm gyoeleuku ązst sposób gytgazzeoie oogzgo preperatu fezma^eut^ycuozgo g posteci teblztki musujączj i/lub teblztki zsupaaeCączC się elbo gzaoulatu suybko zozpuszczalozgo (iosteot), zagizI'ejącego co oeąmoizą jnaoą substmcję cuyooą o drażniącym smeku ozeu ukłed musujący lub powodujący zoupea teblntki.

Dotychcues gytgezuaniz ukleadg suybko zozpuszczaloych (iosteot), jek op. teblztzk i gzanulatdg musujących ozeu ukłeadg zozpusuczelnych sgzaniczeło się do substancCi cuyooych smekogo nzutzaloych. Typogo, uoeoy ukłed musujący skłede się u kwesu ozgen^icuozgo oaaejączgo się do spożycie lub mizszaoiny tekich kwesdw ozeu węglenu i/lub woaozowęgleou mztelu elkeliczozgo i/lub mztelu uizm elkeliczoych. Teblztki zszpeaającn się, typogo, uewi^reją substeocję orgeniczoą oedejącą się do spożycie, suybko pacuoiejącą pod gpłygzm gody, które pęczoiejąc rsusadza Ub^tkę i uwelnie do routgoru zmizszeoą u oią substeocję cuyooą. Przykłedzm tekicj substencji jzst skrobie lub sizciogeny psligioylspslipirolidso (PVPP). W p^ypedku substeocji ektygoych smekogo ozutralnych wystercuy umizszeć substaocję ektywoą u ukłedzm musującym lub powodującym suybki rouped teblztki.

bucungdloz utrudIiiznia tnchoolsgicuoz pruy produkcji przperatów musujących lub tatwo zoupadejących gymkąją u fektu, żz w pruypedku teblztek musujących, których ciężer gehe się oejcuęścizj w granicech od 2-4 gremdg, stosuozk substeocji ^ηο^ do greouletu musujączgo msżn osiągeć ruąd gizlkości 1:1000. W tych gerunkach problemnm ćzst rówoomizroz rouprogaduzoiz substaocji cuynnzC i utziymeniz pogtaruelności gizlkości degki g produkogmych teblztkech lub g sasuntkogaoych porcjech grenuletu.

Z uwegi oe uelnty tzzapeutycunn preperakig roupusucualnych oraz pogsunchoą ąkcnptsgeloość przyjmsgeoie lzkdg g posteci routgordg musujących, proweduson są sznrokin bedąoia oed możliwością opracogaoie tekizj psżądenzj posteci galznicuoej dle gsuystkich substancji lzcuoicuych. Trudności oepstykenz g tych bedaniech wynikeć mogą u su^regu rdżoych głesoości substaocji ektywocj. Goruki, ninakczptsgelny smek był dotychcues jzdną u podstegsgych pzznsukdd. Coreujzdoek cuęścinj pojegie się uepotzzzboganin, eby g roupusucueloych ukłedech iosteot dostępon były zógnizż i tekiz substaocjz cuynnz, ktdre dra:Soią o^gy smakogz, sucuzgdloin substen^jn o smeku berdzo gorukim. Przykłedzm tekich subst^t^i są: Dimzohydrioet, Kodzioe, Lopnremid, Diclsphnoac, Acnlastio, L·opnremiaoxid, Domp^ridon, Ciseprid, Pazacntamol i gizlz iooych.

Prdby uemeskoweoia smeku lzkko gorukizj, e w istock drapiącej substancji cuyonnj Ibuprofznu, spisens w publikecji petnntsgzj EP-B1-0181564. Zgodoiz u tym uoeoym rouwiąuaoizm uepropoosgeno, eby substeocję cuyoną pow^eć kwes^ fumerowym i hydrako^idemi. W przygotowenym do wypicie zsutgsrun wodnym smek kweśoy maskujn słeby smek goruki. Tekiz duiałeniz maskującz meją rdwoizż hydzskslsidy, ktdrz jzdnek służą uesadnicus jeko substeocje pomocoicua do sporuądueoia uagizsioy.

Rouwiąueoiz wzdług EP-B1-0181564 niz oąaąjz się do poginlnnie w p^pedke^ innych substeocji ektygoych o silniz gorukim smeku, psnizgeż uestsssgene otocuke u kwesu fumarowzgo i hydrsksloidu oiz psgstruymujz ugelnienia substancji μ,οο^ w ciągu kilku minut, podcues ktdrych sporuądue się routwdr i następoiz wypije się go, bowizm uepropoooweny ukłed meskujący jzdyniz tłumi smek Ibuprofznu - substancji uelzdgin lzkko goi'ukizj.

Z publike^ petzntsgzj EP-A-212641 uoeny jzst propent do żucie, w ktdrym smek Dimnnhyarioetu, jzanzC u wyżej wymizoionych substancji o drażniącym gorukim smeku uemeskoweno ue pomocą zstru kwesu pslimztekrylogzgo, op. Eudregitu b, jeko substancji sukinlztogej opdźoiąjączC ugelnienin substancji ektywozj, co runkoms udeło się. JeanakSz Eudregit b jest trudno roupuszcuelny w środowisku kweśnym i dletego) uwalnieoiz substencji

173 676 czynnej następuje dopiero w jelicie, co w przypadku Dimenhydrinatu (jedynie w rzadkich przypadkach!) jest do zaakceptowania, ale nie jest - dla substancji czynnych, które muszą być uwolnione w kwaśnym środowisku żołądka. To rozwiązanie nie nadaje się również do stosowania w tabletkach musujących lub rozpuszczalnych granulatach.

Także znane substancje szkieletowe, wykorzystywane w preparatach farmaceutycznych o przedłużonym działaniu w celu stopniowego, wielogodzinnego uwalniania substancji aktywnej i jej stopniowej resorpcji, nie nadają się do zastosowania w musujących tabletkach i granulatach do maskowania gorzkiego smaku substancji aktywnych, których resorpcja ma nastąpić w żołądku w krótkim czasie.

Celem wynalazku jest zapewnienie możliwości skutecznego zamaskowania nieakceptowanego smaku substancji czynnych terapeutycznie i farmaceutycznie w tabletkach musujących lub rozpadających się lub w granulatach musujących, bez jednoczesnego ograniczenia możliwości szybkiej resorpcji substancji aktywnej w żołądku. Dodatkowym celem wynalazku jest zapewnienie równomierności rozprowadzenia substancji czynnej w układzie musującym lub powodującym rozpad tabletki.

Zgodnie z wynalazkiem osiągnięto pożądany cel przez opracowanie sposobu wytwarzania nowego preparatu farmaceutycznego w postaci tabletki musującej i/lub rozpadającej się lub granulatu szybko rozpuszczalnego, zawierającego układ musujący oraz substancję aktywną o drażniącym, przykładowo gorzkim - smaku, opartego na zastosowaniu szkieletu tworzącego ścisłą mieszaninę z cząsteczkami substancji czynnej, względnie otaczającego te cząsteczki, ograniczającego przechodzenie substancji aktywnej do roztworu wodnego i nie stanowiącego przeszkody w uwalnianiu substancji aktywnej w żołądku pacjenta. Mieszanina substancji szkieletowej i substancji aktywnej osadzona jest dodatkowo na substancję nośnikową. Nowy preparat wytworzony sposobem według wynalazku w roztworze wodnym, w temperaturze pokojowej w ciągu około 2 minut uwalnia co najwyżej 65, a korzystnie co najwyżej 50% substancji czynnej, a w ciągu co najwyżej 20, a korzystnie 15 minut w 0,1 n roztworze HC1 w temperaturze 37°C uwalnia ponad 70%, a korzystnie co najmniej 80% substancji czynnej.

Sposób wytwarzania nowego preparatu farmaceutycznego w postaci tabletki musującej i/lub rozpadającej się albo w postaci granulatu szybko rozpuszczalnego (instant), zawierającego co najmniej jedną substancję czynną o drażniącym smaku oraz układ musujący lub powodujący rozpad tabletki, według wynalazku polega na tym, że substancję czynną stosuje się razem z nierozpuszczalną lub słabo rozpuszczalną w wodzie substancją tworzącą szkielet w stosunku wagowym od 1:0,5 do 1:10, obie substancje rozpuszcza się w tym samym rozpuszczalniku - korzystnie w nieco podwyższonej temperaturze, a otrzymany roztwór nanosi się równomiernie na 10 do 50, korzystnie 20 do 40 części wagowych obojętnego nośnika w przeliczeniu na 1 cześć wagową sumy substancji czynnej i szkieletu, suszy się i uzyskany granulat miesza się ze składnikami musującymi i/lub ze składnikami powodującymi rozpad, a także ewentualnie z substancjami aromatyzującymi i innymi substancjami dodatkowymi oraz ewentualnie poddaje się tabletkowaniu.

W sposobie według wynalazku jako substancję tworzącą szkielet stosuje się co najmniej jedną substancję nierozpuszczalną w wodzie lub trudno rozpuszczalną w wodzie wybraną z grupy obejmującej ester kwasu tłuszczowego, wosk o temperaturze topnienia korzystnie w zakresie od 30 do 45°C, pochodną celulozy, korzystnie ftalan hydroksypropylometylocelulozy (HPMCP), ftalan acetylocelulozy (CAP), trojmelitynian acetylocelulozy (CAT) lub maślan acetylocelulozy (CAB) i estry kwasu polimetakrylowego, korzystnie rozpuszczalne w środowisku o pH poniżej 7, same lub w mieszaninie z innymi estrami kwasu polimetakrylowego oraz ich mieszaniny.

Korzystnie, jako substancję tworzącą szkielet stosuje się co najmniej jeden ester kwasu tłuszczowego i/lub jeden wosk, korzystnie o temperaturze topnienia w zakresie od 30 do 45, a zwłaszcza od 32 do 35°C.

Korzystnie również, jako substancję tworzącą szkielet stosuje się co najmniej jedną pochodną celulozy, korzystnie ftalan hydrok.sj/pi^c^j^p^ll^^iett^loceiulozy (HPMCP), ftalan acetylocelulozy (CAP), trójmelitynian acetylocelulozy (CAT) lub maślan acetylocelulozy (CAB), ewentualnie w mieszaninie ze wskazanym estrem kwasu tłuszczowego lub woskiem.

Korzystnie również, jako substancję tworzącą szkielet stosuje się co najmniej jeden ester kwasu polimetakrylowego, korzystnie rozpuszczalne w środowisku o pH poniżej 7, same lub w mieszaninie z innymi estrami kwasu polimetakrylowego, ewentualnie w mieszaninie z innymi wskazanymi substancjami szkieletowymi.

W sposobie według wynalazku jako obojętny nośnik, naktóry nanosi się roztwór substancji aktywnej i substancji szkieletowych, stosuje się co najmniej jedną z substancji wybranych z grupy obejmującej takie substancje jak mannit, sorbit, sacharozę, laktozę, krzemionkę, skrobię, poliwinylopolipirolidon, jak również składniki układu musującego, a zwłaszcza nadające się do spożycia kwasy organiczne, takie jak kwas alginowy, kwas cytrynowy, kwas winowy lub kwas adypinowy oraz węglany i wodorowęglany metali alkalicznych i/lub metali ziem alkalicznych.

Zgodnie z wynalazkiem substancję czynną stosuje się w ilości mniejszej niż 60 mg, korzystnie mniejszej niż 10 mg, zaś substancję tworzącą szkielet - w ilości 1 do 10, korzystnie 3 do 5-ciokrotnie większej niż ilość substancji czynnej na tabletkę lub dawkę granulatu.

Zgodnie z wynalazkiem, przy wytwarzaniu preparatu zawierającego substancję czynną stosowaną w leczeniu biegunki, taką jak loperamidu, do wytwarzanego preparatu dodatkowo wprowadza się mieszaninę soli metali alkalicznych i/lub metali ziem alkalicznych, korzystnie soli organicznych oraz chlorków, w ilości wyrównującej w organizmie utratę elektrolitów, uwzględniając w bilansie substancje stanowiące składniki układu musującego.

W szczególnych przypadkach, zgodnie z wynalazkiem, jako dodatkowy składnik mieszaniny tworzącej substancję szkieletową stosuje się co najmniej jeden rozpuszczalny związek wybrany z grupy obejmującej deltalakton kwasu glukonowego, kwas cytrynowy, węglany względnie wodorowęglany metali alkalicznych względnie metali ziem alkalicznych.

Dodatek tych rozpuszczalnych substancji powoduje w kontakcie z wodą, a następnie sokiem żołądkowym, perforację nierozpuszczlanego lub trudno rozpuszczalnego szkieletu maskującego smak substancji aktywnej, przyspieszając uwalnianie tej substancji aktywnej. Taki zabieg stosować można przykładowo wówczas, gdy jako substancję tworzącą szkielet stosuje się ester kwasu polimetakrylowego, przykładowo Eudragit L lub jego mieszaninę z Eudragitem S. Dodatek tych rozpuszczalnych substancji pozwala regulować uwalnianie substancji w szerszych granicach aniżeli przez dobór proporcji składników takiej mieszaniny substancji szkieletowej.

Zgodnie z wynalazkiem pod określeniem temperatura nieco podwyższona rozumie się temperaturę wyższą od temperatury pokojowej nie wyższą niż 45°C, pomocną w rozpuszczeniu (ewentualnie nawet stopieniu) nierozpuszczalnych w wodzie substancji szkieletowych.

Zgodnie z wynalazkiem pod określeniem estry kwasu polimetakrylowego, korzystnie rozpuszczalne w środowisku o pH poniżej 7, same lub w mieszaninie z innymi estrami kwasu polimetakrylowego rozumie się Eudragit L, sam lub w mieszaninie z Eudragitem S.

Zgodnie z wynalazkiem pod określeniem krzemionka rozumie się krzemionkę koloidalną aerosil.

Sposób według wynalazku po raz pierwszy umożliwia rewelacyjne pokonanie wskazanych wyżej przeszkód w rozszerzeniu palety preparatów musujących lub tabletek łatwo rozpadających się, o preparaty zawierające substancje aktywne o drażniącym, gorzkim smaku. W nowym preparacie wytworzonym bezpośrednio powyższym sposobem nie obserwuje się wad znanych systemów maskujących.

Preparat wytworzony sposobem według wynalazku, spełnia oczekiwania tzn. w roztworze wodnym przed połknięciem go uwalnia się taka jedynie ilość substancji gorzkiej, że jej stężenie nie przekracza progu wyczuwalności, a w soku żołądkowym następuje uwolnienie wymaganej dalszej części substancji aktywnej.

Substancję szkieletową stanowi jeden lub kilka związków wybranych z wyżej wskazanej grupy substancji nierozpuszczalnych lub trudno rozpuszczalnych, a więc co najmniej jeden ester kwasu tłuszczowego i/lub jeden wosk szczególnie o temperaturze topnienia w zakresie 30 do 45, a korzystnie od 32 do 35°C i/lub jedna pochodna celulozy, korzystnie ftalan hydroksypropylometylocelulozy (HPMCP), ftalan acetylocelulozy (CAP), trójmelitynian acetylocelulozy (CAT) lub maślan acetylocelulozy (CAB) i/lub jeden ester kwasu polimetakrylowego, korzystnie Eudragit L, sam lub w mieszaninie z Eudragitem S.

173 676

Sposób według wynalazku przewiduje rozpuszczenie substancji czynnej i substancji tworzącej szkielet razem w tym samym rozpuszczalniku, korzystnie w nieco podwyższone] temperaturze i naniesienie tego roztworu równomiernie na obojętną substancję nośną, której ilość stanowi 10^50, korzystnie 20-M0 części wagowych w przeliczeniu na 1 część wagową sumy substancji czynnej i szkieletu oraz wysuszenie. Następnie uzyskany granulat miesza się z pozostałymi komponentami musującymi i/lub komponentami powodującymi rozpad, oraz z substancjami aromatyzującymi i ewentualnie tabletkuje.

Substancje tworzące układ musujący oraz wskazane wyżej substancje wybrane w sposobie według wynalazku jako substancje szkieletowe oraz nośnikowe znane są w praktyce farmaceutycznej (chociaż do innych celów). Źródłem niezbędnych informacji mogą być farmakopealne wykazy substancji pomocniczych oraz wydawnictwa encyklopedyczne krajowe i zagraniczne, przykładowo Lexikon der Hilfstoffe - H.P.Fiedler’a.

Wynalazek ma szczególnie korzystne zastosowanie w przypadku preparatów zawierających bardzo małe ilości substancji czynnej, np. poniżej 50 mg, a zwłaszcza mniej niż 10 mg na tabletkę lub saszetkę.

Sposób polega w istocie na tym, że substancję czynną rozpuszcza się przede wszystkim w rozpuszczalnikach organicznych razem z substancją nierozpuszczalną w wodzie lub trudno rozpuszczalną w wodzie, jak np. z pochodną celulozy i/lub z estrem kwasu tłuszczowego względnie woskiem, np. glicerydem nasyconych kwasów tłuszczowych, który został uprzednio ewentualnie stopiony, korzystnie w temperaturze około 38 ^40°C. Roztworem tym zarabia się potem substancję nośną i odparowuje rozpuszczalnik. Substancją nośną mogą być z jednej strony substancje obojętne, takie jak mannit, sorbit, sacharoza lub laktoza, a może to być również Aerosil lub skrobia ryżowa. Z drugiej strony mogą to również być części składowe układu musującego, bądź też cały układ musujący może spełniać rolę nośnika, np. kwas alginowy, kwas cytrynowy, wodorowęglany lub węglany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych itd.

Substancja czynnajest wtedy rozprowadzona albo na układzie musującym, na pewnej jego części, lub na obojętnej substancji nośnej, ale jest zawieszona w pochodnej celulozy i/lub w glicerydzie kwasów tłuszczowych, co zostało tak dobrane, aby uwolnienie substancji czynnej odpowiadało warunkom wynalazku, to znaczy tak, aby uwolnienie następowało w głównej mierze dopiero przy wyższej temperaturze w żołądku, lub w specjalnych, pożądanych przypadkach tak, aby dopiero podczas przechodzenia przez przewód jelitowy następowała resorpcja.

Materiałami tworzącymi szkielet - szczególnie w połączeniu z estrami kwasów tłuszczowych i wosków - mogą być: ftalan acetylocelulozy (CAP), trójmelitynian acetylocelulozy (CAT) oraz maślan acetylocelulozy (CAB). W myśl wynalazku idealna jest każda mieszanina, np. składająca się z parafin miękkich i utwardzonych, lub z odpowiednich syntetycznych produktów, która to mieszanina po 2 minutach przy pH >3-4 i w temperaturze pokojowej jeszcze się nie rozpuszcza lub rozpuszcza się tylko nieznacznie, zaś przy pH <2-3 i w temperaturze 38°C po 15 minutach bardzo szybko i w dużym stopniu ulega rozpuszczeniu, ewentualnie również mieszanina estrów kwasu polimetakryłowego.

Substancja czynna, która na powierzchni nośnika jest zawieszona i rozprowadzona w szkielecie, po rozpuszczeniu układu musującego i nośnika znajduje się w postaci dokładnie rozproszonej zawiesiny. Jeżeli nośnikiemjest Aerosil, to nośnik ten nie rozpuszcza się w układzie musującym. Jednak pomimo dokładnie rozproszonej i zawieszonej, ale osadzonej postaci można w trakcie rozpuszczania i picia osiągnąć wyraźne zamaskowanie smaku, przy czym cząsteczki zawierające substancję czynną nie osadzają się na brzegu szklanki. Dzięki dużym własnościom adsorpcyjnym krzemionki istnieje możliwość stosowania znacznie mniejszych ilości - jak to później zostanie przedstawione na przykładach - niż gdy np. zastosuje się mannit lub podobną substancję jako nośnik, co może być korzystne w niektórych zastosowaniach.

Z drugiej strony, zastosowanie w sposobie według wynalazku szczególnej kombinacji substancji szkieletowych nie powoduje - występującego zazwyczaj w znanych preparatach farmaceutycznych o przedłużonym działaniu - kilkugodzinnego opóźniania w uwalnianiu substancji czynnej, lecz jest ona względnie szybko uwalniana, to znaczy, początkowo, jedynie częściowo, najwcześniej po 2^ 4 minutach w układzie musującym, najpóźniej jednak po 10 minutach, a ostatecznie potem, po 15+-20 minutach w żołądku lub w jelicie. To odróżnia

173 676 wyraźnie nowy preparat farmaceutyczny wytwarzany sposobem według wynalazku od znanych produktów z opóźnionym uwalnianiem, których zadaniem jest opóźnione do kilku godzin uwalnianie substancji czynnej, aby przez jedną dawkę osiągnąć dłuższy czas działania.

Szczególnie korzystne jest wykorzystanie wskazanych estrów kwasów tłuszczowych jako substancji szkieletowej. Wymaga to prowadzenia sposobu wytwarzania w temperaturach wyższych od ich temperatur topnienia. Przykładowo, miesza się substancje aktywne rozpuszczone w rozpuszczalnikach organicznych ze stopionym glicerydem kwasu tłuszczowego i kompleks ten nanosi się na Aerosil. Następnie, przez suszenie odparowuje się rozpuszczalnik, a wysuszony, sypki produkt dodaje się do mieszaniny musującej lub też, alternatywnie, razem z rozpuszczalnikiem całość nanosi się na mieszaninę musującą i odparowuje się rozpuszczalnik. Dzięki temu następuje intensywniejsze zamaskowanie smaku, ale również przyspieszone uwalnianie w żołądku, gdyż glicerydy kwasów tłuszczowych topią się i uwalniają cały kompleks natychmiast w podwyższonej temperaturze.

Zazwyczaj większość substancji o drażniącym smaku, a w szczególności substancje gorzkie posiada próg wyczuwalności. Na przykład w przypadku Loperamidu przy ilości pół miligrama nie odczuwa się jeszcze jego gorzkiego smaku, przy jednym miligramie gorycz jest jeszcze znośna, natomiast przy dwóch miligramach - dla większości osób - gorycz jest już me do zniesienia.

W sposobie według wynalazku proponuje się takie składniki szkieletowe, przy których bezpośrednio podczas musowania preparatu farmaceutycznego uwalnia się najwyżej taka ilość substancji czynnej, która jest jeszcze znośna; uwolnienie pozostałej ilości następuje z opóźnieniem lub też następuje wskutek panującego w żołądku względnie przewodzie jelitowym odczynu pH oraz temperatury.

Jeżeli powyżej i w podobnych dalej przykładach realizacji wynalazku mówi się o uwalnianiu po 2 minutach względnie po 15 minutach, to należy to rozumieć zawsze w następujący sposób:

min.: 2 tabletki rozpus^c^z^a się za 200 ml H2O o temperamrze atuk^tejpwejj po ej npoutach 50 ml tego roztworu rozcieńcza się 50 ml H2O i sączy się, a przesącz bada się na zawartość uwolnionej substancji czynnej (w%).

min.: 2 tabletki rozpuszcza się w 200 ml 0,1 n HCl (sztuczny sok żołądkowy) w temperaturze 38°C i w tej temperaturze utrzymuje się w ciągu 15 minut; następnie 50 ml tego roztworu rozcieńcza się 50 ml 0,1 n HCl i sączy; przesącz bada się na zawartość uwolnionej substancji czynnej (w %).

Przykład I. Zgodnie z wynalazkiem Dioenhydkinarz mieszaninami Eudragitu L oraz Eudragitu S nadaje się do przetwarzania sposobem według wynalazku. Aby uwalniania nie opóźniać ponad miarę, w tym przypadku stosuje się dodatek substancji rozpuszczalnych w wodzie do mieszaniny szkieletowej, a te substancje rozpuszczalne niby przedziurawiają wytworzony, zamknięty polimerowy produkt. Dzięki temu substancja czynna może się łatwiej uwolnić, nawet zanim jeszcze układ sam w całości ulegnie rozpuszczeniu.

części węgowe DimanhyCainatu roatuszcza się z 3 cęęŚ3iami wacowymj wumaE^td la i 3 częściami wagowymi Eudragitu S w mieszaninie składającej się z 35 części wagowych alkoholu etylowego i 10 części wagowych izpprppaoolu. Poza tym w roztworze, w zależności od wymaganego uwalniania, rozpuszcza się jeszcze 1-^3 części wagowych ksylitu lub deltalaktonu kwasu glutenowego. Roztwór ten nanosi się na 200 części wagowych sorbimlu i w temperaturze 60°C - najlepiej przy mieszaniu i pod próżnią - odpędza się rozpuszczalnik. Następnie ten produkt pośredni, zawierający około 5% wagowych substancji czynnej, przenosi się do układu musującego, przy czym powstała musująca zawiesina, mimo nadzwyczaj gorzkiego smaku Dioenhydeioatu, jest obojętna smakowo.

W celu osiągnięcia jeszcze lepszej rozpuszczalności, względnie zawiesiny substancji czynnej, można do roztworu wprowadzić jeszcze (około 10^40% wagowych zastosowanej ilości Eudragitu) chlorek sodu względnie delralaetpo kwasu glutenowego lub kwas cytrynowy, aby uzyskać układ bardziej przepuszczalny. W specjalnych przypadkach istnieje możliwość dodania, do szkieletowej warstwy powlekającej, węglanów lub wodorowęglanów metali alkalicznych,

173 676 które reagują z kwasami i tym samym perforują układ maskujący i czynią go bardziej przepuszczalnym.

Przykład Π. Postępuje się jak w przykładzie I z tym, że miesza się 20 części wagowych Dimenhydrinatu z 5 częściami wagowymi Witepsolu H32 i nanosi się na 30 części wagowych Aerosilu. Uwalnianie w temperaturze pokojowej po 2 minutach jest jeszcze bardziej opóźnione w porównaniu z preparatem wytworzonym zgodnie z przykładem I, natomiast uwalnianie w temperaturze 38°C w sztucznym soku żołądkowym ulega przyspieszeniu.

Przykład III. Loperamid stosuje się w leczeniu biegunek. Przy biegunkach wskazanym jest zażywanie równocześnie lub później specjalnych płynów zawierających elektrolity w celu wyrównania w organizmie utraty elektrolitów i wody. Pomysł połączenia Loperamidu z takimi napoj ami nie miał dotychczas powodzenia z uwagi na ekstremalną gorycz tej substancj i czynnej. Również w tym przypadku okazało się, że może nastąpić optymalne dostarczenie elektrolitów przy czym istotnymjest dostarczenie jonów sodu, potasu, wapnia i magnezu jak również chlorku sodu - dzięki tabletce musującej zawierającej elektrolity, której korzystny skład przedstawia się następująco: 2 części wagowe Loperamidu rozpuszcza się z 1,5 częściami wagowymi Eudragitu L w mieszaninie składającej się z równych części wagowych alkoholu etylowego, acetonu i izopropanolu w temperaturze 40°C i roztwór ten nanosi się na 200 części wagowych sorbitolu. Operację tę prowadzi się korzystnie pod zmniejszonym ciśnieniem przy ciągłym mieszaniu; następnie produkt należy wysuszyć. Powstały granulat miesza się z układem musującym o następującym składzie:

153 części wagowe wodorowęglanu potasu (co odpowiada 60 mg K);

części wagowych węglanu wapnia (co odpowiada 20 mg Ca);

150 części wagowych węglanu sodu (co odpowiada 65 mg Na);

565 części wagowych wodorowęglanu sodu (co odpowiada 220 mg Na);

165 części wagowych chlorku sodu (co odpowiada 100 mg Cl);

części wagowych tlenku magnezu (co odpowiada 50 mg Mg);

2180 części wagowych kwasu cytrynowego.

Do gotowej mieszaniny można jeszcze dodać odpowiednie substancje słodzące i aromaty i dozować ją do saszetek lub tabletkować. Tabletka winna zawierać 2 mg Loperamidu. Jeżeli przewidziane zostało to ostatnie, to celowo postępuje się według sposobu opisanego w CH-A-662926 lub w EP-A-272312, których treść można uważać w ramach niniejszego opisu za opublikowaną.

Przykład IV.

Porównanie różnych układów i materiałów nośnikowych.

W następujących przykładach dane dotyczące ilości należy rozumieć w miligramach na tabletkę. We wszystkich przypadkach rozpuszcza się 2 mg Loperamidu razem z materiałem tworzącym szkielet w 30 mg mieszaniny składającej się z równych ilości alkoholu etylowego, acetonu i izopropanolu w temperaturze około 40°C i nanosi się na nośnik. Czynność tę najlepiej prowadzić pod zmniejszonym ciśnieniem przy równoczesnym mieszaniu; następnie produkt należy wysuszyć. Powstały granulat miesza się z układem musującym zawierającym elektrolity o następującym składzie:

165 chlorek sodu

149 wodorowęglan potasu

154 mleczan wapnia 333 cytrynian magnezu 722 wodorowęglan sodu 500 glukoza

1900 kwas cytrynowy

Sole wapnia i magnezu - ze względu na to, że tabletka ma również zawierać glukozę wprowadzono w postaci organicznej z uwagi na potrzebę zapewnienia właściwej trwałości preparatu.

Próby negatywne

a) Okazało siz, o sarn Eudragit daozpuszczajązy aię przy pHponad 7, lad HPM CP (ftCan hydroksypropylometylocełulozy) wprawdzie dobrze maskuje (uwalnianie po 2 min tylko 8-15%

173 676 zależnie od nośnika, którego rodzaj daje różne wyniki), ale w kwaśnym soku żołądkowym nawet po 15 minutach uwalnia się za mało (12-50%); główna ilość substancji czynnej uwalnia się dopiero w alkalicznym środowisku jelita.

b) Mieszaniny Eudragitu S z Eudragitem L i/lub HPMCP zachowują się wprawdzie trochę lepiej ale wciąż niewystarczająco dobrze. Również próba mająca na celu perforację szkieletu z Eudragitu S przez zastosowanie różnych ilości substancji rozpuszczalnych w tym układzie w celu uzyskania lepszego uwalniania, nie dała pożądanego rezultatu.

c) Eudragit E sam, który jest lekko kwaśny, uwalnia już po 2 min. 75-90% substancji czynnej i dlatego nie może mieć zastosowania. Również w połączeniu z innymi Eudragitami uwalnianie po 2 min. jest wciąż jeszcze za duże.

d) Sam Eudragit L rozpuszcza się przy pH powyżej 5,5; działanie jest bardzo uzależnione od ilości 2-3 części Eudragitu L uwalniają również po 15 minutach jedynie 50-60%.

Próby pozytywne

Zasadniczą poprawę rozwiązania zadania stojącego przed wynalazkiem można, jak już powyżej wspomniano, osiągnąć dzięki estrom kwasów tłuszczowych, szczególnie przez zastosowanie glicerydów nasyconych kwasów tłuszczowych (Adeps solidus/Adeps neutralis, np. Witepsol H32®, zarejestrowany znak towarowy firmy Dynamit Nobel, w skrócie Wi 32), które topią się w temperaturze poniżej 45°C, a najlepiej poniżej 35°C, korzystnie w połączeniu z uprzednio wymienionymi materiałami tworzącymi szkielet, głównie z pochodnymi celulozy, ewentualnie także z estrami kwasu polimetakrylowego, jak np. Eudragit L (w skrócie Eu L). Same estry kwasów tłuszczowych lub woski względnie kwas stearynowy działają przy tym w zgodzie z wynalazkiem, ale jeszcze nie optymalnie. Substancje te należy stosować w większych ilościach, co w przypadku stałej doustnej formy leku nie stanowi żadnego problemu. W zawiesinie wodnej tego rodzaju maskowane cząsteczki substancji czynnej wykazują tendencję do wypływania lub opadania, co jest ewentualnie do opanowania.

Temperaturę topnienia można zresztą jak wiadomo, obniżyć przez zastosowanie emulgatorów, jak np. Mygliolu względnie lecytyny. Służą one również jako substancje pomocnicze do zawiesin, podobnie zresztąjak propylenoglikol (podany poniżej w skrócie Prop.glyk), poliester kwasu sorbowego (Tween®), eter alkiloarylopoliglikolu (Emulgin®) itd..

Poniższe tabele ilustrują wyniki zastosowania w sposobie według wynalazku, wskazanych wyżej substancji szkieletowych, w wielu przewidzianych w tym sposobie kombinacjach, pozwalających na wytworzenie preparatów farmaceutycznych w postaci tabletek musujących lub rozpadających się, a także granulatów szybko rozpuszczalnych, spełniających założone parametry rozpuszczalności i uwalniania substancji leczniczej.

Przykład	Nośnik	Szkielet	2 min.	15 min.
1	2	3	4	5
IV.0	200 mannit	10 W1 32 0,1 DOSS	50	90
IV.1	200 mannit	7,5 Wi 32 2 HPMCP	40	92
IV.2	200 mannit	7,5 Wi 32 22 CAT 0,375 Emulgin	47	92
IV.3	200 mannit	7,5 Wi 32 2 Aerosil 2 Eu L	39	100
IV.4	50 skrobia ryżowa	7,5 Wi 32 2EuL	49	91

173 676 cd. tabeli

1	2	3	4	5
IV.5	Aerosil	7,5 Wi 32 2 Eu L 0,075 Tween	47	98
IV.6	15 Aerosil 5 skrobia ryżowa	7,5 Wi 32 2 Eu L	62	94 (*)
IV.7	20 Aerosil	5 Wi 32 3 Eu L 0,05 Prop.głyk.	50	100
IV.8	50 kwas alginowy	5 Wi 32 3 Eu L 0,05 Prop.głyk.	36	86
IV.9	100 skrobia ryżowa	5 Wi 32 3 Eu L 0,05 Prop.głyk.	33	93
IV.10	200 sacharoza	5 Wi 32 1,5 Eu L	38	85
IV 11	200 kwas cytrynowy	5 Wi 32 1,5 Eu L	45	92
IV. 12	20 Aerosil	5 Wi 32 3 HPMCP	60	96
IV. 13	200 Sorbit	1,5 Eu L	55	70
IV. 14	3379 układ musujący zawierający elektrolity	-	-	-

( ) Najpierw wprowadzić do roztworu Aerosil, potem dodać skrobię ryżową; smak jest już tylko bardzo słabo gorzki.

Jak to wynika z przykładów IV. 10 i IV. 11, można - przy względnie łatwo rozpuszczalnych nośnikach jak sacharoza lub kwas cytrynowy - znacznie zmniejszyć ilość Eudragitu w porównaniu z ilością tej substancji konieczną w przypadku użycia Aerosilu jako nośnika, mianowicie można zredukować ją do połowy i uzyskać taką samą szybkość uwalniania.

Sam Eudragit L uwalnia po 2 min. 50% i tym samym znajduje się na najwyższej granicy tolerancji: po 15 minutach ilość uwolnionej substancji czynnej wynosi zawsze tylko 70%, co odpowiada dolnej granicy tolerancji.

Całkiem podobnie jak Witepsol® działa uwodorniony olej rycynowy (Cutina HR®), zwłaszcza w przypadku preparatów bez systemu musującego; masło z orzeszków ziemnych (Oleum Arachidis hydrogenatum); masło kakaowe (głównie oleo-palmito-stearyna): olbrot (Walrat = ester etylowy kwasu palmitynowego); dwustearynian glicerolu (np. Imwitor® 900); palmitynian polioksyetylenowy; trójglicerydy mieszanych kwasów tłuszczowych lub polietylenoglikole: zawsze w ilości 5 mg z 3 mg. Eudragitu na 20 mg Aerosilu, z uwalnianiem po 2 min. 40-60%, po 15 min. 70-96% substancji czynnej.

Jak to widać na przykładzie IV. 14, można przy zastosowaniu dużej ilości układu musującego zawierającego elektrolity w przypadku loperamidu w pewnych okolicznościach zrezygnować z maskowania.

Przykład V. Diclophenac w postaci soli sodowej bardzo łatwo rozpuszcza się w wodzie. Jedną część wagową tej substancji rozpuszcza się w 7,5 częściach wagowych wody i w

173 676 mieszarce-ugniatarce w temperaturze 30-60°C zarabia się tym roztworem 5 części wagowych kwasu alginowego. Następnie dodaje się 0,3 części wagowe sproszkowanego kwasu cytrynowego. Kwas alginowy spełnia tutaj rolę nośnika jak również - na powierzchni granulek - rolę szkieletu; powstaje łatwo przesypujący się proszek, który suszy się - najlepiej pod zmniejszonym ciśnieniem - do wilgotności wynoszącej 1%; następnie odsiewa się na sicie 0,5 mm i dodaje do zazwyczaj używanej mieszaniny musującej.

Jeżeli przykładowo do około 2-4 g wskazanej mieszaniny musującej należałoby dodać 25 mg substancji Diclophenac w postaci soli sodowej, to niezbędne jest dodanie 157,5 mg bezsmakowego granulatu zawierającego Diclophenac, który to kompleks otrzymuje się i wykorzystuje zgodnie ze sposobem według wynalazku. Jest to ilość, która w prawidłowo sporządzonej mieszaninie musującej ulega równomiernemu rozproszeniu. Po rozpuszczeniu, mimo że Diclophenac w postaci soli sodowej jest ekstremalnie gorzki, roztwór pod względem smakowym jest obojętny.

Przykład VI. Tok postępowania jak w przykładzie V z tym, że 25 części wagowych substancji Diclophenac w postaci soli sodowej rozpuszcza się z 5 częściami wagowymi Eudragitu L i 5 częściami wagowymi Witepsolu H-32 w mieszaninie składającej się z 50 części wagowych etanolu i 20 części wagowych wody. Roztworem tym zarabia się 20 części wagowych aerosilu, a następnie odparowuje się rozpuszczalnik. Uzyskuje się ładny roztwór wodny bez gorzkiego smaku; nastąpiło zwiększenie zabezpieczenia przed nieznacznym uwolnieniem po 2 minutach i nieco większym uwolnieniem po 15 minutach.

Przykład VII. W różnych preparatach zawierających kodeinę , nawet razem z innymi substancjami czynnymi, gorzki smak jest nadzwyczaj przykry. Teoretycznie, z kodeiną można by postępować tak samo jak z substancją Diclophenac na przykładzie I. Jednak, inny sposób okazał się tutaj bardziej odpowiedni:

część wzgową zioady kodeiny roznuszcza siz τ 1 częźcią wagową Eudragitu S i i czę icic wagową Eudragitu L w 20 częściach wagowych alkoholu. Roztwór ten nanosi się na 100 wagowych mannitolu w postaci granulek (o wielkości granulek od 0,2 do 0,4 mm) i odparowuje rozpuszczalnik, korzystnie pod zmniejszonym ciśnieniem przy ciągłym mieszaniu w celu uniknięcia nierównomiernego rozprowadzenia. Produkt finalny odsiewa się na sicie o oczkach 1 mm, przy czym w późniejszym dawkowaniu na jedną tabletkę musującą daje się 1 część wagową kodeiny w postaci zasady i 13 części wagowych mieszaniny. W napoju musującym kodeina traci całkowicie swoją gorycz, a pomimo tego po 15 do 20 minutach w temperaturze 37°C następuje jej całkowite uwolnienie.

Przykład VIII. Tok postępowania jak w przykładzie VII, tylko że 26,6 części wagowych 74% fosforanu kodeiny rozpuszcza się z 5 częściami wagowymi Eudragitu L,

7,5 częściami wagowymi Witepsolu H-32 i 2,5 częściami wagowymi polisorbatu ( w celu uzyskania lepszej zawiesiny) w mieszaninie składającej się ze 100 części wagowych wody, 100 części wagowych etanolu, 100 części wagowych acetonu i 100 części wagowych izoprop^iUm Roztwór ten nanosi się na 20 części wagowych Aerosilu. Następnie odparowuje się rozpuszczalnik. Tym samym następuje lepsze zabezpieczenie przed znikomym uwalnianiem kodeiny po 2 minutach, względnie przed intensywnym uwalnianiem po 15 minutach.

Z tych różnych przykładów wynika, że od substancji czynnej i nośnika zależy ilość i skład zastosowanego szkieletu, aby osiągnąć odpowiednie zamaskowanie względnie uwalnianie.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania nowego preparatu farmaceutycznego w postaci tabletki musującej i/lub rozpadającej się albo w postaci granulatu szybko rozpuszczalnego (instant), zawierającego co najmniej jedną substancję czynną o drażniącym smaku oraz układ musujący lub powodujący rozpad tabletki, znamienny tym, że substancję czynną stosuje się razem z nierozpuszczalną lub słabo rozpuszczalną w wodzie substancją tworzącą szkielet w stosunku wagowym od 1 : 0,5 do 1:10, obie substancje rozpuszcza się w tym samym rozpuszczalniku - korzystnie w nieco podwyższonej temperaturze, a otrzymany roztwór nanosi się równomiernie na 10 do 50, korzystnie 20 do 40 części wagowych obojętnego nośnika w przeliczeniu na 1 część wagową sumy substancji czynnej i szkieletu, suszy się i uzyskany granulat miesza się ze składnikami musującymi i/lub ze składnikami powodującymi rozpad, a także ewentualnie z substancjami aromatyzującymi i innymi substancjami dodatkowymi oraz ewentualnie poddaje się tabletkowaniu.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancję tworzącą szkielet stosuje się co najmniej jedną substancję nierozpuszczalną w wodzie lub trudno rozpuszczalną w wodzie wybraną z grupy obejmującej ester kwasu tłuszczowego i/lub wosk o temperaturze topnienia korzystnie w zakresie od 30 do 45°C, pochodną celulozy, korzystnie ftalan hydroksypropylometylocelulozy (HPMCP), ftalan acetylocelulozy (CAP), trójmelitynian acetylocelulozy (CAT) lub maślan acetylocelulozy (CAB) i estry kwasu polimetakrylowego, korzystnie rozpuszczalne w środowisku o pH poniżej 7, same lub w mieszaninie z innymi estrami kwasu polimetakrylowego, jak również ich mieszaniny.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako substancję tworzącą szkielet stosuje się co najmniej jeden ester kwasu tłuszczowego i/lub jeden wosk, korzystnie o temperaturze topnienia w zakresie od 30 do 45°C, a zwłaszcza od 32 do 35°C.
4. Sposób według zastrz. 2 albo 3, znamienny tym, że jako substancję tworzącą szkielet stosuje się co najmniej jedną pochodną celulozy, korzystnie ftalan hydroksypropylometylocelulozy (HPMCP), ftalan acetylocelulozy (CAP), trójmelitynian acetylocelulozy (CAT) lub maślan acetylocelulozy (CAB).
5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako substancję tworzącą szkielet stosuje się co najmniej jeden ester kwasu polimetakrylowego, korzystnie rozpuszczalny w środowisku o pH poniżej 7, sam lub w mieszaninie z innymi estrami kwasu polimetakrylowego.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako obojętny nośnik stosuje się co najmniej jedną substancję wybraną z grupy obejmującej takie substancje jak mannit, sorbit, sacharoza, laktoza, krzemionka, skrobia, poliwinylopolipirolidon, lub jeden albo więcej składników układu musującego, a zwłaszcza jeden nadający się do spożycia kwas organiczny, taki jak kwas alginowy, kwas cytrynowy, kwas winowy lub kwas adypinowy, albo też co najmniej jeden węglan i/lub wodorowęglan metali alkalicznych i/lub metali ziem alkalicznych.
7. Sposób według zastrz 1, znamienny tym, że substancję czynną stosuje się w ilości mniejszej niż 60 mg, korzystnie mniejszej niż 10 mg, zaś substancję tworzącą szkielet - w ilości 1 do 10, korzystnie 3 do 5-ciokrotnie większej niż ilość substancji czynnej na tabletkę lub dawkę granulatu.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że gdy wytwarzany preparat zawiera substancję czynną stosowaną w leczeniu biegunku, taką jak loperamidu, dodatkowo stosuje się mieszaninę soli metali alkalicznych i/lub metali ziem alkalicznych, korzystnie soli organicznych oraz chlorków, w ilości wyrównującej w organizmie utratę elektrolitów, uwzględniając w bilansie substancje stanowiące składniki układu musującego.

173 676
9. Sposób wedhig zastrz.l, znamienny tym, że stosuje się co najmniej je-dną z rozpuszczalnych w woduiz eubeteocji gybzeoą u gzupy sbząmujączc azltelektso kwesu gluksosgzgs, kwes cytrynowy, gęgleny wuglaroiz godozogagleny mzteli elkelicuoych guglaaoiz mzteli uizm elkelicuoych, jeko ttoaetkogą substeocję tgozuącą sukizlzt.